第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥Peripheralnervoussystemdrugs外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類(lèi)作用受體藥物類(lèi)別乙酰膽堿腎上腺素組胺擬膽堿藥抗膽堿藥擬腎上腺素藥抗腎上腺素藥H1受體拮抗劑第一節(jié)擬膽堿藥CholinergicDrugs乙酰膽堿的作用（Acetylcholine，ACh）化學(xué)遞質(zhì)軀體神經(jīng)交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)乙酰膽堿的生物合成和失活在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類(lèi)M-膽堿受體N-膽堿受體M-膽堿受體（毒蕈堿型受體）對(duì)毒蕈堿（Muscarine）較為敏感位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上N-膽堿受體（煙堿型膽堿受體）對(duì)煙堿（Nicotine）比較敏感位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上一、膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿的靶點(diǎn)是膽堿受體M-和N-產(chǎn)生M樣作用及N樣作用氯貝膽堿

BethanecholChloride（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物—乙酰膽堿具有十分重要的生理作用選擇性不高極易被水解在胃部酸水解在血液化學(xué)或膽堿酯酶水解

擬膽堿藥物的構(gòu)效關(guān)系“五原子規(guī)則”活性隨鏈長(zhǎng)度增加而迅速下降在季銨氮和乙?；┒藲溟g，不超過(guò)五個(gè)原子才能獲得最大擬膽堿活性（N－C－C－O－C－C－H）51234氯貝膽堿作用M膽堿受體激動(dòng)劑對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高對(duì)心血管系統(tǒng)的作用幾無(wú)影響作用較乙酰膽堿長(zhǎng)不易被膽堿酯酶水解用途手術(shù)后腹氣脹尿潴留其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常常見(jiàn)的膽堿受體激動(dòng)劑卡巴膽堿毛果蕓香堿毒蕈堿醋克利定二、乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制AChE(乙酰膽堿酯酶)將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長(zhǎng)并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用

間接擬膽堿藥用于治療重癥肌無(wú)力青光眼新近開(kāi)發(fā)用于抗老年性癡呆溴新斯的明NeostigmineBromide溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide結(jié)構(gòu)特點(diǎn)三部分組成氨基甲酸酯芳香環(huán)季銨堿陽(yáng)離子發(fā)展

對(duì)毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化

N，N-二甲基氨基甲酸酯不易水解季銨離子增強(qiáng)與膽堿酯酶的結(jié)合，降低中樞作用芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)毒扁豆堿毒扁豆堿（Physostigmine）西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中生物堿臨床上第一個(gè)抗膽堿酯酶藥在眼科使用多年，治青光眼但因作用選擇性低，毒性較大，現(xiàn)已少用易穿過(guò)血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用

不具季銨離子，脂溶性較大急診時(shí)用作中樞抗膽堿藥中毒的解毒劑吸收與代謝口服后在腸內(nèi)部分被破壞口服劑量遠(yuǎn)大于注射劑量口服后尿液內(nèi)無(wú)原型藥物排出，兩個(gè)代謝物溴化3-羥基苯基三甲銨鑒別溴新斯的明合成Neostigmine作用特點(diǎn)AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲?；窩導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長(zhǎng)并增強(qiáng)了乙酰膽堿的作用膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程過(guò)渡態(tài)A不穩(wěn)定酶的復(fù)能AChE處于酰化態(tài)

無(wú)活性

乙?；窧可迅速經(jīng)水解重新產(chǎn)生原來(lái)的活性AChE和乙酸

開(kāi)發(fā)抗膽堿酯酶藥具有重要意義可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑酰化酶雖經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間但仍可水解使酶復(fù)能臨床使用的抗膽堿酯酶藥不可逆膽堿酯酶抑制劑?；杆膺^(guò)程非常緩慢在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)造成AChE的全部抑制有機(jī)磷毒劑，使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長(zhǎng)時(shí)間異常增高，引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡多用作殺蟲(chóng)劑和戰(zhàn)爭(zhēng)毒劑1.經(jīng)典膽堿酯酶抑制劑（藥物本身為AChE催化反應(yīng)的底物）可逆：酶的復(fù)能較慢不可逆：酶的復(fù)能非常緩慢，可長(zhǎng)時(shí)間抑制膽堿酯酶活性2.非經(jīng)典膽堿酯酶抑制劑藥物比乙酰膽堿對(duì)的親合力更高，但卻不是酶促反應(yīng)的底物，只是抑制乙酰膽堿與酶的作用（競(jìng)爭(zhēng)抑制）。

膽堿酯酶抑制劑新型抗膽堿酯酶藥現(xiàn)有的在臨床使用的膽堿酯酶抑制劑：

他克林（Tacirne);多萘倍齊（Donepezil);加蘭他敏（Galantamine);雷沃斯的明（Rivastigmine);美曲磷酯（Metrifonate）新AChE抑制劑--抗老年癡呆藥第二節(jié)抗膽堿藥

AnticholinergicDrugs膽堿受體拮抗劑作用阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用治療膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮造成的病理狀態(tài)分類(lèi)藥物的作用部位及亞型的選擇性M膽堿受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)阻斷劑（N1)神經(jīng)肌肉阻斷劑(N2)M膽堿受體拮抗劑可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體抑制腺體分泌（唾液腺、汗腺、胃液）散大瞳孔加速心律松弛支氣管和胃腸道平滑肌等治療

消化性潰瘍

散瞳

平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等

神經(jīng)節(jié)阻斷劑在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞主要呈現(xiàn)降低血壓的作用用于治療重癥高血壓（見(jiàn)“心血管系統(tǒng)藥物”）神經(jīng)肌肉阻斷劑與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞表現(xiàn)為骨骼肌松弛作用（肌肉松弛藥）臨床用作麻醉輔助藥

硫酸阿托品AtropineSulphate內(nèi)型（

）-

-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3，2，1]-3-辛醇酯硫酸鹽水合物歷史歷史悠久的藥物（毒物）顛茄(AtropabelladonnaL.)曼陀羅(DaturastramoniumL.)莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)

1831年分離

1880年闡明結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的構(gòu)象

3α位羥基為莨菪醇（托品）（endo)3β位羥基為偽莨菪醇(exo)手性碳:C1、C3和C5

內(nèi)消旋而無(wú)旋光性112345678Atropine(阿托品)來(lái)源制備經(jīng)提取法或全合成法目前我國(guó)是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取得粗品后，經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理使之消旋后制得Atropine堿性Kb4.5x10-5，pKa(HB+)9.8在水溶液中能使酚酞呈紅色硫酸阿托品水溶液呈中性反應(yīng)

理化性質(zhì)Atropine水解性堿性時(shí)易水解成莨菪醇和消旋莨菪酸遇堿性藥物（如硼砂）可引起分解酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定pH3.5～4.0最穩(wěn)定理化性質(zhì)鑒別反應(yīng)Vitali反應(yīng)重鉻酸鉀氧化生物堿顯色劑Vitali反應(yīng)莨菪酸的特征反應(yīng)初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失作用臨床用于1.散瞳2.平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛3.有機(jī)磷（膽堿酯酶抑制劑）中毒等Atropine的缺點(diǎn)藥理作用廣泛，常引起多種不良反應(yīng)對(duì)Atropine進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的目標(biāo)尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低具有新適應(yīng)癥的合成抗膽堿藥

Atropine早年的結(jié)構(gòu)改造存在問(wèn)題具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用對(duì)M1和M2受體都有作用做成季銨鹽后優(yōu)點(diǎn)難以通過(guò)血腦屏障，不呈現(xiàn)中樞作用結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系極性與血腦屏障氧橋

→親脂性↑→中樞作用↑羥基

→極性↑→中樞作用↓中樞作用東莨菪堿〉A(chǔ)tropine〉山莨菪堿合成M膽堿受體拮抗劑溴丙胺太林PropanthelineBromide又名普魯本辛（Probanthine）N-methyl-N-(1-Methylethyl)-N-[2-[(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-propanamniniumbromide呫噸((夾)氧雜蒽)非酯鍵的抗膽堿藥屬于中樞抗膽堿藥因親脂性較大，易進(jìn)入中樞用于抗震顫麻痹?shī)W芬那君苯海索丙環(huán)定比哌立登合成抗膽堿藥的發(fā)展方向?qū)ふ覍?duì)M受體亞型有選擇性的藥物哌侖西平和替侖西平選擇性拮抗胃腸道M1受體而對(duì)平滑肌、心肌、唾液腺等的M受體親和力低N膽堿受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑（心血管藥物）神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑（肌肉松弛藥）中樞性肌松藥

氯唑沙宗外周性肌松藥

去極化型（depolarizing）

非去極化型（nondepolarizing）

非去極化型肌松藥在使用中容易調(diào)控，比較安全

臨床用肌松藥多為非去極化型

去極化型肌松藥氯琥珀膽堿（SuxamethoniumChloride）由于起效快，且易被膽堿酯酶水解失活，故作用持續(xù)時(shí)間短，約維持2min，易于控制適用于氣管插管術(shù)，也可緩解破傷風(fēng)的肌肉痙攣非去極化型肌松藥-右旋氯筒箭毒堿d-TubocurarineChloride第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)曾用于治療震顫麻痹、破傷風(fēng)、狂犬病、士的寧中毒等因麻痹呼吸肌的危險(xiǎn)，已少用注射液多用于腹部外科手術(shù)應(yīng)用前須做好急救準(zhǔn)備重癥肌無(wú)力和支氣管哮喘者忌用構(gòu)效關(guān)系分析氯化筒箭毒堿分子中雙季銨結(jié)構(gòu)是肌松作用的顯效結(jié)構(gòu)兩季銨氮原子之間距離對(duì)肌松作用影響很大

n>12時(shí)箭毒作用減弱，n<5時(shí)，與乙酰膽堿相當(dāng)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分子內(nèi)對(duì)稱(chēng)的雙季銨結(jié)構(gòu)季銨氮原子的β位上有吸電子基團(tuán)取代以兩個(gè)酯鍵相連結(jié)苯磺阿曲庫(kù)銨AtracuriumBesilate-異喹啉類(lèi)神經(jīng)肌肉阻斷劑代謝特點(diǎn)在生理?xiàng)l件下可以迅速代謝為無(wú)活性的代謝物發(fā)生非酶性Hofmann消除反應(yīng)非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng)軟藥的優(yōu)點(diǎn)避免對(duì)肝、腎酶催化代謝的依賴性解決了蓄積中毒問(wèn)題神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷泮庫(kù)溴銨Pancuroniumbromide作用特點(diǎn)雄甾烷衍生物,但無(wú)雄激素樣作用無(wú)神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進(jìn)組胺釋放治療劑量，對(duì)心血管系統(tǒng)影響較小較大劑量時(shí)可使心率加快，心收縮力減弱，外周阻力增加等第三節(jié)擬腎上腺素藥AdrenergicDrugs腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物包括擬腎上腺素藥抗腎上腺素藥

主要作用于腎上腺素受體或合并其他作用

腎上腺素的早期研究證明腎上腺提取物有升壓作用1895Oliver將活性成分命名為腎上腺素，并合成1899Abel,Stolz交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的化學(xué)遞質(zhì)

擬腎上腺素藥通過(guò)興奮交感神經(jīng)發(fā)揮作用的藥物(擬交感神經(jīng)藥)擬交感胺兒茶酚胺腎上腺素受體的分類(lèi)

去甲腎上腺素腎上腺素異丙腎上腺素α受體：去甲腎上腺素>腎上腺素>異丙腎上腺素β受體：異丙腎上腺素>腎上腺素>去甲腎上腺素α受體的亞型α1受體抑制心血管活動(dòng)抑制NA、Ach和胰島素的釋放減少NA更新及使血小板聚集收縮平滑肌增強(qiáng)心肌收縮力增加自主活動(dòng)收縮平滑肌α2受體β受體的亞型β1受體β2受體增強(qiáng)心肌收縮力擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和松弛腸肌擴(kuò)張血管和支氣管使子宮肌松弛擬腎上腺素藥物分類(lèi)1.直接作用藥-

直接與腎上腺素受體結(jié)合，興奮受體產(chǎn)生α型作用和/或β型作用的藥物

[腎上腺素受體激動(dòng)劑（AdrenergicAgonists）]2.混合作用藥

兼有直接和間接作用的藥物3.間接作用藥藥物不與腎上腺素受體結(jié)合發(fā)揮作用，因此：A.能促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)

B.增加受體周?chē)ゼ啄I上腺素濃度腎上腺素受體激動(dòng)劑的用途激動(dòng)劑藥物用途興奮α1受體興奮中樞α受體興奮β1受體興奮β2受體升高血壓和抗休克降血壓強(qiáng)心和抗休克平喘、改善微循環(huán)、防止早產(chǎn)

腎上腺素受體激動(dòng)劑的用途激動(dòng)劑藥物用途興奮α1受體興奮中樞α受體興奮β1受體興奮β2受體升高血壓和抗休克降血壓強(qiáng)心和抗休克平喘、改善微循環(huán)、防止早產(chǎn)

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)鄰苯二酚光學(xué)活性1-羥基苯乙胺擬交感胺兒茶酚胺去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的化學(xué)遞質(zhì)在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)生物合成合成合成氧化反應(yīng)式理化性質(zhì)酸堿性pKa（HB+)10.6pKa（HA)8.9

理化性質(zhì)消旋化水溶液加熱或室溫放置后，可發(fā)生消旋化速度與pH有關(guān)在pH4以下，速度較快

水溶液應(yīng)注意控制pH消旋后活性降低消旋體的活性只有左旋體的一半

消旋化的反應(yīng)式Adrenaline的代謝過(guò)程COMT兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶

去甲腎上腺素作用同時(shí)具有較強(qiáng)的a和β受體的興奮作用用于過(guò)敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救可制止鼻粘膜和牙齦出血與局部麻醉藥合用可減少毒副作用，可減少手術(shù)部位的出血制劑鹽酸腎上腺素注射液酒石酸腎上腺素注射液因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服

構(gòu)效關(guān)系β-OH立體結(jié)構(gòu)排列對(duì)活性有顯著影響。天然和合成藥物均以R構(gòu)型為活性體。β-苯乙胺的結(jié)構(gòu)骨架。碳鏈增長(zhǎng)或縮短均使作用降低。光學(xué)異構(gòu)體與受體結(jié)合R-腎上腺素的支氣管擴(kuò)張作用比S構(gòu)型異構(gòu)體強(qiáng)45倍，R-異丙腎上腺素的作用比S構(gòu)型異構(gòu)體強(qiáng)約800倍結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造在

X、R1、R2、R3處進(jìn)行相似的擬腎上腺素藥物去氧腎上腺素去甲腎上腺素間羥胺甲氧明生物前體-多巴胺廣泛使用的擬腎上腺素藥物之一

對(duì)心臟β1受體的激動(dòng)作用較強(qiáng)用于治療慢性心功能不全和各種類(lèi)型休克

多巴酚丁胺

β1受體激動(dòng)劑，對(duì)心排血量低的休克和心衰患者有效

但二者均作用短暫

口服無(wú)效

鹽酸麻黃堿Ephedrinehydrochloride

（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽（1R，2S）-2-methylamino-1-phenylpropan-1-olhydrochloride結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯環(huán)無(wú)酚羥基

-碳甲基（與腎上腺素類(lèi)藥物相比）光學(xué)異構(gòu)體二個(gè)手性中心，四個(gè)異構(gòu)體（-）Ephedrine（＋）Ephedrine（-）偽麻黃堿（Pseudoephedrine）（＋）Pseudoephedrine均具腎上腺素作用，但強(qiáng)度不同麻黃堿結(jié)構(gòu)式麻黃素（-）Ephedrine為1R,2S，赤蘚糖型（Erythro-）

β-碳與Norepinephrine的R構(gòu)型相同活性最強(qiáng)，為臨床主要藥用異構(gòu)體偽麻黃素（+）Pseodoephedrine（1S2S）沒(méi)有直接作用，只有間接作用但中樞副作用也較小復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑來(lái)源存在于草麻黃和木賊麻黃等植物中的生物堿1887年發(fā)現(xiàn)，1930年用于臨床生產(chǎn)方法從麻黃中分離提取合成鑒別反應(yīng)

α-氨基-β-羥基化合物的特征反應(yīng)高錳酸鉀、鐵氰化鉀氧化生成苯甲醛和甲胺苯甲醛具特臭甲胺可使紅石蕊試紙變藍(lán)體內(nèi)代謝Ephedrine口服后在腸內(nèi)易吸收，并可進(jìn)入腦脊液吸收后極少量脫胺氧化或N-去甲基化79%以原形經(jīng)尿排泄作用較持久因代謝、排泄較慢t1/2為3-4小時(shí)作用特點(diǎn)混合作用型藥物對(duì)a和β受體均有激動(dòng)作用呈現(xiàn)出松弛支氣管平滑肌收縮血管，興奮心臟等作用具有中樞興奮作用臨床作用用于支氣管哮喘、過(guò)敏性反應(yīng)、低血壓及鼻粘膜出血腫脹引起的鼻塞用量過(guò)大或長(zhǎng)期連續(xù)使用會(huì)產(chǎn)生震顫、焦慮、失眠、心悸等反應(yīng)構(gòu)效關(guān)系-與腎上腺素比較無(wú)酚羥基，不受COMT的影響，作用強(qiáng)度較Adrenaline為低，作用時(shí)間比后者大大延長(zhǎng)化合物極性降低，具有較強(qiáng)的中樞興奮作用α-碳烷基使活性降低，中樞毒性增大若換更大取代基，則活性更弱，毒性更大

空間位阻不易被單胺氧化酶代謝脫胺，穩(wěn)定性增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)沙丁胺醇Salbutamol阿布叔醇（Albuterol）叔丁氨基的作用選擇性

當(dāng)取代基逐漸增大，α受體效應(yīng)減弱，β受體效應(yīng)則增強(qiáng)。α受體效應(yīng)β受體效應(yīng)無(wú)取代基，僅α受體效應(yīng)

N-取代基作用的解釋在β受體結(jié)合部位，與氨基相結(jié)合的天冬氨酸殘基旁邊有一個(gè)親脂性口袋，可容納較大烷基而a受體結(jié)合部位沒(méi)有這樣的口袋取代基增大有助于和β受體的疏水鍵合，使β受體變構(gòu)以便與擬腎上腺素藥的β羥基形成氫鍵

作用特點(diǎn)選擇性β2受體激動(dòng)藥擴(kuò)張支氣管作用明顯較異丙腎上腺素強(qiáng)十倍以上，作用持久對(duì)心臟β1受體激動(dòng)作用較弱，增強(qiáng)心率的作用為Isoproterenol1/7

選擇性的意義用于平喘時(shí)，興奮β2受體作為支氣管擴(kuò)張劑同時(shí)具有的對(duì)β1受體的興奮作用有心臟毒性選擇性β2受體激動(dòng)劑可大大降低和消除心臟毒性作用特點(diǎn)選擇性β2受體激動(dòng)藥擴(kuò)張支氣管作用明顯較異丙腎上腺素強(qiáng)十倍以上，作用持久對(duì)心臟β1受體激動(dòng)作用較弱，增強(qiáng)心率的作用為Isoproterenol1/7

選擇性的意義用于平喘時(shí)，興奮β2受體作為支氣管擴(kuò)張劑同時(shí)具有的對(duì)β1受體的興奮作用有心臟毒性選擇性β2受體激動(dòng)劑可大大降低和消除心臟毒性體內(nèi)代謝

Salbutamol從胃腸道吸收大部在腸壁和肝臟代謝成水溶性代謝物經(jīng)腎排泄藥量的25%代謝成（4-O-Sulfate）構(gòu)效關(guān)系苯環(huán)4’-位羥基為活性必需氨基上的取代基不可小于叔丁基苯乙醇胺的基本結(jié)構(gòu)

以氨甲基或其它基團(tuán)取代羥甲基則降低活性換為羥乙基使活性增強(qiáng)，換成羥丙基使活性大大降低沙美特羅（Salmeterol）氨基上長(zhǎng)且無(wú)極性的側(cè)鏈?zhǔn)棺饔脧?qiáng)而持久

理想藥物目前治療哮喘夜間發(fā)作和哮喘維持治療

第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑

HistamineH1ReceptorAntagonists組胺的結(jié)構(gòu)N1=Nτ，N3=Nπ，側(cè)鏈N=NαHistamine的生理作用重要的化學(xué)遞質(zhì)在細(xì)胞之間傳遞信息參與一系列復(fù)雜的生理過(guò)程

組胺的存在和釋放存在于肥大細(xì)胞中組胺與肝素-蛋白質(zhì)形成粒狀復(fù)合物組胺釋放進(jìn)入細(xì)胞間液當(dāng)機(jī)體受到如毒素、水解酶、食物及化學(xué)物品的刺激引發(fā)抗原-抗體反應(yīng)時(shí)肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜改變釋放依賴于Ca2+和GTP的存在Histamine的生理作用重要的化學(xué)遞質(zhì)在細(xì)胞之間傳遞信息參與一系列復(fù)雜的生理過(guò)程

組胺的存在和釋放存在于肥大細(xì)胞中組胺與肝素-蛋白質(zhì)形成粒狀復(fù)合物組胺釋放進(jìn)入細(xì)胞間液當(dāng)機(jī)體受到如毒素、水解酶、食物及化學(xué)物品的刺激引發(fā)抗原-抗體反應(yīng)時(shí)肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜改變釋放依賴于Ca2+和GTP的存在組胺H1受體作用的效應(yīng)引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難引起毛細(xì)血管舒張導(dǎo)致血管壁滲透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感參與變態(tài)反應(yīng)

組胺H2和H3受體作用的效應(yīng)H2受體引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加與消化性潰瘍的形成密切相關(guān)H3受體已在中樞神經(jīng)和一些外周組織中發(fā)現(xiàn)作用尚不明確抗組胺藥物分類(lèi)組胺酸脫羧酶抑制劑--阻斷組胺酸脫羧形成組織胺阻斷組胺釋放的抗組胺藥--阻斷組胺釋放，如：色甘酸鈉受體拮抗劑組胺H1受體拮抗劑---抗過(guò)敏藥

組胺H2受體拮抗劑---消化道藥物

間接作用抗組胺藥的歷史1933年在研究抗瘧作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)哌羅克生對(duì)支氣管痙攣有保護(hù)作用開(kāi)始了H1受體拮抗劑的研究至今，未間斷H1受體拮抗劑的分類(lèi)馬來(lái)酸氯苯那敏

ChlorphenamineChlorphenamineMaleate撲爾敏

N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺

順丁烯二酸鹽γ-（4-Chlorophenyl）-（N，N-dimethyl-2-pyridinepropanamine）（Z）-2-batenedioate（1：1））結(jié)構(gòu)特點(diǎn)丙胺類(lèi)抗組胺藥光學(xué)活性S-構(gòu)型（右旋）的活性比消旋體約強(qiáng)二倍急性毒性也較小R-構(gòu)型（左旋）為消旋體的1/90撲爾敏為消旋的ChlorphenamineMaleate合成代謝吸收迅速而完全排泄緩慢作用持久極性代謝物N-去一甲基N-去二甲基N-氧化物及未知的作用作用較強(qiáng)，用量少，副作用小適用于小兒用于過(guò)敏性疾病鼻炎，皮膚粘膜的過(guò)敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱接觸性皮炎藥物和食物引起的過(guò)敏性疾病副作用嗜睡口渴多尿等丙烯類(lèi)似藥物鹽酸賽庚啶

CyproheptadineHydrochloride

4-（5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene）-1-methyl-piperidinehydrochloridesesquihydrate1-甲基-4-（5H-二苯并[a,d]環(huán)庚三烯-5-亞基）哌啶鹽酸鹽倍半水合物

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)三環(huán)類(lèi)抗組胺藥將兩個(gè)芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)成三環(huán)類(lèi)H1受體拮抗劑作用具較強(qiáng)的H1受體拮抗作用并具有輕、中度的抗5-羥色胺及抗膽堿作用

用途適用于過(guò)敏性疾病蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它可抑制下丘腦飽覺(jué)中樞有刺激食欲的作用服用一定時(shí)間后可見(jiàn)體重增加相關(guān)藥物吩噻嗪類(lèi)異丙嗪：具有較強(qiáng)的組胺作用。與苯海拉明相比，作用強(qiáng)而持久；這類(lèi)藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如鎮(zhèn)靜和安定的副作用比較明顯。相關(guān)藥物酮替芬，阿扎他定，氯雷他定鹽酸西替利嗪

CetirizineHydrochloride

2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽[2-[4-[(4-Chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]aceticaciddihydrochloride結(jié)構(gòu)特點(diǎn)哌嗪類(lèi)抗組胺藥一氮原子上帶二苯甲基有時(shí)苯環(huán)對(duì)位有氯取代另一氮原子上取代基的變換較多安定藥羥嗪的主要代謝產(chǎn)物氧化合成作用特點(diǎn)選擇性作用于H1受體作用強(qiáng)而持久非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥不易透過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)的量極少對(duì)M膽堿受體和5-HT受體的作用極小臨床作用抗過(guò)敏藥吸收很快和很好絕大部分以原形經(jīng)腎消除哌嗪類(lèi)抗組胺藥去氯羥嗪、賽克利嗪、氯環(huán)利嗪美克利嗪、布克利嗪、奧沙米特

咪唑斯汀Mizolastine

2-〔〔1-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕哌啶基-4-基〕甲基氨基〕嘧啶-4（3H）-酮2-[[1-[1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-4-piperidinyl]methylamino]-4(1H)-pyrimidinone）

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)一個(gè)芳環(huán)、三個(gè)含氮雜環(huán)以碳-氮鍵的方式連接兩個(gè)胍基摻入在雜環(huán)中氮原子都處于季胺、酰胺及芳香性環(huán)中只具有很弱的堿性整體分子相對(duì)穩(wěn)定吸收和排泄生物利用度為90%1.5h達(dá)到血漿藥物峰濃度與血漿蛋白高度結(jié)合游離藥物約占血藥濃度的1.6%。消除半衰期6.1—25h，平均13.7h代謝途徑代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化

其代謝物無(wú)抗組胺活性作用

對(duì)H1受體有高度特異性和選擇性起效快、強(qiáng)效和長(zhǎng)效有效抑制其它炎性介質(zhì)的釋放抑制炎癥細(xì)胞的移行、減少嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)花生四烯酸誘導(dǎo)的水腫表現(xiàn)強(qiáng)效、持久和劑量依賴的抗炎作用第一代H1受體拮抗劑易于通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞脂溶性較高產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用選擇性不夠強(qiáng)呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗5-羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等副作用咪唑斯汀的代謝途徑代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化主要不經(jīng)P450代謝其代謝物無(wú)抗組胺活性第五節(jié)局部麻醉藥

LocalAnesthetics麻醉藥的作用某些神經(jīng)（中樞或外周）的機(jī)能可暫時(shí)消失，以至意識(shí)、感覺(jué)、反射活動(dòng)消失抑制神經(jīng)系統(tǒng)選擇性可逆適于外科手術(shù)

化學(xué)品(乙醚、氯仿、笑氣)

麻醉藥的分類(lèi)

全身麻醉藥吸入麻醉藥（氣體或易揮發(fā)的液體）靜脈麻醉藥（巴比妥和非巴比妥類(lèi)）局部麻醉藥(LocalAnesthetics)局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物在口腔、眼科、婦科和外科小手術(shù)中暫時(shí)解除疼痛局部麻醉藥分類(lèi)酯類(lèi)（普魯卡因）酰胺類(lèi)（利多卡因）氨基酮類(lèi)氨基醚類(lèi)氨基甲酸酯類(lèi)脒類(lèi)其它類(lèi)一、酯類(lèi)共同的基本結(jié)構(gòu)酯的兩部分芳香酸氨基醇鹽酸普魯卡因ProcaineHydrochloride鹽酸奴佛卡因

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽4-Aminobenzoicacid2-（diethylamino）ethylestermonohydrochloride苯甲酸氨基發(fā)現(xiàn)從剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)入手進(jìn)行藥物化學(xué)研究的經(jīng)典案例古柯樹(shù)葉1532年人們知道秘魯人通過(guò)咀嚼古柯樹(shù)葉來(lái)止痛可卡因1860年Niemann從古柯樹(shù)葉中提取到一種生物堿，命名為Cocaine1884年作為局部麻醉藥正式應(yīng)用于臨床具有成癮性及其它一些毒副反應(yīng)致變態(tài)反應(yīng)性

組織刺激性及水溶液不穩(wěn)定等

結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化，尋找更好的局部麻醉藥發(fā)現(xiàn)可卡因的結(jié)構(gòu)剖析苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性水解得愛(ài)康寧（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇

三者都不具局部麻醉作用

用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失

臨床應(yīng)用

Procaine至今仍為臨床廣泛使用的局部麻醉藥具有良好的局部麻醉作用，毒性低，無(wú)成癮性用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法合成ⅠⅡⅢ理化性質(zhì)--性狀白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，隨后有麻痹感mp.154～157℃易溶于水（1：1），略溶于乙醇（1：30），微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚其0.1M水溶液pH=6.0，呈中性反應(yīng)。

水溶液加氫氧化鈉溶液，析出油狀的Procaine。放置后形成結(jié)晶（mp.57~59℃）理化性質(zhì)--還原性在空氣中穩(wěn)定對(duì)光線敏感，宜避光貯存理化性質(zhì)--水解性酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解

理化性質(zhì)--鑒別反應(yīng)

Procaine顯芳伯胺的反應(yīng)在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽加堿性b-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料體內(nèi)代謝水解成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇前者80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物后排出后者30%隨尿排出其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出Procaine的結(jié)構(gòu)改造水解后失效酯類(lèi)局部麻醉作用持續(xù)時(shí)間短

各種普魯卡因的衍生物碳鏈的變化氨基側(cè)鏈的變化苯環(huán)上的變化苯環(huán)上的變化位阻酯基的水解減慢局部麻醉作用增強(qiáng)部分酯類(lèi)局部麻醉藥羥普魯卡因氨布卡因美布卡因丙美卡因

碳鏈的變化碳鏈上引入甲基，麻醉作用延長(zhǎng)因立體障礙使酯鍵不易水解氨基側(cè)鏈的變化二、酰胺類(lèi)基本結(jié)構(gòu)酰胺鍵代替酯鍵氨基和羰基的位置互換使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分二、酰胺類(lèi)基本結(jié)構(gòu)酰胺鍵代替酯鍵氨基和羰基的位置互換使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分結(jié)構(gòu)特點(diǎn)酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定兩個(gè)鄰位均有甲基，具空間位阻使Lidocaine的酸或堿性溶液均不易水解體內(nèi)酶解的速度比較慢Lidocaine較Procaine作用強(qiáng)，維時(shí)長(zhǎng)，毒性大發(fā)現(xiàn)1936年全合成異蘆竹堿

發(fā)現(xiàn)一個(gè)中間體有麻醉作用

1943年合成從53個(gè)類(lèi)似化合物，篩選出

局部麻醉作用比Procaine強(qiáng)2~9倍維持時(shí)間延長(zhǎng)一倍毒性相應(yīng)較大利多卡因