《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物課件

第二十六章治療心力衰竭的藥物

DrugsUsedforHeartFailure《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物內(nèi)容提要心力衰竭的病理生理學(xué)及治療心力衰竭藥物的分類(lèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥利尿藥β受體阻斷藥強(qiáng)心苷類(lèi)擴(kuò)血管藥非苷類(lèi)正性肌力藥

《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物教學(xué)基本要求掌握

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥、利尿藥、β受體阻斷藥治療CHF的基本作用原理與應(yīng)用。熟悉

治療CHF藥物的分類(lèi)，強(qiáng)心苷類(lèi)對(duì)心臟的作用、作用機(jī)制、中毒機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)擴(kuò)血管藥治療CHF的機(jī)制。

了解

非苷類(lèi)正性肌力藥的作用及應(yīng)用。

《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物第一節(jié)概述一、CHF時(shí)心肌功能及結(jié)構(gòu)變化

心功障礙

(收縮功能↓①，舒張功能↓⑧)

輸出量↓

神經(jīng)激素↑(RAA↑④，CA↑)

鈉水貯留⑤

血容量↑

靜脈淤血

血管收縮

阻抗↑順應(yīng)性↓后負(fù)荷↑②

血管肥厚、重構(gòu)⑥

心肌β1受體↓⑦

心收縮力↓順應(yīng)性↓

心肌肥大、重構(gòu)⑥

回心血量↑

前負(fù)荷↑③

圖26-1心功不全的病理生理學(xué)及藥物作用的環(huán)節(jié)RAA：腎素-血管緊張素-醛固酮：CA：兒茶酚胺；①正性肌力藥；②減后負(fù)荷藥；③減前負(fù)荷藥；④抗RAA系統(tǒng)的藥；⑤利尿藥；⑥改善心血管病理重構(gòu)的藥物；⑦β受體阻斷藥；⑧改善舒張功能的藥物

第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類(lèi)《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化1．交感神經(jīng)系統(tǒng)激活2．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活3．精氨酸加壓素（AVP）增多4．血液及心肌組織中內(nèi)皮素（endothelin，ET）增多5．其他第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類(lèi)《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物三、CHF時(shí)心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化

1．β1受體下調(diào)

2．β1受體與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)或減

3．G蛋白耦聯(lián)受體激酶（GRKs）活性增加

第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類(lèi)《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物四、治療心力衰竭藥物的分類(lèi)1．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥（1）血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等。（2）血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗藥：氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯。2．利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等。3．β受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛等。4．強(qiáng)心苷類(lèi)藥：地高辛等。5．?dāng)U血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6.非苷類(lèi)正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類(lèi)《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥【治療CHF的作用機(jī)制】1．降低外周血管阻力降低心臟后負(fù)荷。2．減少醛固酮生成減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷。

3．抑制心肌及血管重構(gòu)。4．對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響。5．降低交感神經(jīng)活性。第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物

ACE抑制藥對(duì)各階段心力衰竭者均有有益作用，故現(xiàn)已與利尿藥一起作為治療心力衰竭的一線(xiàn)藥物廣泛用于臨床，特別是對(duì)舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物地高辛。第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥【臨床應(yīng)用】《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥本類(lèi)藥物可直接阻斷AngⅡ與其受體的結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用。它們對(duì)ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ及對(duì)非ACE途徑，如糜酶（chymases）途徑產(chǎn)生的AngⅡ都有拮抗作用；因拮抗AngⅡ的促生長(zhǎng)作用，也能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。本類(lèi)藥物對(duì)CHF的作用與ACE抑制藥相似，不良反應(yīng)較少，常作為對(duì)ACE抑制藥不耐受者的替代品。第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物三、抗醛固酮藥臨床研究證明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯（spironolacton）可明顯降低CHF病死率，防止左室肥厚時(shí)心肌間質(zhì)纖維化，改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀。CHF時(shí)單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用，但與ACE抑制藥合用則可同時(shí)降低AngⅡ及醛固酮水平，既能進(jìn)一步減少患者的病死率，又能降低室性心律失常的發(fā)生率，效果更佳。第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物

利尿藥在心衰的治療中起著重要的作用，目前仍作為一線(xiàn)藥物廣泛用于各種心力衰竭的治療。利尿藥促進(jìn)Na+、H2O的排泄，減少血容量，降低心臟前負(fù)荷，改善心功能；降低靜脈壓，消除或緩解靜脈淤血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫。對(duì)CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用。第三節(jié)利尿藥《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物輕度CHF:單用噻嗪類(lèi)；中、重度CHF:袢利尿藥或噻嗪類(lèi)與留鉀利尿藥合用；

單用噻嗪類(lèi)療效不佳者:袢利尿藥或噻嗪類(lèi)與留鉀利尿藥合用；嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者:靜脈注射呋塞米。留鉀利尿藥作用較弱，多與其它利尿藥如袢利尿藥等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高，增強(qiáng)利尿效果及防止失鉀，還可抑制膠原增生和防止纖維化。第三節(jié)利尿藥《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物心衰時(shí)應(yīng)用β受體阻斷藥雖有抑制心肌收縮力，加重心功障礙的可能，但對(duì)卡維地洛（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）和美托洛爾（metoprolol）的臨床試驗(yàn)證明，長(zhǎng)期應(yīng)用可以改善CHF的癥狀，提高射血分?jǐn)?shù)，改善患者的生活質(zhì)量，降低死亡率。目前已被推薦作為治療慢性心力衰竭的常規(guī)用藥。

第四節(jié)β受體阻斷藥《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物【治療CHF的作用機(jī)制】1．拮抗交感活性

2．抗心律失常與抗心肌缺血作用【臨床應(yīng)用】β受體阻斷藥主要用于擴(kuò)張型心肌病。對(duì)擴(kuò)張型心肌病及缺血性CHF，長(zhǎng)期應(yīng)用可阻止臨床癥狀?lèi)夯?、改善心功能、降低猝死及心律失常的發(fā)生率。故應(yīng)注意選擇適應(yīng)證，應(yīng)用時(shí)宜從小劑量開(kāi)始，并與強(qiáng)心苷合并應(yīng)用，以消除其負(fù)性肌力作用。第四節(jié)β受體阻斷藥《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物第五節(jié)強(qiáng)心苷類(lèi)

O

O

H

H

H

H

OH

CH3

H

CH3

O

OH

1

3

6

12

14

17

內(nèi)酯環(huán)

甾核

苷元

圖26-2強(qiáng)心苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)O

CH3

O

H

OH

3

《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物【藥理作用】（一）對(duì)心臟的作用1．正性肌力作用（positiveinotropicaction）作用特點(diǎn)：①加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮敏捷（圖26-3），因此舒張期相對(duì)延長(zhǎng)；②加強(qiáng)衰竭心肌收縮力,增加心搏出量的同時(shí)，并不增加心肌耗氧量，甚至使心肌耗氧量有所降低。第五節(jié)強(qiáng)心苷類(lèi)

c

b

a

縮短速度

圖26-3離體心肌負(fù)荷與縮短速率的關(guān)系a.足量哇巴因b.半足量哇巴因c.對(duì)照

負(fù)荷

《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物強(qiáng)心苷正性肌力作用的機(jī)制AP

NKA

[K+]i

NCE

[Ca2+]i

[Na+]i

NKA=Na+-K+-ATP酶AP=動(dòng)作電位NCE=鈉鈣雙向交換

圖26-4強(qiáng)心苷作用機(jī)制示意圖

(一)

強(qiáng)心苷

3Na+

2K+

第五節(jié)強(qiáng)心苷類(lèi)

《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物強(qiáng)心苷對(duì)不同心功能狀態(tài)心輸出量的影響心功能正常者強(qiáng)心苷正性肌力作用心輸出量↑血管收縮↑外周阻力↑抵消無(wú)靜脈淤血回心血量不變心輸出量不變心衰患者心功能↓心輸出量↓交感神經(jīng)↑外周阻力↑強(qiáng)心苷正性肌力作用抑制外周阻力↓靜脈淤血↑回心血量↑心輸出量↑強(qiáng)心苷對(duì)耗氧量的影響A、增加耗氧量：正性肌力作用B、減少耗氧量：降低交感神經(jīng)興奮性A<B《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物第五節(jié)強(qiáng)心苷類(lèi)2．減慢心率作用3．對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響心衰患者心功能↓心輸出量↓交感神經(jīng)↑強(qiáng)心苷正性肌力作用抑制心率↓表26-1強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理特性的影響電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性↓↑傳導(dǎo)性↑↓↓有效不應(yīng)期↓↓《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物機(jī)制治療量：心房、心室：動(dòng)作電位時(shí)程↓、有效不應(yīng)期↓強(qiáng)心苷→心輸出量↑→迷走神經(jīng)興奮性↑→竇房結(jié)自律性↓、房室傳導(dǎo)↓K＋外流↑心房肌細(xì)胞靜息電位↑心房傳導(dǎo)速度↑高濃度：過(guò)度抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)K+↓Na+↑Ca2+↑→最大舒張電位↓→自律性↑→室早、室速《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物第五節(jié)強(qiáng)心苷類(lèi)（二）對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用中毒劑量興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受器→嘔吐興奮交感神經(jīng)中樞→快速型心律失常降低CHF患者血漿腎素活性（三）利尿作用

要是心功能改善后增加了腎血流量和腎小球的濾過(guò)功能。此外，強(qiáng)心苷可直接抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少腎小管對(duì)Na+的重吸收，促進(jìn)鈉和水排出，發(fā)揮利尿作用。（四）對(duì)血管的作用直接收縮血管平滑肌→外周阻力↑《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物第五節(jié)強(qiáng)心苷類(lèi)【臨床應(yīng)用】1．治療心力衰竭2．治療某些心律失常（1）心房纖顫（2）心房撲動(dòng)（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物第五節(jié)強(qiáng)心苷類(lèi)【不良反應(yīng)及防治】1．心臟反應(yīng)（1）快速型心律失常（2）房室傳導(dǎo)阻滯（3）竇性心動(dòng)過(guò)緩

過(guò)度抑制Na+-K+-ATP酶；滯后除極過(guò)度抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)K+↓Na+↑Ca2+↑→最大舒張電位↓→0相除極速率↓→傳導(dǎo)↓迷走神經(jīng)興奮性↑抑制竇房結(jié)自律性防治措施快速型心律失常：氯化鉀（與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶），防止低血鉀更重要；苯妥英鈉、利多卡因緩慢型心律失常：不宜補(bǔ)鉀，可用阿托品?！端幚韺W(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物2．胃腸道反應(yīng)第五節(jié)強(qiáng)心苷類(lèi)3．中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)【不良反應(yīng)及防治】最常見(jiàn)的早期中毒癥狀。表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。表現(xiàn)為眩暈、頭痛、失眠、疲倦、譫妄等，視覺(jué)障礙（中毒先兆）?！端幚韺W(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物一、擴(kuò)血管藥治療CHF的機(jī)制擴(kuò)張靜脈，使靜脈回心血量減少，降低心臟的前負(fù)荷，進(jìn)而降低肺楔壓、左心室舒張末壓（LVEDP）等，緩解肺部淤血癥狀；擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低外周阻力，降低心臟的后負(fù)荷，增加心排出量，增加動(dòng)脈供血，緩解組織缺血癥狀，并可彌補(bǔ)或抵消因小動(dòng)脈擴(kuò)張而可能發(fā)生的血壓下降和冠狀動(dòng)脈供血不足等不利影響。

第六節(jié)擴(kuò)血管藥《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物二、常用于治療CHF的擴(kuò)血管藥硝酸酯類(lèi)：硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸異山梨酯（isosorbidedinitrate）肼屈嗪（hydralazine）硝普鈉（nitroprussidesodium）哌唑嗪（prazosin）

第六節(jié)擴(kuò)血管藥《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物三、用于治療CHF的擴(kuò)血管新藥：奈西立肽奈西立肽(nesiritide)是用基因重組技術(shù)制得的內(nèi)源性腦利鈉肽（brainnatriureticpeptide,BNP）的人工合成品，該制劑有利尿作用和增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP含量，降低動(dòng)、靜脈張力的作用。t1/2短(18min),