1-2藥動(dòng)學(xué)2-教學(xué)課件

藥動(dòng)學(xué)

成都中醫(yī)藥大學(xué)藥理數(shù)研室

劉蓉Pharmacokinetics★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)2

藥動(dòng)學(xué)定義

Definition藥物體內(nèi)處置(Disposition)

吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)

體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

導(dǎo)學(xué)

1.熟悉藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式；影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素

2.掌握藥物吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄及其影響因素。

3.熟悉一些藥藥動(dòng)學(xué)的概念和參數(shù)（時(shí)效曲線、房室模型、生物利用度、表觀分布容積、清除率、一級(jí)和零級(jí)動(dòng)力學(xué)。

4.掌握藥物的血漿半衰期及坪值的含義與意義。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)4

第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程第二章

DrugTransport

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)5

一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：

生物膜與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方式●被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)6

（1)簡(jiǎn)單擴(kuò)散(脂溶擴(kuò)散)

：

(Simplediffusion、lipiddiffusin)

即藥物直接溶于脂質(zhì)膜，而通過的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式。

為絕大多數(shù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

①藥物的脂溶性（油／水分配系數(shù)）

分配系數(shù)愈大，藥物在脂質(zhì)膜中溶入越多，擴(kuò)散就越快。每一藥物都有自己固有的油／水分配系數(shù)，是藥物的基本理化性質(zhì)。但是因?yàn)樗幬锉仨毷紫热苡隗w液才能抵達(dá)細(xì)胞膜，故水溶性太低同樣不利于藥物通過細(xì)胞膜，所以藥物在具備脂溶性的同時(shí)，仍需具有一定的水溶性才能迅速通過脂質(zhì)膜。影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)速度的主要因素：★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)②膜面積和膜兩側(cè)濃度差：

膜面積：面積越大擴(kuò)散越快。濃度差：藥物在脂質(zhì)膜的一側(cè)濃度越高，擴(kuò)散速度越快；到膜兩側(cè)濃度相同時(shí)，擴(kuò)散停止?！?-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

③藥物在體液中的解離度：

藥物的解離度對(duì)簡(jiǎn)單擴(kuò)散影響很大。

大多數(shù)藥物都是弱酸性或弱堿性的，在溶液中，都以非離子型和離子型兩種形式存在。

HA

H++A

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)10

通常只有非離子型的部分才能以脂溶擴(kuò)散方式通過脂質(zhì)膜。反之，離子型部分一般較難通過脂質(zhì)膜，稱離子障。

分子型：極性低，疏水，溶于脂，易通過膜。

離子型：極性高，親水，不溶于脂，通不過膜。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)藥物的pKa及所在機(jī)體環(huán)境的PH值是影響藥物解離度的關(guān)鍵因素

pKa為藥物解離常數(shù)（ka）的負(fù)對(duì)數(shù)，其意義是藥物一半解離或一半非解離時(shí)，所在溶液的pH值。每個(gè)藥物本身的pKa值是一個(gè)固定不變的常數(shù)。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)12

Ka=

[H+][A

][HA]

pKa=pH-log

[A

][HA]

[A

][HA]

10pH-pKa=酸性藥

堿性藥由下式可見：藥物解離多少，取決pH和pKa：

pKa-pHKa的負(fù)對(duì)數(shù)觧離常數(shù)★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)體液pH與藥物的pKa、解離度、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)速率之間關(guān)系（以阿司匹林為例，pKa=3）

溶液PH值pH-pKa解離：非解離解離度（%）跨膜速率

1-21：1001快

2-11：10約9.09

301：150

4110：190.952100：199631000：199.9慢

當(dāng)體液pH=3時(shí)，水楊酸解離度則為50％，那么，在這種特定條件下的體液pH值即為水楊酸的pKa。由表可見，水楊酸隨著溶液pH的不斷升高，解離度不斷提高，而跨膜速率也逐漸減慢；而弱堿性藥物則相反，但普遍規(guī)律仍相同?！?-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

基本規(guī)律：

藥物環(huán)境解離透過膜酸酸少易堿多難堿堿少易酸多難★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

當(dāng)膜兩側(cè)的pH不等時(shí)

簡(jiǎn)單擴(kuò)散的規(guī)律當(dāng)擴(kuò)散達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝;機(jī)體方面藥物方面★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)16

過量服用安眠藥（酸性藥）中毒，有何辦法加速其從血腦屏障腦一側(cè)轉(zhuǎn)入血液中，以及加速其從尿內(nèi)的排出？

?問題

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)17

（2）膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)（Filtration濾過）：

水溶性小分子藥物受流體靜壓或滲透壓的影響，通過細(xì)胞膜的膜孔（親水通道）的方式。

僅有水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)(分子量＜100)能通過膜孔，一般藥物分子量>100，不能通過。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

１.腸黏膜上皮細(xì)胞膜孔道窄（40～80nm）所以口服藥物一般都不是經(jīng)濾過吸收。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)19

２.肌肉間隙中的毛細(xì)血管管壁的內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)接疏松，其間孔直徑較大（達(dá)400nm以上）：肌注藥物大多均可經(jīng)濾過進(jìn)入血管中，所以吸收迅速、完全。

３.腎小球中的基底膜內(nèi)皮細(xì)胞孔道也較大（達(dá)400nm以上）：所以除與血槳蛋白結(jié)合的藥物外，游離狀態(tài)的藥物均能被濾過，進(jìn)入腎小管內(nèi)。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)（3）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）指藥物不依賴濃度差的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，可以逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，又稱為逆流轉(zhuǎn)運(yùn)或上山轉(zhuǎn)運(yùn)（uphill）。特點(diǎn)：①需要特異性載體②逆差轉(zhuǎn)運(yùn)，消耗能量③有飽和現(xiàn)象④有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象⑤不常見

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)（4）易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）許多細(xì)胞膜上有跨膜蛋白trans-membraneprotein,控制內(nèi)源性生理物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞。糖，遞質(zhì)，離子跨膜蛋白在細(xì)胞膜一側(cè)與藥物結(jié)合，發(fā)生構(gòu)型變化，穿過細(xì)胞膜，在另一側(cè)，將藥物釋放。特點(diǎn)：選擇性，競(jìng)爭(zhēng)性

2載體轉(zhuǎn)運(yùn)

carriertransport

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)胞吐（exocytosis）-大分子物質(zhì)通過胞裂從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosis）---通過膜的運(yùn)動(dòng)而轉(zhuǎn)運(yùn)大分子物質(zhì)

（5）胞飲（pinocytosis）-通過膜的內(nèi)陷形成小泡使大分子物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞.★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

二、藥物的吸收(Absorption)及影響因素：

定義：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)的過程。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)影響藥物藥物的吸收的因素很多，主要為給藥途徑：

其吸收快慢依次為：腹腔注射＞吸入＞舌下＞肌肉注射＞皮下注射＞口服＞直腸＞皮膚。

靜脈注射？★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)25

胃腸道各部位的吸收面大?。?m2)

口腔0.5～l.0胃0.1～0.2小腸100大腸0.04～0.07直腸0.02

(一)胃腸給藥：

1.口服給藥(Oralingestion)：★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)26

(一)胃腸給藥：

1.口服給藥(Oralingestion)：

停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大，100(m2)

。毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富。pH5～8，對(duì)所有藥物均有最佳的吸收部位。吸收方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散為主主要在小腸，因?yàn)椋何詹课唬骸?-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)影響口服藥物的吸收的因素：

⑴藥物理化性質(zhì)

⑵藥物劑型★⑶首關(guān)消除（首過消除）

⑷吸收環(huán)境★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)⑴藥物理化性質(zhì)：

藥物脂溶性、解離度、分子量等。⑵藥物劑型：

液體＞固體劑；水劑＞混懸劑＞油劑；散劑＞片劑、丸劑、膠囊劑；緩釋、控釋劑；★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)29

代謝

代謝

腸壁

門靜脈

⑶首過消除

Firstpasseliminaiton體循環(huán)

藥物在胃腸道吸收后，都要先經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟后，再進(jìn)入體循環(huán)。其在腸粘膜和肝臟中,極易被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少?！?-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)30

⑷吸收環(huán)境：胃酸、排空stomachAcid

微生物群microflora蠕動(dòng)度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilution內(nèi)容物★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

2.直腸給藥（perrectum）：

過去傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，直腸內(nèi)給藥可避開肝臟的首過消除。

近年來(lái)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)從直腸吸收的部分藥物經(jīng)痔上靜脈通路，仍要進(jìn)入門靜脈到達(dá)肝臟，近50％的藥物仍避免不了首過消除。加之，直腸吸收表面積小，腸腔液體量少，pH為8.0左右，吸收反不如口服迅速和規(guī)則。因此其唯一優(yōu)點(diǎn)是↓藥物對(duì)上消化道的刺激性?！?-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

3.舌下給藥（sublingual）：

可通頰粘膜和舌下吸收，此處血流豐富，并藥物可經(jīng)舌下靜脈→不經(jīng)肝臟，直接進(jìn)入體循環(huán)。特別適合口服易于破壞或首過消除明顯的藥物，如異丙腎上腺素片、硝酸甘油片等?！?-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)33

(二)腸外給藥：1.注射給藥：

⑴靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管，無(wú)吸收過程。

⑵肌內(nèi)注射和皮下注射

(Intramuscularandsubcutaneousinjection)

●吸收方式：脂溶擴(kuò)散＋濾過→吸收快而全。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)34

2.吸入給藥(Inhalation)：

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）可直接進(jìn)入肺泡。肺泡表面積大（100-200M2）。血流量大(肺毛細(xì)血管面積80M2

)。

吸收迅速

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

3.經(jīng)皮給藥(Transdermal)

傳統(tǒng)認(rèn)為：只有脂溶性報(bào)強(qiáng)的藥物才可通過皮膚進(jìn)入血液（如有機(jī)磷農(nóng)藥中毒）。

但經(jīng)劑改，藥物中加入促皮吸收劑，如氮酮(azone)二甲基亞砜、月桂酸等制成貼皮劑或軟膏后，不少藥物都可經(jīng)皮吸收，達(dá)到局部或全身療效。

如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油等制成的緩釋劑貼皮劑的使用；如硝酸甘油緩釋貼皮劑用于預(yù)防心絞痛發(fā)作，每日只需貼皮一次?！?-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)36

脂溶擴(kuò)散方式★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)37

三.藥物分布(Distribution)及影響因素：

概念：藥物從血循到達(dá)體內(nèi)各部位（作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位）的過程。★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)38

★（一）血漿蛋白的結(jié)合率（二）組織親和力（三）體液的pH值和藥物理化性質(zhì)

★（四）細(xì)胞膜屏障

影響分布的因素:

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)39

（一）血漿蛋白結(jié)合：

大多數(shù)藥物進(jìn)入血循環(huán)后，可與血漿蛋白不同程發(fā)生結(jié)合D＋PDPproteindrug1.只有游離型藥物才能透出血管，發(fā)揮藥理作用；結(jié)合型藥物暫時(shí)失去藥理活性，成為一暫時(shí)貯存。2.結(jié)合是可逆性，兩者始終處于一種動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)（游離型降低時(shí)，結(jié)合型藥又可解離，直到全部出血管)。

3.具有差異性、飽和性、競(jìng)爭(zhēng)性。結(jié)合率高--消除較慢--作用時(shí)間長(zhǎng)特點(diǎn)：★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

4.血漿蛋白總量和結(jié)合能力有限：

①飽和性：

②競(jìng)爭(zhēng)性：當(dāng)同時(shí)使用兩種或兩種以上的藥物時(shí)，可相互競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合。

如抗凝藥雙香豆素(結(jié)合率為99％)與保泰松(結(jié)合率為98％)同時(shí)使用時(shí)，將導(dǎo)致抗凝過度，發(fā)生出血傾向。

③藥物也可和內(nèi)源性代謝物競(jìng)爭(zhēng)：

如磺胺類藥物置換膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，在新生兒可能會(huì)導(dǎo)致核黃疸癥的發(fā)生?！?-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)（二）體內(nèi)屏障：

1.血腦屏障：

(Blood-brainbarrier,BBB)

血管壁、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、脈絡(luò)膜叢形成的血漿--腦細(xì)胞外液、腦脊液間的屏障。

它們對(duì)大多數(shù)藥物的通過具有真正重要屏障作用?！?-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)42

血腦屏障

Blood-brainbarrier,BBB

由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，間隙很小，一般藥物很難通過膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)43

義

血腦屏障特點(diǎn)

▲大多數(shù)藥物都很難通過。

▲中樞作用好的藥物，脂溶度一般較高。

▲有可變性：炎癥時(shí)，通透性↑（如大劑量青霉素治流腦）。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)2.胎盤屏障（Placentalbarrier）

是指胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。它能將母體與胎兒的血液分開。

但對(duì)藥物而言，通透性和一般毛細(xì)血管沒有明顯的區(qū)別，大多數(shù)藥物都可自由通透。致畸、胎兒毒性?！?-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)（三）體液的pH值和藥物的解離度：

●藥物在體內(nèi)分布不均勻，體液PH值不相同是一個(gè)重要因素之一。

●在生理情況下，細(xì)胞內(nèi)液pH約為7.0（偏酸）

胞外液pH值約為7.4（偏堿），所以弱酸性藥細(xì)胞內(nèi)較少；弱堿性藥細(xì)胞內(nèi)較多；反之亦然。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)三、藥物轉(zhuǎn)化(Biotransformation）及影響因素：

藥物作為外源性活性物質(zhì)，在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變的過程。

a.部位：

討論

b.過程（步驟）：

c.結(jié)果（意義）：

d.轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)：★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)47

藥物轉(zhuǎn)化的部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎等。

藥物轉(zhuǎn)化的過程

：氧化、還原、水解；結(jié)合分兩步反應(yīng)：★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)48

II期反應(yīng)（PhaseII）：

再通過與葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等結(jié)合，生成極性更高、更無(wú)活性的產(chǎn)物，更利于排出。I期反應(yīng)（PhaseI）：

通過氧化、還原、水解，引入或脫去一些基團(tuán)(如-OH、-CH3、-NH2、-SH)，生成極性高、無(wú)活性或部分活性的產(chǎn)物。藥物轉(zhuǎn)化兩步反應(yīng)：★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)49

藥物轉(zhuǎn)化的結(jié)果：

I期

II期藥物無(wú)活性或

活性

活性

（個(gè)別）結(jié)合結(jié)合親脂

親水

排泄

滅活、減活活化↑極性→↓重吸收→↑排出滅活？★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)50

◆專一性酶：

如膽堿酯酶、單胺氧化酶等它們只能轉(zhuǎn)化一些特定的藥物或物質(zhì)。

◆非專一性酶：（十分重要?。?/p>

是一種混合功能氧化酶系統(tǒng)，存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，能促進(jìn)多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)化，又叫細(xì)胞色素P450單氧化酶系（肝微體酶、肝藥酶）是一個(gè)超家族（見后圖），大多數(shù)藥物均通過其轉(zhuǎn)化。

藥物轉(zhuǎn)化的的酶系統(tǒng)：★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

1.選擇性低

它能同時(shí)催化多種藥物。

2.變異性較大

常因遺傳、年齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、機(jī)體狀態(tài)、疾病的影響，而產(chǎn)生明顯的個(gè)體差異。

3.活性易受藥物的影響，出現(xiàn)活性增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象?！舾嗡幟傅奶攸c(diǎn)：★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)52

藥酶誘導(dǎo)劑(Induction)：

●如苯巴比妥、利福平等。

結(jié)果：導(dǎo)致自身耐受性或代謝增強(qiáng)。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)藥酶抑制劑(Inhibition)：●如異煙肼、西米替丁、氯霉素等。★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

3．肝功能狀態(tài)

肝臟是藥物消除的重要器官之一，故在肝功能不全、肝臟疾病患者，藥物轉(zhuǎn)化代謝減弱減慢，臨床用藥時(shí)需酌情減量。所以，根據(jù)臨床用藥和病人本身肝腎功能狀態(tài)的實(shí)際情況，及時(shí)調(diào)整給藥方案及用藥劑量是十分必要的。★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)55

（四）藥物排泄(Excretion)

及影響因素：★a.腎臟（主要）

★b.膽汁

c.其他（肺、汗腺、唾液、乳汁等）途徑★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)56

主動(dòng)分泌(ActiveSecretion)

重吸收(簡(jiǎn)單擴(kuò)散)(reabsorption)

99%的H20和脂溶性強(qiáng)的藥物

濾過(Filtration)

◆a.腎臟排泄藥物方式★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)57

Liver

GutFecesexcretion

Portalvein

Bileduct膽汁排泄肝腸循環(huán)◆b.膽汁分泌，排泄藥物：★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)C：乳汁排泄累及胎兒

重視！★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)59

第六節(jié)

藥物代謝動(dòng)力學(xué)及主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

一、藥物濃度－時(shí)間曲線：

（drugconcentration-time）

以血藥濃度為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，所繪出的曲線。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

潛伏期

持續(xù)期殘留期藥峰濃度（CMAX）藥峰時(shí)間（Tmax）血管外給藥的---濃時(shí)曲線AUC★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)62

CmaxCmin★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)二、主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：房室模型藥物消除類型生物利用度(F)曲線下面積(AUC)表觀分布容積(Vd)半衰期(T1／2)清除率(CL)★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)64

二、房室模型：(compartments)

為計(jì)算藥物在體內(nèi)情況，而設(shè)立設(shè)立的數(shù)學(xué)模型

要點(diǎn):

▲從數(shù)學(xué)的角度設(shè)立。

▲為數(shù)學(xué)的抽象概念，與生理學(xué)上的實(shí)際體液房室概念不同。

▲

分為一室開放模型和多室開放模型。

▲根據(jù)不同模型類型，采用不同的計(jì)算式，來(lái)估算出特定的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，供臨床用藥參考。★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)65

一房室模型

藥物在進(jìn)入體內(nèi)瞬時(shí)，血中濃度和全身各組織器官的濃度基本達(dá)到平衡。

二室模型

藥物在進(jìn)入體后，某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，叫中央室；而在另一些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)則有另一速率過程，叫外周室。★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)藥物在進(jìn)入體內(nèi)瞬時(shí)，血中濃度和全身各組織器官的濃度基本達(dá)到平衡。藥物在進(jìn)入體后，某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，叫中央室；而在另一些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)則有另一速率過程，叫外周室?！?-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)三、主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：生物利用度(F)曲線下面積(AUC)表觀分布容積(Vd)半衰期(T1／2)清除率(CL)★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)68

相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%

（一）生物利用度(Bioavailability)

血管外給藥，藥物吸收進(jìn)入全身血循環(huán)內(nèi)的相對(duì)量和速度。它是一個(gè)反應(yīng)了藥物吸收的狀況的重要參數(shù)。F=

100%

AUC血管外給藥AUC靜注給藥F＝吸收入人體循環(huán)的藥量給藥總量

絕對(duì)生物利用度：

三種表述方式×100％★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)69

T

AUC

AUC的意義:

1.它反映藥物吸收進(jìn)入體內(nèi)的總量

Areaundercurve

◆AUC(曲線下面積)：

是指由坐標(biāo)橫軸和曲線圍成的面積?！?-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)70

評(píng)價(jià)同一種藥物不同給藥途徑的吸收程度F=

100%

AUC血管外給藥AUC靜注給藥絕對(duì)生物利用度：

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)71

評(píng)價(jià)同一廠家不同批號(hào)或不同廠家同一制劑的吸收程度。F=

100%

AUC受試藥AUC標(biāo)準(zhǔn)藥相對(duì)生物利用度：

三個(gè)藥廠生產(chǎn)的地高辛的生物利用度★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)72

（二）表觀分布容積(VdVolumeofdistribution)

指體內(nèi)藥物理論應(yīng)占有的體液的容積。

它只是反映藥物分布狀況的一個(gè)重要參數(shù)。體內(nèi)藥物總量（A）和血漿藥物濃度（C）之比表示：

Vd（L／kg）＝A（mg)／C

（mg／L）

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

70kg正常人：

Vd＝

5L

表示藥物大部分分布于血漿。

Vd＝10～20L則分布于全身體液。

Vd＝>

45L則表示藥物巳分布到了組織器官中（細(xì)胞內(nèi)）。

Vd>100則表示藥物肯定集中分布至某個(gè)器官內(nèi)（如碘集中于甲狀腺）或大范圍組織內(nèi)分布（如集中分布于骨髂、肌肉或脂肪等組織中）。血漿5L細(xì)胞間液10L

細(xì)胞內(nèi)液30La.Vd的含義：★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)74

1.推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍呈度：

地高辛：0.5mg（A體內(nèi)藥物總量）

0.78ng/ml（C）

Vd＝A／C

=645L（血漿藥物濃度）

則表示該藥肯定在某個(gè)器官組織內(nèi)集中分布（心肌中濃度為血濃30倍，另外還集中分布于脂肪組織中)。

2.初步推算用藥劑量：

A體內(nèi)藥物總量=C血漿藥物濃度.Vd表觀分布容積２.Vd意義：★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)75

指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。

它是反映藥物在體內(nèi)消除狀況的一重要參數(shù)。

按t1／2的長(zhǎng)短，將藥物分為5類：超短效：≤1小時(shí)；短效：1～4小時(shí)；中效：4～8小時(shí)；長(zhǎng)效：8～24小時(shí)；超長(zhǎng)效：>24小時(shí)。

(三)半衰期（Half-life,T1/2）：★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)T1／2的意義反映藥物消除速率的快慢臨床確定給藥次數(shù)或者給藥間隔時(shí)間主要依據(jù)機(jī)體存在個(gè)體差異，T1／2不同，調(diào)整給藥時(shí)間、次數(shù)?！?-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)77

（四）清除率

(Clearance、CL)

（原來(lái)自生理學(xué)中，肌酐清除率的概念）。

指單位時(shí)間內(nèi)，有多少容積血漿中的藥物被清除。

它是反映藥物在體內(nèi)消除狀況的又一重要參數(shù)。

計(jì)算公式：

CL=Vd.Ke（消除速率常數(shù)）

=

0.693.Vdt1／2（mL）★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)78

三、藥物消除動(dòng)力學(xué)

：藥物消除的方式：

㈠一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒比消除）：

單位時(shí)間內(nèi)，藥物消除的比例相等。

其血藥濃度C的對(duì)數(shù)與時(shí)間t作圖為一直線(見后圖B)

藥物t1/2是恒定不變的，且不受血藥濃度變化的影響?！?-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)79

消除5單位/h

2.5單位/h

1.25單位/h

消除2.5單位/h

2.5單位/h

藥物消除方式：

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（普通坐標(biāo)圖）

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) （對(duì)數(shù)坐標(biāo)）★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)㈡零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除（恒量消除）：

單位時(shí)間內(nèi)，藥物消除的量總為一恒定值。其血藥濃度的對(duì)數(shù)與時(shí)間t作圖為一折線(見后圖)★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖）零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（普通坐標(biāo)）

消除2.5單位/h

2.5單位/h

2.5單位/h

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

㈢混合速率動(dòng)力學(xué)消除（米曼-消除）

是指少部分藥物以零級(jí)動(dòng)力學(xué)和一級(jí)動(dòng)力學(xué)混合的方式消除。如苯妥英鈉、心得安、苯誨拉明、保泰松、乙醇等。乙醇在血液中濃度＜0.05mg/ml時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除；當(dāng)>0.05mg／ml時(shí)，則轉(zhuǎn)成按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。

零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除和混合速率動(dòng)力學(xué)消除又叫非線性動(dòng)力學(xué)消除?！?-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

四、多次給藥：

◆在臨床上多數(shù)藥物須經(jīng)多次反復(fù)用藥，才能使其達(dá)到有效治療的濃度，保證臨床療效。

◆血藥濃度經(jīng)過5-7個(gè)t1／2,曲線則維持在某一濃度水平范圍內(nèi)波動(dòng)，不會(huì)再上升，這一血藥濃度叫穩(wěn)態(tài)濃度Css（坪值plateauconcentration），Css是臨床上多次連續(xù)給藥的一個(gè)重要指標(biāo)。

◆臨床上連續(xù)多次給藥，一般常采用的給藥方案有以下三種：

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

（一）等量分次給藥：

◆在一級(jí)動(dòng)力學(xué)中，若每次按等劑量，等時(shí)間間隔（一般參考t1／2）給藥。

◆血藥濃度經(jīng)過4-5個(gè)t1／2

,曲線則維持在某一濃度水平范圍內(nèi)波動(dòng)，不會(huì)再上升，這一血藥濃度叫穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css（坪濃度plateauconcentration）

Css是臨床上多次連續(xù)給藥的一個(gè)重要指標(biāo)。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)Css-maxCss-min坪濃度（css）★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)87

Css-max<MTCCss-min>MEC安全范圍

1.安全有效的用藥方案，應(yīng)使Css維持在最低中毒濃度（MTC）與最低有效的濃度（MEC）之間（安全范圍）。Css的臨床意義：★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

2.Css的高低即Css的高限與低限之間的差距，與每次給藥量成比例。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

3.給藥總量相同，用藥次數(shù)愈多，每次用量愈少，曲線的波動(dòng)幅度也小，反之亦然。

（對(duì)于有效濃度接近中毒濃度的藥物，采用更多次分服的給藥方案較妥當(dāng)）。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

（二）一次負(fù)荷量法：

首次加倍給藥，可迅速達(dá)坪值。叫負(fù)荷量給藥（loadingdose）

（見下圖）。臨床上需要藥物快速發(fā)揮藥效，可采用負(fù)荷量給藥?！?-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)負(fù)荷量給藥法★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)間歇給藥法（三）間歇用藥與沖擊療法：

給藥總量不變，給藥間隔大于T1／2，每次用藥量加大的給藥法。

MTCMEC★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

總結(jié)

在臨床工作中，確定給藥劑量和給藥間隔時(shí)間是制定和調(diào)整給藥方案的重要內(nèi)容。但由于藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)多為正常人的平均參考值，且個(gè)體差異較大。所以，在具體制定和調(diào)整個(gè)體給藥方案時(shí)，必須因人而異，周密計(jì)，做到給藥方案?jìng)€(gè)體化。★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)94

第四章

影響藥物作用因素合理用藥★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)95

藥物方面的因素

PharmaceuticalFactors機(jī)體方面的因素

BiologicalFactors

●●★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)96

第一節(jié)

藥物方面的因素PharmaceuticalFactors★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

藥物方面的因素

一、劑量、劑型與給藥途徑二、給藥時(shí)間與次數(shù)：★三、反復(fù)用藥：四、藥物的相互作用：★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

一、劑量、劑型與給藥途徑：

劑量：是臨床用藥的一個(gè)最基本問題。適當(dāng)調(diào)整劑量才能發(fā)揮最佳效應(yīng)。

劑型：同一藥物，劑量相同，若劑型或生產(chǎn)工藝等不同，藥物的吸收速度、藥效產(chǎn)生快慢與強(qiáng)度也不相同，叫“生物利用度”差異。

給藥途徑：起效：靜脈注射>吸入>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>直腸>皮膚（貼皮）。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

二、給藥時(shí)間與次數(shù)：

給藥時(shí)間的周期變化，也會(huì)影響藥物的作用。研究藥物在體內(nèi)隨時(shí)間周期變化規(guī)律的學(xué)科，叫時(shí)間藥理學(xué)。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

例如：

◆氨茶堿早上給藥，其血藥濃度高于其他給藥時(shí)段；

◆地高辛上午10時(shí)給，其吸收較慢，但AUC最大；而下午3時(shí)給藥，其吸收速度加快，峰濃度也高，提示：地高辛宜于上午給藥，可減少因峰濃度過高引起的毒性反應(yīng)，并可保證其藥效的持久性；

◆鎮(zhèn)靜催眠藥，如下午對(duì)大鼠腹腔注射苯巴比妥190mg/kg，動(dòng)物全部死亡；而午夜11時(shí)至凌晨1時(shí)給藥，則動(dòng)物全部存活?！?-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

★

三、反復(fù)用藥：

（一）耐受性（二）依賴性（dependence）是指長(zhǎng)期用藥后患者對(duì)藥物產(chǎn)生主觀和客觀上需要繼續(xù)用藥的現(xiàn)象。又分為：

1.精神依賴性（psychicdependence）：

指有些藥物用藥后，可產(chǎn)生一種欣快滿足的感受，為了再次體驗(yàn)這種感受，病人往往對(duì)藥品產(chǎn)生長(zhǎng)久、無(wú)法控制的強(qiáng)烈欲望，并不擇手段地反復(fù)用藥（又稱“強(qiáng)迫覓藥行為”）。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

2.身體依賴性（生理依賴性)：

(physiologicaldependence）

指機(jī)體需要靠反復(fù)使用藥物，才能維持其正常功能和生命活動(dòng)，若此時(shí)突然停藥，機(jī)體各系統(tǒng)功能可產(chǎn)生嚴(yán)重紊亂（戒斷癥狀，abstinencesyndrome）。

如海洛因、嗎啡、可卡因等，這些毒品或藥品的濫用，既可可產(chǎn)生身體依賴，也可產(chǎn)生精神依賴性。故被列入國(guó)際管制的成癮性精神藥物管理范圍，嚴(yán)格管制使用?！?-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

四、藥物的相互作用：

（一）藥動(dòng)學(xué)的相互作用

1、吸收

胃腸推動(dòng)藥、M受體阻斷藥維生素C，有助于鐵吸收四環(huán)素與Fe2+、Ca2+等重金屬離子絡(luò)合反應(yīng)影響吸收。

2、血漿蛋白結(jié)合

血漿蛋白的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合；肝病、腎病、營(yíng)養(yǎng)不良等，血漿蛋白總量↓★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

3.肝臟生物轉(zhuǎn)化：

肝藥酶誘導(dǎo)藥肝藥酶抑制藥

4.排泄：

尿液pH值★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)105

第二節(jié)

機(jī)體方面的因素BiologicalFactors

第四章

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

機(jī)體方面的因素：一、年齡與性別：二、機(jī)體功能狀態(tài)：三、個(gè)體差異：★四、精神因素：★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

一、年齡與性別：

（一）兒童：

器官組織處于生長(zhǎng)、發(fā)育階段，發(fā)育愈不完全，特別是新生兒與早產(chǎn)兒，對(duì)藥物較敏感。使用不當(dāng)會(huì)造成器官組織的發(fā)育障礙，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至發(fā)生嚴(yán)重的后遺癥。

★1-2藥動(dòng)學(xué)2-精簡(jiǎn)

（二）老人：

老年人的器官組織及其功能隨年齡增長(zhǎng)呈現(xiàn)：①肝、腎功能隨年齡增長(zhǎng)而自然衰退，各種藥物血漿半衰期都有程度不同的延長(zhǎng)；②另外，老年人對(duì)許多藥物