醫(yī)院培訓(xùn)課件：《遠(yuǎn)程缺血性預(yù)處理與常規(guī)治療對急性中度缺血性卒中患者神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響-文獻(xiàn)解讀》

神經(jīng)內(nèi)科

文獻(xiàn)解讀1目錄CONTENT遠(yuǎn)程缺血性預(yù)處理與常規(guī)治療對急性中度缺血性卒中患者神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響白細(xì)胞介素-10通過控制有害的白細(xì)胞介素-17α反應(yīng)來改善卒中結(jié)局一二2EffectofRemoteIschemicConditioningvsUsualCareonNeurologicFunctioninPatientsWithAcuteModerateIschemicStrokeTheRICAMISRandomizedClinicalTrialJAMA2022遠(yuǎn)程缺血性處理與常規(guī)治療對急性中度缺血性卒中患者神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響北方戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北票中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海城市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，盤錦市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，英國利物浦利物浦熱帶醫(yī)學(xué)院臨床科學(xué)系等55個臨床中心。通訊作者：陳會生教授3臨床前和臨床研究表明，遠(yuǎn)程缺血調(diào)節(jié)（RIC）具有神經(jīng)保護(hù)作用，包括對雙側(cè)上肢動脈重復(fù)閉塞/釋放循環(huán)；然而，在缺血性卒中患者中的保護(hù)作用缺乏有力的證據(jù)。目前的治療方法：1.再灌注療法，包括靜脈溶栓和血管內(nèi)血栓切除術(shù)，已被當(dāng)前指南推薦為治療急性缺血性卒中（AIS）的最有效策略。2.積極的藥物治療（在雙聯(lián)抗血小板治療和血管危險因素強化管理）

遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理是一種有前景的療法，被推薦用于卒中患者的進(jìn)一步研究。這種干預(yù)通過充氣血壓袖帶產(chǎn)生肢體反復(fù)短暫缺血，目的是保護(hù)遠(yuǎn)隔器官(如大腦或心臟)免受隨后的缺血性損傷。背景4納入標(biāo)準(zhǔn):1.患者年齡≥18歲2.從發(fā)病到治療≤48小時3.經(jīng)頭部CT或MRI確認(rèn)的缺血性中風(fēng)4.NIHSS評分6-16之間5.發(fā)病前mRS≤16.簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1.接受靜脈溶栓和/或血管內(nèi)治療2.心源性栓塞的病因，如風(fēng)濕性二尖瓣或主動脈狹窄、人工心臟瓣膜、心房顫動、心房撲動、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、左心房粘液瘤、左心室壁血栓或瓣膜腫瘤、充血性心力衰竭、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等。3.未控制的嚴(yán)重高血壓（收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥藥物治療后110mmHg）4.鎖骨下動脈狹窄≥50%或鎖骨下動脈盜血綜合征5.顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤6.嚴(yán)重凝血異常7.遠(yuǎn)程缺血適應(yīng)的禁忌癥：上肢有嚴(yán)重的軟組織損傷、骨折或血管損傷、遠(yuǎn)端上肢血管周圍病變等。8.患有任何嚴(yán)重疾病且預(yù)期壽命不到半年9.在三個月內(nèi)參加其他臨床試驗10.研究者認(rèn)為不適合本臨床研究的患者實驗設(shè)計5隨機(jī)化1：1分組。干預(yù)組：遠(yuǎn)程缺血調(diào)理和基于標(biāo)準(zhǔn)指南的治療。對照組：基于標(biāo)準(zhǔn)指南的治療。遠(yuǎn)程缺血調(diào)節(jié)：在癥狀出現(xiàn)后48小時內(nèi)，將RIC醫(yī)療器械的袖帶放置在雙側(cè)上肢周圍。袖帶充氣（200mmHg，5分鐘）和放氣（5分鐘）五個循環(huán)，總手術(shù)時間為50分鐘，每天兩次，持續(xù)10-14天。研究終點：主要結(jié)果：隨機(jī)分組后90±7天的mRS比例（0-1）。次要結(jié)果：1.隨機(jī)化后90±7天mRS（0–2）的比例；2.早期神經(jīng)系統(tǒng)惡化的發(fā)生率，定義為在第七天與基線相比，NIHSS評分增加2分以上，但未導(dǎo)致腦出血；3.12±2天時中風(fēng)相關(guān)肺炎發(fā)病率；4.NIHSS評分在12±2天時與基線相比的變化；5.在90±7天時發(fā)生中風(fēng)或其他血管事件；6.90±7天時任何原因死亡的比例。數(shù)據(jù)分析：

意向治療（ITT）分析將用于分析兩組的治療效果，所有數(shù)據(jù)將使用SPSS20.0軟件進(jìn)行分析。如果數(shù)據(jù)是正態(tài)分布的，將使用平均標(biāo)準(zhǔn)差（SD），如果數(shù)據(jù)是非正態(tài)分布，則使用中值和四分位數(shù)間距（IQR）。計數(shù)數(shù)據(jù)表示為n（%）。當(dāng)比較兩個樣本的數(shù)據(jù)時，測量數(shù)據(jù)采用t檢驗或秩和檢驗，計數(shù)數(shù)據(jù)采用卡方檢驗。使用多元邏輯回歸和一般線性模型進(jìn)行多變量分析。如果P＜0.05，則有統(tǒng)計學(xué)意義。實驗設(shè)計6研究路線7基線標(biāo)準(zhǔn)治療組在患者基線特征方面得到了很好的平衡。在RIC組，863例患者中有808例(93.6%)接受了8-16天的RIC治療。8頭暈前庭-視覺癥狀姿勢性癥狀結(jié)果主要結(jié)果：90天時mRS評分為0-1的患者比例在RIC組為67.4%（582/863），在對照組為62.0%（566/913），未調(diào)整OR為1.27（95%CI，1.05-1.54；P=0.02），風(fēng)險差為5.4%（95%可信區(qū)間，1.0%-9.9%；P=0.02），風(fēng)險比為1.17（95%CI，1.03-1.32；P=0.02）。存在差異。9眩暈頭暈前庭-視覺癥狀姿勢性癥狀結(jié)果顯示了分?jǐn)?shù)的原始分布。評分范圍從0到6（0=無癥狀，1=無臨床顯著殘疾的癥狀，2=輕度殘疾，3=中度殘疾，4=中度重度殘疾，5=重度殘疾，6=死亡）。10頭暈前庭-視覺癥狀姿勢性癥狀結(jié)果次要結(jié)果MRS評分90天時mRS評分為0-2也存在顯著差異，其他次要結(jié)果沒有明顯差異，包括7天內(nèi)的早期神經(jīng)功能惡化，12天內(nèi)的中風(fēng)相關(guān)性肺炎，12天內(nèi)與隨機(jī)對照的NIHSS評分的變化，90天內(nèi)的中風(fēng)或其他血管事件，以及90天內(nèi)的任何原因死亡。11頭暈前庭-視覺癥狀姿勢性癥狀結(jié)果不良反應(yīng)RIC組863例患者中59例(6.8%)和對照組913例患者中51例(5.6%)發(fā)生不良事件，其中23例發(fā)生嚴(yán)重不良事件(10/863[1.2%])對照組13/913例(1.4%)。關(guān)于RIC組與RIC相關(guān)的不良事件，有6例患者發(fā)生了不良事件，其中3例出現(xiàn)手臂紅腫，2例出現(xiàn)手臂皮膚瘀斑，1例出現(xiàn)頭暈。12總結(jié)對于中度急性缺血性卒中患者，遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療可以有效地改善患者90天的神經(jīng)功能結(jié)局。在不良事件發(fā)生率方面，兩組之間無顯著性差異。13局限性沒有進(jìn)行假干預(yù)，參與者和醫(yī)生的治療無法做到視而不見。用結(jié)構(gòu)化的訪談來評估m(xù)RS評分，這可能影響了評估員在區(qū)分個人殘疾中有多少是由于中風(fēng)和非中風(fēng)造成的準(zhǔn)確性。在分析中可能存在結(jié)果測量偏差，在隨機(jī)化后的排除中可能存在選擇偏差。盡管RIC組與對照組的退出率相似，隨機(jī)分組后相對較大的退出量可能導(dǎo)致了偏向。第四，沒有收集有關(guān)康復(fù)治療的數(shù)據(jù)，也無法評估可能存在的混淆。第五，考慮到AIS患者的體重、和腦血管疾病模式與其他人群相比存在潛在差異，這些研究結(jié)果需要得到證實，包括在非中國人群中。14Interleukin-10improvesstrokeoutcomebycontrollingthedetrimentalInterleukin-17Aresponse.JournalofNeuroinflammation2022白細(xì)胞介素-10通過控制有害的白細(xì)胞介素-17A反應(yīng)來改善卒中結(jié)局德國漢堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科MathiasGelderblom團(tuán)隊在JournalofNeuroinflammation上發(fā)表。在本研究中，在實驗性卒中的小鼠模型中分析了IL-10對缺血后長達(dá)14天功能結(jié)果的影響，并基于免疫組化、流式細(xì)胞術(shù)和骨髓嵌合小鼠探究了缺血腦組織中IL-10的來源，并進(jìn)一步探索了IL-10和IL-17A通路在中風(fēng)中的相互作用，為靶向IL-17A治療卒中提供理論基礎(chǔ)。15卒中后，IL-17A主要由先天γδT細(xì)胞產(chǎn)生。其通過驅(qū)動中性粒細(xì)胞吸引趨化因子（CXCL）的表達(dá)，在炎癥早期起促炎作用，可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化。IL-10已被證明可對促炎細(xì)胞因子和抗原呈遞細(xì)胞進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)，其與IL-17A對中風(fēng)的結(jié)局具有相反的影響，以前的研究表明，調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞（Treg）和IL-10參與調(diào)節(jié)IL-17A的調(diào)節(jié)。Bederson評分：MCAO后，在0-5的范圍內(nèi)反復(fù)對小鼠進(jìn)行評分。這是在蘇醒后立即進(jìn)行的，直到小鼠死亡為止。貝德森得分：0無缺陷，1優(yōu)先轉(zhuǎn)彎，2盤旋，3縱滾，4無移動，5死亡。此外，在tMCAO后14天進(jìn)行了綜合神經(jīng)學(xué)評分：分?jǐn)?shù)范圍從0（健康）到59（所有類別中最差的表現(xiàn)），代表所有類別的結(jié)果的總和。這些包括一般缺陷：頭發(fā)（0-2），眼睛（0-3），耳朵（0-2），姿勢（0-3），自發(fā)活動（0-3）和局灶性缺陷：盤旋（0-5），步態(tài)（0-4），身體對稱性（0-3），攀爬在45°的表面上（0-4），前肢對稱（0-4），強制盤旋（0-3），對輕觸的反應(yīng)（0-4），抓握（0-3）、橫梁行走（0-9）、橫梁平衡（0-3）和圓搖桿平衡（0-4）。16結(jié)果IL-10在小鼠短暫的大腦中動脈閉塞后具有保護(hù)作用在tMCAO后白細(xì)胞介素-10敲除（IL10?/?）小鼠和野生型（WT）對照。在第3天和第7天IL10?/?小鼠表現(xiàn)出梗死體積顯著增加。在第14天表現(xiàn)出腦萎縮和更差的神經(jīng)學(xué)評分。但死亡率在組間無顯著差異。IL-10不僅對損傷有影響，而且對恢復(fù)也有影響。17結(jié)果IL-10在浸潤性T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中上調(diào)浸潤性免疫細(xì)胞（特別是T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的IL-10產(chǎn)生對于IL-10介導(dǎo)的中風(fēng)神經(jīng)保護(hù)具有決定性作用。觀察IL-10在卒中后腦內(nèi)的空間分布和細(xì)胞來源，tMCAO后14天，我們在梗死區(qū)半影區(qū)檢測到GFP陽性的CD45+細(xì)胞，表明免疫細(xì)胞參與了缺血腦局部IL-10的產(chǎn)生。在tMCAO之后的第3天，與用IL10?/?骨髓重建的WT對照相比，用WT骨髓重組的小鼠顯示出顯著減少的梗死體積。IL10?/?用WT骨髓重組的小鼠在中風(fēng)后14天顯示出顯著改善的神經(jīng)學(xué)評分，而兩組之間腦萎縮沒有顯著差異。18結(jié)果IL-10控制炎癥大腦中的IL-17A反應(yīng)小膠質(zhì)細(xì)胞中，第14天IL23α和IL1βmRNA水平顯著增加。巨噬細(xì)胞在第7天分別顯示IL23α和IL1β以及第14天IL1β顯著上調(diào)?？傮w而言，這些結(jié)果表明缺血腦中IL-17A細(xì)胞因子的持續(xù)上調(diào)。接下來分析了IL-10?/?缺血性腦αβ和γδT細(xì)胞中IL-17A的水平與WT小鼠對比。在第7天，觀察到IL-17A+CD4+和IL-17A+γδT細(xì)胞的頻率和絕對計數(shù)顯著增加。值得注意的是，與IL-17A陽性γδT細(xì)胞相比，在WT鼠的第7天幾乎沒有檢測到Th17細(xì)胞，這表明生理性IL-10水平嚴(yán)格抑制了缺血性腦中CD4+T細(xì)胞的IL-17A產(chǎn)生。19結(jié)果IL-10控制炎癥大腦中的IL-17A反應(yīng)缺血性腦中IL-17A的主要作用是誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化因子（例如CXCL-1）以及基質(zhì)金屬蛋白酶。與IL-17A水平的增加一致，檢測到全腦中CXCL1和MMP3轉(zhuǎn)錄物的mRNA顯著上調(diào)，并且在中風(fēng)后第3天，IL-10?/?小鼠中中性粒細(xì)胞的絕對數(shù)量顯著增加。在tMCAO后3小時對WT小鼠進(jìn)行200ng重組IL-10或牛血清白蛋白（BSA）的腦內(nèi)注射，以評估IL-10抑制缺血腦組織IL-17A產(chǎn)生的能力。與tMCAO后3天的BSA對照組相比，腦內(nèi)IL-10治療顯著降低了產(chǎn)生IL-17A的γδT細(xì)胞的存在。20結(jié)果IL-10控制炎癥大腦中的IL-17A反應(yīng)為了證明IL-17A的失調(diào)是導(dǎo)致IL10?/?小鼠預(yù)后惡化的決定性因素，在MCAO后3h和3d分別用IL-17A抗體500μg和免疫球蛋白G對照治療IL10?/?小鼠和WT小時對照組?？笽L17A治療使IL10?/?和WT組的腦梗塞體積和神經(jīng)學(xué)評分在tMCAO后7天幾乎相等。重要的是，與對照WT小鼠相比，免疫球蛋白對IL-17抗體的治療并沒有改善卒中的結(jié)局。21結(jié)果IL-10對IL-17A腦浸潤C(jī)D4和γδT細(xì)胞的差異影響確定IL-10是否通過T細(xì)胞上的IL-10受體直接抑制IL-17A反應(yīng)。觀察到在tMCAO后第7天，轉(zhuǎn)基因小鼠的IL-17A+浸潤C(jī)D4+和γδT細(xì)胞的頻率顯著增加。由于來自CD4Cre×IL10Rafl/fl小鼠的γδT細(xì)胞具有完整的IL-10受體，這些數(shù)據(jù)表明γδT淋巴細(xì)胞通過IL-10間接控制的替代途徑受到抑制，而IL-10直接對CD4+T細(xì)胞發(fā)揮其抑制功能。與IL-17A?γδT細(xì)胞相比，IL-17A+γδT細(xì)胞的IL-10R表達(dá)顯著降低。進(jìn)一步支持了IL-17A+γδT細(xì)胞不被IL-10直接抑制的假設(shè)22結(jié)果Tregs上的IL-10R表達(dá)是抑制γδT細(xì)胞中IL-17A產(chǎn)生所必需的進(jìn)一步研究Treg或非TregCD4T細(xì)胞是否能夠?qū)L-10產(chǎn)生反應(yīng)，從而間接地控制γδT細(xì)胞。在tMCAO后的第7天，F(xiàn)oxp3+中IL-10受體的表達(dá)明顯高于Foxp3-，進(jìn)一步支持IL-10可以激活Tregs。試驗Tregs是否控制缺血腦中的γδT