非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用課件

非甾體抗炎藥的安全性

及其圍術(shù)期應(yīng)用非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用Contents術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的地位

非甾體類抗炎藥的安全性非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀術(shù)后疼痛（postsurgicalpain）手術(shù)后即刻發(fā)生的急性疼痛（可持續(xù)7天）。傷害性疼痛。手術(shù)后中重度疼痛的發(fā)生率達(dá)30～80％，是臨床最常見和需要緊急處理的急性疼痛。中國《成人手術(shù)后疼痛處理專家共識(2008)》非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀術(shù)后疼痛治療目標(biāo)緩解術(shù)后疼痛及其對機(jī)體的不利影響。防止外周及中樞敏化。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用術(shù)后疼痛治療的發(fā)展史非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用

每年超過230萬人（77%）經(jīng)歷術(shù)后疼痛。80%為中-重度疼痛。大于50%的患者報告術(shù)后鎮(zhèn)痛不足。治療嚴(yán)重不足美國術(shù)后疼痛治療嚴(yán)重不足非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用術(shù)后疼痛治療嚴(yán)重不足51.6％的患者術(shù)后疼痛未得到任何處理

14.9％的患者主動報告疼痛,未得到處理

20.2％的患者對疼痛治療效果不滿意湖南省省級醫(yī)院術(shù)后疼痛現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果術(shù)后疼痛控制仍有待提高中南大學(xué)湘雅醫(yī)院麻醉科鄢建勤等非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀術(shù)后急性疼痛可轉(zhuǎn)化為慢性疼痛（Chronicpost-surgicalpain，CPSP）

腹股溝疝氣手術(shù)為例1999年Callesen報道術(shù)后19%的患者抱怨有慢性疼痛。2005年的Nienhuijs報道43%的患者術(shù)后存在9～33月的慢性疼痛。1.CallesenT，etal.BrJSurg，1999,86：1528-1531.2.NienhuijsSW,etal.JAMCOLLSURGEONS,2005,200:885-889

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用術(shù)后慢性疼痛危險因素術(shù)前因素術(shù)中因素術(shù)后因素術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀反復(fù)手術(shù)術(shù)前存在疼痛性疾病心理脆弱者法醫(yī)學(xué)爭端神經(jīng)損傷中到重度的疼痛放療、化療抑郁心理易感性最為重要的因素手術(shù)后疼痛控制不佳PerkinsF,KehletH.Anesthesiology,2000,93:1123-1133.

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用Contents1.術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀2.非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶3.非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的地位4.非甾體類抗炎藥的安全性非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用1.非甾體類抗炎藥

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs非甾體類抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。目前全球大約每天有3000萬人在使用非甾體類抗炎藥,用于抗炎、抗風(fēng)濕、止痛和抗凝血等方面的治療。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用1.非甾體類抗炎藥

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs◆

NSAIDs歷經(jīng)百年發(fā)展史的標(biāo)志性事件非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用1.非甾體類抗炎藥

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs化學(xué)結(jié)構(gòu)差異巨大。水楊酸類（阿司匹林）

丙酸類（布洛芬）

苯乙酸類（雙氯芬酸）

吲哚乙酸類（吲哚美辛）

吡咯乙酸類（托美丁）

吡唑酮類（保泰松）

昔康類（吡羅昔康）

昔布類（塞來昔布、羅非昔布）

尼美舒利、萘丁美酮。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用1.非甾體類抗炎藥

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs具有共同作用

解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用1.非甾體類抗炎藥

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs具有共同的作用機(jī)制主要是通過抑制環(huán)氧化酶、阻斷前列腺素和血栓素TXA2的產(chǎn)生而起到抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱、抗血小板聚集等作用。解除氧化磷酸化區(qū)耦聯(lián)，從血漿蛋白里置換出內(nèi)源性抗炎多肽，抑制溶酶體酶釋放，抑制補(bǔ)體活化，拮抗激酶活性及其產(chǎn)生，抑制氧自由基產(chǎn)生，抑制白細(xì)胞聚集和黏附等。

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用2.環(huán)氧酶的經(jīng)典分類和功能VaneJR,BakhleYS,BottingRM.PharmacologyandToxicology，199838:97-120.

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用COX-1

生理性酶環(huán)氧酶的生物學(xué)作用COX-2病理性酶表達(dá)

巨噬細(xì)胞成纖維細(xì)胞表皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞等

2.環(huán)氧酶的經(jīng)典分類和功能表達(dá)胃腸腎臟血小板功能正常生理功能維持維持胃腸粘膜完整性調(diào)節(jié)腎血流調(diào)節(jié)血小板功能功能

抗炎、鎮(zhèn)痛作用非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用NSAIDs的分類（美國FDA）非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用3.環(huán)氧酶研究新視點(diǎn)①

COX1和COX2均既是誘導(dǎo)性酶,也是構(gòu)成性酶,履行正常的生理功能。在內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素合成酶催化生成PGI2，即構(gòu)成性COX2負(fù)責(zé)血液循環(huán)中PGI2

的生成

。

PGI2具有舒張血管、降低血壓和抑制血小板聚集作用。

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用環(huán)氧酶研究新視點(diǎn)①

COX1和COX2均既是構(gòu)成性酶,履行正常的生理功能。COX2在胃腸道粘膜表達(dá)，維持粘膜的完整性，增強(qiáng)胃的過繼性細(xì)胞保護(hù)作用，參與調(diào)節(jié)胃上皮細(xì)胞增生，增強(qiáng)粘膜對應(yīng)激性損傷的抵抗力。腎臟的集合管、Henle袢、部分腎血管有COX2分布，參與維持腎臟的水電解質(zhì)的調(diào)節(jié)。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用環(huán)氧酶研究新視點(diǎn)②

COX1和COX2均參與炎癥過程。曾認(rèn)為COX1不直接參與炎癥，現(xiàn)已證明COX1參與炎癥并有加重炎癥的作用。

COX2對慢性炎癥具有抗炎作用。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用環(huán)氧酶研究新視點(diǎn)③可能存在更多的COX同工酶或變異體，如COX3COX1和COX2模型不能解釋對乙氨基酚的作用機(jī)理。對乙氨基酚作用于COX2應(yīng)具有抗炎和退熱作用，但對乙氨基酚幾乎無抗炎的作用。對乙酰氨基酚可能通過抑制COX3發(fā)揮退熱鎮(zhèn)痛作用。

proceedingsofthenationalacademyofsciences2002;10.1073/pnas.162468699

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用環(huán)氧酶研究新視點(diǎn)COX1和COX2相互制約而并存

。COX存在可能來源于COX1和COX2基因的多種同工酶或變異體，其功能存在重疊。COX3的發(fā)現(xiàn)以及其存在的抑制炎癥的特殊作用，為研究COX3特異性抑制劑提供了理論基礎(chǔ)。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用非甾體抗炎藥的研究方向◆環(huán)氧酶和脂氧酶雙重抑制劑◆選擇性COX2和COX3抑制劑◆非甾體結(jié)構(gòu)的磷脂酶A2抑制劑非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用Contents1.術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀2.非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶3.非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的地位4.非甾體類抗炎藥的安全性非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用專家共識推薦多模式鎮(zhèn)痛中國成人手術(shù)后疼痛處理專家共識（2009）非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用多模式鎮(zhèn)痛應(yīng)用方案靈活中國成人手術(shù)后疼痛處理專家共識（2009）非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用非甾體抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的地位主要指征BECDA輕、中度疼痛治療。其它術(shù)前給藥，發(fā)揮術(shù)前抗炎和抑制超敏作用中、重度疼痛的多模式鎮(zhèn)痛，減少阿片類鎮(zhèn)痛藥用量。大手術(shù)后PCA停用后，殘留痛的治療。中國《成人手術(shù)后疼痛處理專家共識(2008)》非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用非甾體抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的地位常用的NSAIDs中國《成人手術(shù)后疼痛處理專家共識(2008)》非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用一般注意事項(xiàng)1封頂效應(yīng)不應(yīng)超量給藥2緩慢靜脈滴注不易達(dá)到有效血藥濃度，應(yīng)給予負(fù)荷量3血漿蛋白結(jié)合率高，故不同時使用兩種NSAIDs藥物中國《成人手術(shù)后疼痛處理專家共識(2008)》非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用Contents1.術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀2.非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶3.非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的地位4.非甾體類抗炎藥的安全性非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用消化道損傷、腎損害和環(huán)氧化酶-2抑制劑所發(fā)生的心血管事件。NSAIDs產(chǎn)生的不良反應(yīng)，嚴(yán)重的可造成患者死亡。預(yù)防和減少NSAIDs的不良反應(yīng)已成為全世界醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的問題。NSAIDs產(chǎn)生的主要不良反應(yīng)非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用1.心血管安全性高選擇性地抑制COX2,會阻止PGI2的合成,降低血液循環(huán)中的PGI2

水平,因而增加了發(fā)生血栓的危險,對心血管系統(tǒng)造成不良影響。COX2是個雙刃劍靶標(biāo)，治療炎癥同時,維持正常組織中COX1和COX2功能上的平衡，可避免或減少NSAIDs心血管的不良反應(yīng)。

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用1.心血管安全性Days040801201602002402803203600.00.51.01.52.02.5P<.005

Rofecoxib50mg(n=4047)Naproxen500mgbid(n=4029)RR=2.38Incidenceofthromboticcardiovascularevent

(%)MukherjeeDetal.JAMA.2001;286:954-959.VioxxGastrointestinalOutcomesResearchStudy

（VIGOR）萬絡(luò)造成了2.7萬多例心源性事件，默克公司正式撤出市場

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用1.心血管安全性截止到2009年7月的31項(xiàng)研究，共116429名患者。涉及7種不同藥物（奈普生、布洛芬、雙氯芬酸、塞來昔布、依托考昔、羅非昔布、氯美昔布）或安慰劑。評價7種NSAIDs的心血管風(fēng)險。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用1.心血管安全性心肌梗塞風(fēng)險與安慰劑對比，羅非昔布、氯美昔布風(fēng)險最高（2.12和2倍）

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用1.心血管安全性心血管性死亡事件依托考昔和雙氯芬酸最高（4.07和3.98倍）

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用1.心血管安全性與安慰劑對比，依托考昔、羅非昔布、風(fēng)險最高（2.31和2.29倍）任何原因引起的死亡事件非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用1.心血管安全性布洛芬的卒中風(fēng)險最高(3.36倍),其次為雙氯芬酸（2.86倍）

中風(fēng)的風(fēng)險非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用1.心血管安全性Conclusions

Althoughuncertaintyremains,littleevidenceexiststosuggestthatanyoftheinvestigateddrugsaresafeincardiovascularterms.Naproxenseemedleastharmful.Cardiovascularriskneedstobetakenintoaccountwhenprescribinganynon-steroidalanti-inflammatorydrug.

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用2.胃腸道安全性消化道損傷是NSAIDs最主要的并發(fā)癥。1997年美國的一項(xiàng)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,傳統(tǒng)NSAIDs消化道并發(fā)癥的死亡人數(shù)與HIV死亡人數(shù)相似。美國每年花費(fèi)在NSAIDs上的費(fèi)用約25億美元,另外花費(fèi)40億在與NSAIDs相關(guān)的胃腸病的治療和預(yù)防上。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用注射用酮咯酸增加胃腸道不良事件發(fā)生率安慰劑(n=41)

酮咯酸30mgqidIV(n=40)*P<0.001酮咯酸vs安慰劑*StuartI.Harris,etal.JClinGastroenterol2004;38:575-580內(nèi)窺鏡可見胃十二指腸潰瘍發(fā)生率2.胃腸道安全性非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用SilversteinFEetal.JAMA.2000;284:1247-1255.Annualizedincidence(%)

(perNo.ofpatient-years)01234UpperGIulcercomplicationsComplicationsandsymptomaticulcersP=.009P=0.020.76%1.45%2.08%3.54%CLASS:UGIUlcerComplicationsandSymptomaticUlcersat6Months—AllPatientsNonspecificNSAIDs*(n=3981)Celecoxib400mgBID(n=3987)2.胃腸道安全性昔布類NSAIDs胃腸道安全性最高非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用3.血液系統(tǒng)的安全性NSAIDs相關(guān)最常見血液系統(tǒng)副作用的是抗凝效應(yīng)。阿司匹林和非選擇性NSAIDs可引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集使出血時間延長。昔布類選擇性COX2抑制劑可引起TXA2/PGI2比值升高(抑制PGI2),有促血栓形成傾向。雙氯芬酸可引起再生障礙性貧血和粒細(xì)胞缺乏癥。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用注射用非選擇性NSAIDs(酮咯酸)影響血小板功能RobertJ.Noveck,etal.ClinDrugInvest2001;21(7):465-476020406080100基線給藥前30min2h4h6h第8天****P<0.001酮咯酸vs安慰劑*安慰劑(n=15)酮咯酸30mgqidIV(n=15)平均血小板聚集百分率(%)0255075100125150175200**酮咯酸30mgqidIV(n=15)安慰劑(n=15)**P<0.05vs安慰劑給藥后2小時出血時間平均變化(秒)抑制血小板聚集延長出血時間3.血液系統(tǒng)的安全性非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用昔布類藥物腎臟的安全性不優(yōu)于傳統(tǒng)的NSAIDs。4.腎臟的安全性所有的NSAIDs由于抑制PGs合成,降低PG的擴(kuò)血管代償機(jī)制,從而減少腎小球灌注,特別對肝腎功能不全和心力衰竭患者有不利影響。COX2參與腎的發(fā)育。給犬靜脈注射特異性COX2抑制劑可引起明顯的劑量相關(guān)的尿量和尿鈉排泄減少，腎血流及腎小球?yàn)V過率下降。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用5.

與其它藥物合用的安全性應(yīng)用抗凝劑時，避免同時服用阿司匹林。塞來昔布的代謝途徑主要是CYP4502C9氧化。與華法林相互作用使凝血酶原時間延長,而可能導(dǎo)致出血風(fēng)險,應(yīng)監(jiān)測凝血酶原時間。接受氟康唑治療的患者，伐地昔布的血漿暴露水平升高（AUC上升62%，Cmax上升19%）,應(yīng)降低帕瑞昔布劑量。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用5.

與其它藥物合用的安全性氟比洛芬酯注射液與正在使用依諾沙星，洛美沙星，諾氟沙星的患者合用，容易發(fā)生抽搐反應(yīng)。NSAIDs與洋地黃合用時，應(yīng)注意防止洋地黃中毒。

NSAIDs能夠增加鋰的血漿水平(通過減少鋰的腎臟排泄)并可達(dá)到鋰中毒水平。不建議同時使用鋰和NSAIDs

。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用5.

與其它藥物合用的安全性抗高血壓藥(例如β-受體阻滯劑、ACE抑制劑、血管擴(kuò)張劑、利尿劑)：降低抗高血壓藥的效果，使得高血壓病人血壓不穩(wěn)定。NSAIDs與血管緊張素II受體拮抗劑或ACE抑制劑在降低腎小球?yàn)V過率方面具有協(xié)同效應(yīng)，出現(xiàn)高鉀血癥的危險增加，對于已具有腎功能受損的患者，可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術(shù)期應(yīng)用6.

外科手術(shù)與NSAIDs安全性禁用于冠狀動脈搭橋手術(shù)（CABG）圍手術(shù)期疼痛的治療。冠狀動脈移植旁路術(shù)（CABG）非甾體抗炎藥的安全性