心肌病診療進(jìn)展

心肌病診斷治療10年進(jìn)展廣州市第一人民醫(yī)院李廣鐮一、定義與分型定義：“伴心功能不全的心肌疾病”–WHO（1995）分型(WHO1995）原發(fā)性心肌?。簲U(kuò)張型心肌病(DCM)肥厚型心肌病(HCM)限制型心肌病(RCM)致心律失常型右室心肌病(ARVC)未定型心肌病(LVNC，心尖氣球綜合癥)繼發(fā)性心肌病：缺血性/擴(kuò)張性/酒精性/圍產(chǎn)期/Chage……ACC/ESC：HCM專家共識文件（2003）AHA：心肌病當(dāng)代定義與分類（2006）-建議分為遺傳性、混合性、繼發(fā)性心肌病中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會：心肌病的診斷與治療建議（2007）-分型基本同WHO擴(kuò)張型心肌病(DCM)LV心肌致密化不全(LVNC)致心律失常右室心肌病(ABVC)缺血性心肌病(ICM)圍產(chǎn)期心肌病(PPCM)酒精性心肌病心室擴(kuò)大

收縮功能障礙心腔正常或縮小心室壁肥厚

舒張功能障礙解剖結(jié)構(gòu)與功能障礙的分類肥厚型心肌病(HCM)限制性心肌病(RCM)心肌淀粉樣變Fabrydisease

心力衰竭二、病因病理學(xué)研究的進(jìn)展原發(fā)性心肌病的遺傳學(xué)研究-致病基因的篩查與定位-致病基因的作用機(jī)制-致病基因的調(diào)控與基因治療繼發(fā)性心肌病的感染/免疫學(xué)研究-病毒的分子檢測-免疫介導(dǎo)的心肌損傷-抗體標(biāo)志物的檢測DCM的病因?qū)W研究以心室擴(kuò)大和收縮功能障礙為特征心力衰竭的第三位發(fā)病原因-美國：患病率3.6/萬-中國阜外醫(yī)院調(diào)查全國9個(gè)地區(qū)8080例：患病率1.9/萬主要死因?yàn)樾乃ズ托穆墒С＃?年病死率15%~50%既有遺傳因素又有非遺傳因素引起的混合性心肌病獲得性(非遺傳性)DCM免疫和病毒感染(柯薩奇B)是的最常見原因免疫介導(dǎo)的心肌損害是重要病因及發(fā)病機(jī)理；抗心肌抗體如抗腺嘌呤核苷易位酶(ANT)抗體、抗β1受體抗體、抗肌球蛋白重鏈(MHC)抗體、和抗膽堿-2(M2)受體抗體等都被公認(rèn)為是DCM的免疫標(biāo)志物DCM的遺傳學(xué)研究家族性(遺傳性)DCM

20%~35%的病例呈家族性發(fā)病或有基因突變

已發(fā)現(xiàn)26個(gè)染色體位點(diǎn)、22個(gè)致病基因與DCM有關(guān)常染色體顯性遺傳：占56％。主要與3個(gè)致病基因有關(guān)：--不伴傳導(dǎo)障礙的患者與心肌肌動蛋白基因(cardiacactin,15q14)、肌聯(lián)蛋白基因(desmin,2q31)有關(guān)；--伴傳導(dǎo)障礙的多由核纖層A/C基因(laminA/C)突變所致。常染色體隱性遺傳：占16％

--預(yù)后不良性連鎖遺傳：占10％--多伴骨骼肌病變；致病基因?yàn)槎ㄎ籜p21的肌營養(yǎng)不良蛋白基因(dystrophin)、Xq28tafazzin基因其他：--β肌球蛋白重鏈基因(betamyosinheavychain,MYH7),

心臟肌鈣蛋白基因(cTNT2),phospholamban(PLNgene),

以及cardio-specificexonofmetavinculin(VCLgene)也被認(rèn)為是家族性DCM的致病基因DCM的遺傳研究臨床價(jià)值國內(nèi)外多個(gè)大規(guī)模家族性和對比性研究表明：家族性病例與散發(fā)病例相比，發(fā)病年齡、確診年齡、以及進(jìn)展到死亡或心臟移植時(shí)的年齡都較輕，5年生存率也低基因診斷可早期發(fā)現(xiàn)尚無臨床癥狀的家族性病例，及早治療(安裝起搏器)，以降低或延緩死亡，具有預(yù)測價(jià)值1977年Fontaine等首先描述右室壁為脂肪和纖維組織代替，導(dǎo)致右室的結(jié)構(gòu)和功能不全，患病率0.02~0.1%，男:女=2.7:1平均發(fā)病年齡約40±14歲臨床表現(xiàn)

--

癥狀：心悸(64%)，眩暈(30%)，暈厥（2%）--ECG胸前導(dǎo)聯(lián)T倒，QRS≥110ms，室速；--UCG檢查右室擴(kuò)大，與DCM以左室擴(kuò)大為主不同治療--療效不佳，射頻消融、藥物和/或ICD治療，復(fù)發(fā)率高致心律失常性右室心肌病

arrhythmogenicrightventricular

cardiomyopathy

(ARVC)ARVC的病因30%~50%為家族性發(fā)病

2006年英國P.Syrris報(bào)道86例患者，攜帶異?；蛘咧?6%有猝死的家族史已鑒定的突變基因包括

雷諾丁受體基因(Ryandingreceptor-2,RYR-2),desmoplakin(ARVC8),盤狀球蛋白(plakorlobin,Naxos),plakophilin(ARVC9)，β型轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ-3,ARVC1)等左室心肌致密化不全

leftventricularnon-compaction

(LVNC)

右上圖為36歲初診為心尖HCM，后確診LVNC病人的舒張末期四腔切面，心尖可見增粗的肌小梁和隱窩右下圖為其4歲兒子的胸骨旁短軸切面，可見心肌呈致密的和非致密的2層，彩色Doppler顯示LV腔與隱窩間的血流左上圖為34歲LVNC病人的舒張末期胸骨旁短軸切面，LV擴(kuò)大(LVED為預(yù)計(jì)值的118%)，側(cè)后壁粗大肌小梁左下圖為其12歲侄女，可見廣泛網(wǎng)狀肌小梁，以及與LV腔相連通的隱窩UCG：左心室擴(kuò)大，受累心室壁分兩層：心外膜層薄而致密，呈均勻低回聲；心內(nèi)膜層厚而不致密、肌小梁粗大、小梁間有與左室溝通的充滿血液的深陷隱窩，呈網(wǎng)絡(luò)化強(qiáng)回聲。主要累及心尖部、心室側(cè)壁和下壁心尖氣球樣綜合癥

Apicalballooningsyndrome(ABS)

2006年意大利學(xué)者M(jìn).Gianni等對本病14項(xiàng)研究的復(fù)習(xí)表明

ABS約占STEMI患者的2%，大多數(shù)為絕經(jīng)期后婦女。臨床表現(xiàn)：68%胸痛、18%有氣促，心源性休克(4.2%)和室顫(1.7%)不常見

ECG:81.6%的病人發(fā)現(xiàn)ST段抬高，64.3%有T波異常，32%出現(xiàn)Q波心肌標(biāo)志物:輕度升高者約占86%，74.4%去甲腎上腺素濃度升高。典型病例:入院時(shí)有LV功能異常，平均LVEF20%~49%，但數(shù)天至數(shù)周后，所有病人LV功能戲劇性恢復(fù)。

預(yù)后良好，住院死亡率1.1%，需心臟復(fù)蘇者3.5%takotsubo心肌病、應(yīng)激性心肌病臨床表現(xiàn)為急性快速發(fā)生的可逆性的左心室擴(kuò)大和收縮功能不全，

ECG/心肌酶改變酷似STEMI，

但冠脈造影無冠狀動脈病變，心理刺激是常見原因，多見于絕經(jīng)期女性心尖氣球樣綜合癥64歲，女性，胸骨后壓榨性疼痛1天2007年2月12日入院ECG:STII,III,AVF抬高M(jìn)yo,TNT,CK-MB升高CA:左、右冠脈均正常左室造影：收縮期心尖區(qū)呈瘤樣擴(kuò)張HCM的遺傳學(xué)研究

HCM是一類影響心臟肌節(jié)蛋白代謝，導(dǎo)致后負(fù)荷不升高情況下心肌肥厚和重新排列，最終引起猝死的遺傳性疾病1958年Teare首先報(bào)道

最常見的遺傳性心臟疾病

-ACC/ESC(2003)：成人患病率為1/500-中國阜外醫(yī)院8080例調(diào)查：患病率約0.18%，全國約有100萬HCM患者兒童和青少年心源性猝死的最常見病因

-年輕人的猝死40%與HCM有關(guān)

55%的病例發(fā)病呈家族聚集性，

-大多數(shù)呈常染色體顯性遺傳基因多態(tài)性疾病

-75%是編碼肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白的基因突變所致HCM的遺傳學(xué)研究已被鑒定出18個(gè)致病基因，約400個(gè)位點(diǎn)突變50%~85％的患者源自三種心肌肌節(jié)蛋白基因的突變：

1）?-肌球蛋白重鏈基因(?-myosinheavychain,MHC/MYH)2）肌鈣蛋白T基因(cardiac

troponinTgenes，cTNT)3）肌球蛋白結(jié)合蛋白-C基因(myosin-bindingproteinC,MYBPC)。

-此外還有肌球蛋白輕鏈基因1和2(myosin

lightchain1and2,MLC1/2),肌動蛋白基因(cardiac-actin),titinandmitochondrial

DNA.

國內(nèi)報(bào)道漢族人中至少有6個(gè)基因變異與HCM發(fā)病相關(guān)，檢出HCM基因突變頻率較高的是MYH7和MYBPCFabrydisease

Fabry’s的CMR表現(xiàn)臨床表現(xiàn)與HCM很相似，都有心室肥厚，心腔縮小，鑒別困難DE-CMR檢查除同樣有心肌肥厚外，遺傳學(xué)檢查證實(shí)的Fabry患者中，50%的下側(cè)壁基底處發(fā)現(xiàn)有造影劑高增強(qiáng)斑（箭頭所指），可與HCM相鑒別；這些心內(nèi)膜下的高增強(qiáng)斑常常是散在的，與心肌梗塞所致者也不同

是一種X-染色體連鎖、隱性遺傳的疾病，溶酶體α-半乳糖苷酶缺乏，導(dǎo)致糖鞘脂(glycosphingolipid)在各組織細(xì)胞內(nèi)積存，致多器官受累。已發(fā)現(xiàn)48個(gè)相關(guān)的基因突變

Fabry病的心臟受累特征是心肌肥大，臨床表現(xiàn)類似于HCM，且鑒別診斷困難。在按HCM治療的病人中，約有5%實(shí)際上是Fabry病人

CMR可提供鑒別診斷線索，但確診仍需病理活檢或基因組分析心肌淀粉樣變性（Cardiacamyloidosis

）1例心肌淀粉樣變病人的DE-CMR，與另1例心肌淀粉樣變病人的尸檢大體標(biāo)本和病理切片作比較。注意心內(nèi)膜明顯增厚，其內(nèi)膜下高增強(qiáng)的分布與病理所見的廣泛性心肌淀粉樣變的分布一致LV的高增強(qiáng)在心肌淀粉樣變病人中往往是廣泛性分布的。雖然可出現(xiàn)類似于冠心病的心內(nèi)膜下受累，但其分布常是全心臟的，不與任何冠狀動脈特定的灌注區(qū)域相匹配。我們的經(jīng)驗(yàn)是：如果在心腔擴(kuò)大之前發(fā)現(xiàn)大部分LV心?。?gt;50%)受累,且明顯不按冠脈供血范圍分布，心肌淀粉樣變的診斷有高度可能性家族性者呈常染色體顯性遺傳，由甲狀腺素運(yùn)載蛋白變異導(dǎo)致心肌纖維間廣泛性淀粉樣蛋白沉積，已發(fā)現(xiàn)50個(gè)以上的相關(guān)位點(diǎn)突變

限制性心肌病的常見原因，表現(xiàn)為舒張期，此后收縮期心功能不全

UCG/CMR可發(fā)現(xiàn)心內(nèi)膜明顯增厚，心室腔縮小，心房擴(kuò)大預(yù)后不佳，可在心衰發(fā)生后短期內(nèi)引起心臟死亡。心肌病致病基因的重疊引發(fā)某種心肌?。ㄈ鏒CM）的致病基因，與引發(fā)其它種類心肌病，以及其他遺傳性疾病的突變基因相互重疊擴(kuò)張型心肌病限制型心肌病肥厚型心肌病心律失常左室心肌致密不全肌營養(yǎng)不良脂肪營養(yǎng)不良等心肌細(xì)胞凋亡的過程心肌的生成、發(fā)育、維持存活和功能都需要基因調(diào)控基因的變異使心肌向不同方向發(fā)展或萎縮、或增生、或變性、或失能最后走向凋亡國外學(xué)者研究細(xì)胞凋亡過程，以有900多個(gè)細(xì)胞的線蟲為標(biāo)本凋亡分4個(gè)步驟：--首先決定哪一個(gè)細(xì)胞死亡；--然后被決定的細(xì)胞進(jìn)入死亡過程；--然后死亡的細(xì)胞被存活的細(xì)胞所分泌的物質(zhì)分解：--最后，分解后的殘余物質(zhì)被吸收沒有劇烈爭斗的場面，像古羅馬人執(zhí)行的“十一制”，冷靜、條理、服從也是4步：1、宣判死刑（挑選死者）2、執(zhí)行死刑3、清理死亡現(xiàn)場4、消滅證據(jù)是一種延續(xù)物種生存的程序性死亡心臟科醫(yī)生需要補(bǔ)課1995年WHO對心肌病的定義和分類是一大進(jìn)步，近年來對心肌病分子遺傳學(xué)的研究進(jìn)展，使人們對過去認(rèn)為病因不明的心肌疾病的遺傳學(xué)有了更多了解遺憾的是心臟病專家對之了解甚少2002年I.MvanLangen等對荷蘭所有的心臟病?？漆t(yī)生進(jìn)行調(diào)查，每位分給5名HCM病人，要求對之作遺傳學(xué)檢查與處理--41%的醫(yī)生不能提出任何關(guān)于HCM的遺傳學(xué)建議（如家族篩查）--38%將病人轉(zhuǎn)介給臨床遺傳學(xué)專家

--極少數(shù)開始對患者作DNA檢查心臟科醫(yī)生對自己遺傳學(xué)知識的自我評價(jià)平均只有3.3~5.1分(0~10分)作者認(rèn)為：荷蘭心臟?？漆t(yī)生的遺傳學(xué)知識和臨床遺傳學(xué)實(shí)踐的水平不足，對病人的遺傳學(xué)關(guān)注很差，因而需加強(qiáng)教育、制定指引、建立與臨床遺傳學(xué)醫(yī)生的工作聯(lián)系三、診斷學(xué)進(jìn)展超聲心動圖和心電圖仍是最常用的可靠診斷工具CT,磁共振，冠脈造影被越來越多地使用但他們只能提供病理學(xué)，而非病因?qū)W診斷依據(jù)心肌活檢雖然被作為金標(biāo)準(zhǔn)，但有限度(侵入性、取材、敏感性)遺傳學(xué)基因診斷：有可能提供病因?qū)W診斷依據(jù)，并為我們發(fā)現(xiàn)潛在的患者、預(yù)測預(yù)后和決定治療提供幫助DCMHCM2例心衰病人的CMR短軸顯像上行為DCM患者下行為冠心病患者，都有LV擴(kuò)大（左圖）和收縮期前間隔局部運(yùn)動異常（中圖）DCM患者無疤痕組織引起造影劑高增強(qiáng)區(qū)；CHD患者可在前間壁見到與既往心肌梗死相應(yīng)的透壁高增強(qiáng)區(qū)（右圖）缺血性心肌病與擴(kuò)張性心肌病的CMR鑒別

幾乎所有缺血性心肌病/既往曾心肌梗死的病人都有心肌的高增強(qiáng)表現(xiàn)，而正常人或DCM患者中卻沒有或極少有心肌高增強(qiáng)。據(jù)Bello等近年的研究，一組充血性心力衰竭和相同程度收縮期功能異常(平均EF26±11%)的病人中，100%的缺血性心肌病人有心肌高增強(qiáng)，而僅12%的DCM病人發(fā)現(xiàn)高增強(qiáng)。結(jié)論：在冠心病患者中確實(shí)總能發(fā)現(xiàn)心肌大塊疤痕組織所致的心肌對比高增強(qiáng)存在，而在DCM病人中卻罕見心肌高增強(qiáng)。四.治療學(xué)進(jìn)展HCM病人的治療?blockade對無癥狀病人可延緩或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、減少猝死風(fēng)險(xiǎn)對有呼吸困難、運(yùn)動受限的合并心衰病人，可控制心衰對有LVOT梗阻的病人，可緩解心絞痛、呼吸困難、頭暈、和暈厥藥物預(yù)防HCM病人猝死效果不佳JIntervenCardiol.2006;19:319~327Alcoholseptalablationforhypertrophicobstructivecardiomyopathy:AsystematicreviewJIntervenCardiol.2006;19:319~327肥厚型心肌病的治療Jessup,Brozena.NEJM2003;348:2007地高辛、正性肌力藥β-受體阻滯劑心臟腎臟外周動脈心臟再同步化治療ACE抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑利尿劑、醛固酮拮抗劑、奈西立肽ACE抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、血管擴(kuò)張藥、α-受體阻滯劑、奈西立肽、運(yùn)動DCM的藥物治療Junsho

Shigeyamaetal(2005):17例日本DCM患者給以?blockade之前和之后4個(gè)月分別行右室心肌組織活檢，檢測I型和III型膠原（collagenTypesIandIII,ColI/III)、以及轉(zhuǎn)化生長因子-?1(transforminggrowth

factor-?1,TGF-?1)的表達(dá)4個(gè)月后LVEF升高(21±7%vs35±9%，p<0.05)心臟交感神經(jīng)活性降低(53±14%vs42±13%,p<0.05)ColI/III,和TGF-?1的表達(dá)均顯著下降(P=0.02)提示?blockade通過降低心臟交感神經(jīng)活性，抑制TGF-B1，進(jìn)而抑制ColI和III基因的表達(dá)，減少膠原合成，改變DCM心臟的組織結(jié)構(gòu)和臨床結(jié)局Waagsteinetal.Lancet1993死亡或需心臟移植美托洛爾（85.0)安慰劑(77.4)隨訪月心肌病心力衰竭的非藥物治療ICD一級預(yù)防與二級預(yù)防死亡率下降的比較

（薈萃分析結(jié)果）ICD使死亡率下降（%）28%53%AVID/CIDS/CASHMADIT/MUSTTNEnglJMed,Vol.346,No.24DCM合并心力衰竭的心臟再同步治療cardiacresynchronizationtherapy(CRT)右心房電極右心室電極冠狀竇電極CRT治療的益處N=813MRivero-Ayerza等(2006)對5個(gè)研究2371例CHF病人作薈萃分析：1343例給CRT治療，1028例為最佳藥物治療對照組結(jié)果表明CRT可以：顯著降低全因死亡率29%(16.9vs20.7%),心衰進(jìn)展所致死亡率38%(6.7vs9.7%),對猝死無影響Freemantleetal(EurJHeartFail，2006)：對RCT的系統(tǒng)分析表明，RCT可使晚期心衰病人的死亡率下降28%，再住院率減少45%，對DCM患者的治療效果優(yōu)于冠心病患者CRT治療的局限McAlisteretal(2006)：多項(xiàng)研究綜合分析缺血性和擴(kuò)張型心肌病患者中僅21%符合CRT治療納入標(biāo)準(zhǔn)CARE-HF(2005)813例適合CRT治療者隨機(jī)分組：CRT:藥物CRT可將降低事件發(fā)生率即使在滿足適應(yīng)癥者中僅30%能獲益*在REMATCH試驗(yàn)之后,USA的67個(gè)中心開始進(jìn)行的永久性植入“theThermoCardioSystems‘Heart

Mate’”左室輔助泵研究。*全球30個(gè)生物工程學(xué)研究小組參與開發(fā)小型化的LVAD,以便為病人提供不需住院的、無限制的、高質(zhì)量的生活方式左室輔助裝置-leftventricularassist

devices(LVAD)Diastolicwallstress=RadiusxTransmuralPressure