Q藥物研發(fā)與評(píng)價(jià)

提綱一、前言二、原料藥的質(zhì)量控制三、對(duì)照品四、包裝材料與容器五、穩(wěn)定性一、前言質(zhì)量源于設(shè)計(jì)！過程決定質(zhì)量！檢驗(yàn)揭示品質(zhì)！——ICHQ6A、Q1A藥品質(zhì)量工藝研究結(jié)構(gòu)研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包材選擇貯藏條件有效期確定二、原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.2分析方法分析方法驗(yàn)證3.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)?3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本內(nèi)容按列表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)與貨架前標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不同，應(yīng)分別進(jìn)行說明檢查項(xiàng)目方法（編號(hào)）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑…

…含量3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求藥品質(zhì)量的動(dòng)態(tài)管理——放行標(biāo)準(zhǔn)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)為確保產(chǎn)品效期內(nèi)均符合法定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度，根據(jù)穩(wěn)定性考察情況，放行時(shí)對(duì)易變化項(xiàng)目提出更高的要求（放行標(biāo)準(zhǔn)要求高于貨架期標(biāo)準(zhǔn)）原料藥與制劑的對(duì)接——同一原料藥可根據(jù)各制劑不同特點(diǎn)設(shè)置不同的針對(duì)性控制要求注射、口服、外用……有關(guān)物質(zhì)、晶型、粒度……質(zhì)控水平不得低于國內(nèi)外同（類）品種法定標(biāo)準(zhǔn)CTD表格格式與ChP標(biāo)準(zhǔn)格式需同時(shí)提交CFDA審定頒布ChP格式標(biāo)準(zhǔn)，需在CDE網(wǎng)站提交已知雜質(zhì)結(jié)構(gòu)、名稱、典型圖譜等附于標(biāo)準(zhǔn)后，必要時(shí)后附起始物料、關(guān)鍵中間體3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)案例：埃索美拉唑鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（鏈接P99）分析：項(xiàng)目設(shè)置較為齊全，基本考慮了本品結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝實(shí)際以及臨床應(yīng)用。一般檢查項(xiàng)目：重金屬、熾灼殘?jiān)鼮槌Ｒ?guī)檢查方法和限度與本品相關(guān)的比旋度等為常規(guī)檢查方法，限度與理論值、文獻(xiàn)報(bào)道值相同或接近本品放行與貨架期標(biāo)準(zhǔn)相同，穩(wěn)定性考察僅為12月數(shù)據(jù)，需進(jìn)一步結(jié)合考察結(jié)果有變化的項(xiàng)目，分析是否制定更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆判袠?biāo)準(zhǔn)。3.2.S.4.2分析方法基本內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的具體檢測方法。質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中使用但未訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法SOP格式的分析方法，體現(xiàn)相關(guān)實(shí)驗(yàn)操作要素，細(xì)化、具體3.2.S.4.2分析方法技術(shù)要求對(duì)檢測操作的規(guī)程和關(guān)鍵點(diǎn)加以細(xì)化和具體化，形成SOP文件，確保分析結(jié)果的準(zhǔn)確、可靠、可重現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范化檢驗(yàn)操作——可靠檢測結(jié)果的保障質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的SOP——檢驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn)化理念的體現(xiàn)分析方法選擇的一般原則常規(guī)通用檢測項(xiàng)目采用國家藥典附錄收載的通用方法（eg.水分、干燥失重、重金屬……）分析方法應(yīng)盡量簡便、快捷、先進(jìn)（eg.組分單一純度高的抗生素盡量采用理化方法測定含量，少用微生物檢定法）檢測方法首選測定原理為業(yè)內(nèi)人員熟知的藥典方法3.2.S.4.2分析方法技術(shù)要求分析方法選擇的一般原則針對(duì)檢測項(xiàng)目不同特點(diǎn)，選擇適宜的檢測方法鑒別：用理化或生物學(xué)方法證明已知藥品的真?zhèn)?，不是?duì)未知物進(jìn)行確認(rèn)（一般情況下，化學(xué)法或/和光譜法+色譜法+鹽基或酸根鑒別）雜質(zhì)檢查：專屬性強(qiáng)、靈敏度高、準(zhǔn)確性好具有分離分析特點(diǎn)的色譜法（HPLC、GC……）3.2.S.4.2分析方法案例：埃索美拉唑鈉分析方法（鏈接P100~P114）分析：根據(jù)不同的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采用了相應(yīng)適宜的分析方法，監(jiān)控了各潛在雜質(zhì)清洗描述了重要質(zhì)控方法的要素以及關(guān)鍵控制點(diǎn)，規(guī)范化了相應(yīng)檢驗(yàn)操作：儀器、試劑、設(shè)備、實(shí)驗(yàn)條件、計(jì)算公式、判定標(biāo)準(zhǔn)……對(duì)研究中使用但未訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的分析方法也進(jìn)行了相應(yīng)的說明？鹽酸直接滴定能否反映主體結(jié)構(gòu)的含量還需進(jìn)一步驗(yàn)證？有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑中建議給出雜質(zhì)典型代表性圖譜？分析方法建議按技術(shù)文件統(tǒng)一編號(hào)，并體現(xiàn)建立日期、版本、密級(jí)、起草人、復(fù)核人……便于管理和溯源3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證基本內(nèi)容涵蓋內(nèi)容：方法學(xué)研究與驗(yàn)證驗(yàn)證依據(jù)：相關(guān)指導(dǎo)原則、ChP附錄……結(jié)果呈現(xiàn)：方法、數(shù)據(jù)、表格、圖譜……3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證技術(shù)要求方法研究建立說明方法來源、方法選擇、優(yōu)化的建立思路、過程采用方法如系文獻(xiàn)（藥典）方法的修改，說明充分依據(jù)

文獻(xiàn)方法缺陷、本品雜質(zhì)譜出現(xiàn)了不同…與國內(nèi)外藥典同（類）分析方法進(jìn)行效能和優(yōu)勢(shì)的試驗(yàn)對(duì)比或?qū)Ρ日撟C對(duì)相同多批樣品檢測結(jié)果的對(duì)比差異及分析提供對(duì)比研究的支持性數(shù)據(jù)、表格及圖譜對(duì)比分析、說明或相關(guān)論證證明方法的優(yōu)勢(shì)3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證雜質(zhì)分析方法研究建立過程中的幾點(diǎn)考慮RP-HPLC&UV組合的局限性（極性差異、紫外吸收差異）重視梯度洗脫在雜質(zhì)研究中的作用科學(xué)分析檢測方法的針對(duì)性和通用性客觀看待文獻(xiàn)方法的“缺憾”，慎思新建方法的“優(yōu)勢(shì)”科學(xué)評(píng)估檢測波長的針對(duì)性（主藥化合物、雜質(zhì)、DAD技術(shù)）3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證方法學(xué)驗(yàn)證目的通過設(shè)計(jì)并實(shí)施科學(xué)合理的試驗(yàn)，證明采用的方法適合于相應(yīng)檢測得要求一般原則原則上各檢測項(xiàng)目的分析方法均需要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。方法驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)根據(jù)檢測項(xiàng)目的要求，結(jié)合所采用分析方法的特點(diǎn)確定。同一分析方法用于不同檢測項(xiàng)目有不同的驗(yàn)證要求驗(yàn)證項(xiàng)目和內(nèi)容包括專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性、系統(tǒng)適用性等3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證技術(shù)要求方法學(xué)驗(yàn)證專屬性鑒別：應(yīng)確證被分析物符合其特征，證明能與可能的共存物或結(jié)構(gòu)相似的化合物區(qū)分雜質(zhì)檢查：混合雜質(zhì)、強(qiáng)制降解、空白溶劑的典型圖譜并標(biāo)注；考察最難分離物質(zhì)對(duì)的分離度，雜質(zhì)與主成分的分離度；多方法互補(bǔ)……含量測定：雜質(zhì)或輔料加入試驗(yàn)；強(qiáng)制降解試驗(yàn)；峰純度；與其他經(jīng)驗(yàn)證的方法對(duì)比、峰純度3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證技術(shù)要求方法學(xué)驗(yàn)證線性與范圍至少5個(gè)供試液濃度，呈現(xiàn)相關(guān)系數(shù)、截距、斜率、剩余方差以及數(shù)據(jù)圖表等含量測定：測試濃度的80%~120%或更寬制劑含量均勻度：測試濃度的70%~130%或更寬溶出度：限度的±20%；或下限的-20%至上限的+20%釋放度：0~110%雜質(zhì)：定量限（報(bào)告限）至標(biāo)準(zhǔn)限度的120%3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證：技術(shù)要求方法學(xué)驗(yàn)證靈敏度：檢測限與定量限HPLC常用信噪比法（S/N）檢測中調(diào)節(jié)儀器積分閾值影響大與檢測波長（檢測器類型）以及流動(dòng)相組成密切相關(guān)對(duì)已知有異常功效、毒性的或有意外藥理作用的雜質(zhì)，其檢測限和定量限應(yīng)與該雜質(zhì)必須被限制的水平相當(dāng)3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證技術(shù)要求方法學(xué)驗(yàn)證準(zhǔn)確度已知雜質(zhì)：回收率（定量限至標(biāo)準(zhǔn)限度的120%）、根據(jù)精密度、專屬性、線性推斷未知雜質(zhì)：與另一成熟方法對(duì)比，質(zhì)量平衡原料粗略判定、幾種不同色譜系統(tǒng)或測定原理方法的測定結(jié)果對(duì)比含量：原料藥—標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)法、推斷、與已建立準(zhǔn)確度的另一方法結(jié)果比較、加樣回收（多組分原料）

制劑—回收率、加樣回收率、與已建立準(zhǔn)確度的另一方法結(jié)果比較3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證技術(shù)要求方法學(xué)驗(yàn)證精密度規(guī)定測試條件下，同一均一樣品經(jīng)多次取樣所得結(jié)果之間的接近程度，一般以SD、RSD和置信區(qū)間呈現(xiàn)重復(fù)性（含量RSD≤2.0%，雜質(zhì)RSD≤15%）、中間精密度（含量RSD≤2.0%，雜質(zhì)RSD≤20%）、重現(xiàn)性（標(biāo)準(zhǔn)化分析方法時(shí)需要）耐用性測定條件微小變化時(shí)測定結(jié)果影響程度，方法轉(zhuǎn)移極為重要系統(tǒng)適應(yīng)性考察，如對(duì)色譜條件要求苛刻時(shí)，規(guī)定臨界分離物質(zhì)對(duì)試驗(yàn)3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證技術(shù)要求校正因子：加校正因子的主成分自身對(duì)照法（嚴(yán)格方便準(zhǔn)確）校正因子測定在雜質(zhì)、主成分結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確量值準(zhǔn)確的前提下，用經(jīng)優(yōu)化、驗(yàn)證、確定的方法選用單點(diǎn)、三點(diǎn)、標(biāo)準(zhǔn)曲線法進(jìn)行測定f=AsWi/AiWs校正因子的驗(yàn)證溯源驗(yàn)證：量值及傳遞的準(zhǔn)確性測定方法驗(yàn)證：與標(biāo)準(zhǔn)方法一致終點(diǎn)驗(yàn)證：同批樣品用對(duì)照品外標(biāo)法、校正因子法、自身對(duì)照法測定結(jié)果進(jìn)行比較校正因子的使用評(píng)估是否需要校正，能否校準(zhǔn)（0.9~1.1之間、0.9~1.1之外、0.2~5.0之外）作為常數(shù)，固化于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，長期使用3.2.S.4.3分析方法驗(yàn)證案例：埃索美拉唑鈉分析方法驗(yàn)證（鏈接P114~P184）分析：有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證項(xiàng)目比較齊全，針對(duì)性較強(qiáng)，驗(yàn)證思路基本符合指導(dǎo)原則要求。結(jié)合本品具體工藝分析了可能引入的副產(chǎn)物、中間體等各種工藝雜質(zhì)，并根據(jù)本品結(jié)構(gòu)和工藝特點(diǎn)，分析可能的降解途徑及降解產(chǎn)物，采用相應(yīng)的雜質(zhì)化合物進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。結(jié)合PDA信息、物料平衡分析，說明了檢測波長對(duì)各雜質(zhì)的適用性。典型圖譜未能清晰顯示主成分及各潛在雜質(zhì)的分離情況。耐用性試驗(yàn)表明，不同品牌C18柱及柱溫，對(duì)雜質(zhì)分離的影響顯著，但未進(jìn)一步考察該因素對(duì)各潛在雜質(zhì)的分離、檢出效果?；厥章试囼?yàn)的試驗(yàn)濃度應(yīng)位于定量限至限度的120%。3.2.S.4.3分析方法驗(yàn)證案例：埃索美拉唑鈉分析方法驗(yàn)證（鏈接P114~P184）分析：對(duì)映體驗(yàn)證項(xiàng)目比較齊全，驗(yàn)證思路基本符合指導(dǎo)原則要求?；厥章试囼?yàn)的試驗(yàn)濃度應(yīng)位于定量限至限度的120%。缺失方法學(xué)建立研究內(nèi)容含量測定驗(yàn)證項(xiàng)目比較齊全，驗(yàn)證思路基本符合指導(dǎo)原則要求。滴定法的驗(yàn)證尚需給出滴定度的推導(dǎo)過程。兩種測定方法對(duì)相同多批樣品測定結(jié)果的差異及分析。鹽酸直接滴定能否真實(shí)反映主體結(jié)構(gòu)的含量，鈉鹽成鹽不足等樣品是否會(huì)影響測定結(jié)果—需要相應(yīng)理論分析及特定的針對(duì)性樣品測定數(shù)據(jù)進(jìn)行論證、說明。殘留溶劑驗(yàn)證項(xiàng)目比較齊全，驗(yàn)證思路基本符合指導(dǎo)原則要求?；厥章试囼?yàn)的試驗(yàn)濃度應(yīng)位于定量限至限度的120%。作為注射級(jí)原料藥，甲苯中的苯殘留也需要研究控制。3.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告基本內(nèi)容：提供不少于3批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告，支持工藝波動(dòng)性、方法重現(xiàn)性、限度可行性……技術(shù)要求檢測項(xiàng)目、方法與限度應(yīng)與及對(duì)應(yīng)一致樣品應(yīng)能夠代表上市產(chǎn)品的真實(shí)質(zhì)量情況必要時(shí)根據(jù)報(bào)告中的數(shù)量，論證說明工藝分析方法、標(biāo)準(zhǔn)限度的可行性、合理性3.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告案例：埃索美拉唑鈉批檢驗(yàn)報(bào)告（鏈接P185-P190）分析：報(bào)告項(xiàng)目比較齊全，連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品，注明了批規(guī)模、生產(chǎn)日期等信息。可結(jié)合提供該項(xiàng)目設(shè)置的目的，從樣品生產(chǎn)場所、所用工藝、批規(guī)模、檢測數(shù)據(jù)等角度，論述說明工藝成熟度、可行性、波動(dòng)性、分析方法重現(xiàn)性、限度依據(jù)等，可體現(xiàn)在信息匯總表中。3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)基本內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)起草說明：項(xiàng)目設(shè)置的全面性、針對(duì)性；檢測方法的科學(xué)性、可行性；限度制定的依據(jù)和合理性。（動(dòng)態(tài)控制、放行標(biāo)準(zhǔn)、貨架期標(biāo)準(zhǔn)）產(chǎn)品質(zhì)量信息：逐項(xiàng)說明質(zhì)量研究資料顯示的產(chǎn)品質(zhì)量情況，包括與上市產(chǎn)品進(jìn)行的質(zhì)量對(duì)比研究資料以及結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平評(píng)估：與國家標(biāo)準(zhǔn)、ICH成員國藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)比較，說明擬定標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控水平安全有效性、先進(jìn)性、質(zhì)控針對(duì)性、質(zhì)量可控性3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)：技術(shù)要求詳細(xì)說明研究樣品信息：研制品批數(shù)、批號(hào)、批產(chǎn)量；原研對(duì)照藥品來源、批號(hào)、生產(chǎn)日期……質(zhì)控水平不低于國內(nèi)外同（類）品種法定標(biāo)準(zhǔn)（ChP2010、USP35、BP2013/EP、最新注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)）標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目設(shè)置（常規(guī)項(xiàng)目、互補(bǔ)性、API與制劑關(guān)聯(lián)性、先進(jìn)性、對(duì)比研究）標(biāo)準(zhǔn)限度確定做到有依據(jù)、慎重考慮、強(qiáng)制約束（安全有效、藥典標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量對(duì)比、數(shù)據(jù)積累、合理波動(dòng)范圍）標(biāo)準(zhǔn)制定關(guān)注雜質(zhì)控制的系統(tǒng)性與針對(duì)性；系統(tǒng)適用性試驗(yàn)3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)案例：埃索美拉唑鈉分析方法驗(yàn)證（鏈接P191-P194）分析：主要從樣品檢測結(jié)果的角度，對(duì)各項(xiàng)目限度制定依據(jù)進(jìn)行了說明，進(jìn)行了簡要說明。尚應(yīng)從項(xiàng)目設(shè)置、分析方法和限度三個(gè)方面說明、論述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)。建議積累數(shù)據(jù)，進(jìn)一步說明反應(yīng)誘導(dǎo)劑（2R，3R）-1,4,4-四苯基丁四醇?xì)埩袅繖z查是否訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。建議進(jìn)一步論證枯烯醇限度的合理性。樣品信息缺失：批產(chǎn)量、產(chǎn)地，能否代表商業(yè)化產(chǎn)品質(zhì)量特征。有關(guān)物質(zhì)、含量等重要質(zhì)量特征缺失動(dòng)態(tài)考察數(shù)據(jù)，是否有必要在放行標(biāo)準(zhǔn)中提出更高要求。未與原研對(duì)照藥或其制劑進(jìn)行對(duì)比研究，作為仿制藥，未全面評(píng)估其質(zhì)量及控制是否與原研品“一致”或“等同”。建議結(jié)合同品種質(zhì)量控制情況，評(píng)估擬定標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控水平。3.2.S.5對(duì)照品基本內(nèi)容藥典對(duì)照品應(yīng)說明來源并提供說明書與批號(hào)自制對(duì)照品應(yīng)提供詳細(xì)的制備工藝、結(jié)構(gòu)確證、含量和純度標(biāo)定過程技術(shù)要求基準(zhǔn)物質(zhì)—量值傳遞和溯源、保持藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的恒定化學(xué)對(duì)照品賦值原理：質(zhì)量平衡法（首批）、量值傳遞法（仿制研發(fā)）3.2.S.5對(duì)照品基本內(nèi)容藥典對(duì)照品應(yīng)說明來源并提供說明書與批號(hào)自制對(duì)照品應(yīng)提供詳細(xì)的制備工藝、結(jié)構(gòu)確證、含量和純度標(biāo)定過程技術(shù)要求基準(zhǔn)物質(zhì)—量值傳遞和溯源、保持藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的恒定化學(xué)對(duì)照品賦值原理：質(zhì)量平衡法（首批）、量值傳遞法（仿制研發(fā)）3.2.S.5對(duì)照品3.2.S.5對(duì)照品自制標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)需提供的相關(guān)信息對(duì)照品類型基本信息用途來源信息結(jié)構(gòu)賦值信息通用名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、化學(xué)名……用途、貯藏條件工藝路線及流程圖、相關(guān)反應(yīng)條件UV、IR、NMR、MS等各雜質(zhì)含量、主成分含量測定主成分對(duì)照品++與API一致時(shí)，-與API一致時(shí)，-+雜質(zhì)對(duì)照品+++++，雜質(zhì)成分含量混合對(duì)照品（定位）+，各雜質(zhì)信息+，定位具體方法+，各雜質(zhì)信息+，各雜質(zhì)信息±3.2.S.6包裝材料和容器考慮要點(diǎn)：適用性：不同的臨床用途；本身工藝條件保護(hù)性：確?；钚晕镔|(zhì)或制劑的質(zhì)量穩(wěn)定安全性：材料本身安全性；塑料的生物安全性、玻璃內(nèi)表面耐受性……相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：制劑特點(diǎn)、材料特性、給藥途徑提取試驗(yàn)：與供應(yīng)商溝通獲得相應(yīng)提取物信息遷移試驗(yàn)：通過長期或加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，獲得提取物、浸出物信息吸附試驗(yàn)：針對(duì)包裝容器，通過長期或加速考察，監(jiān)測活性成分及輔料含量合規(guī)性：符合藥用要求；獲得注冊(cè)證3.2.S.6包裝材料和容器案例：埃索美拉唑鈉包裝材料和容器（鏈接P201-P206）分析：選用的是原料藥常用的包裝材料，提供了來源、注冊(cè)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告等文件。穩(wěn)定性研究結(jié)果支持包材的選擇。不足：注冊(cè)證已過有效期；注冊(cè)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告等文件建議作為附件。

3.2.S.7穩(wěn)定性穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂征求意見稿）修訂指導(dǎo)思想?yún)⒄誌CH（Q1A、Q1B）及FDA（仿制藥）穩(wěn)定性指導(dǎo)原則對(duì)2005年SFDA發(fā)布的《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行了修訂，從技術(shù)上與之協(xié)調(diào)統(tǒng)一配合CTD，從研究注冊(cè)上均與之匹配更科學(xué)，研發(fā)結(jié)果與實(shí)際生產(chǎn)情況相符注冊(cè)要求統(tǒng)一，方便國內(nèi)研發(fā)國際注冊(cè)3.2.S.7穩(wěn)定性穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂征求意見稿）修訂主要內(nèi)容光穩(wěn)定性試驗(yàn)修訂前：4500Lux±500Lux/放置10天，取樣點(diǎn)為第5、10天修訂后：總照度不低于1.2×106Lux.hr,近紫外能量不低于200W.hr/m2；應(yīng)完全暴露進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)；必要時(shí)，可直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)；如再必要，可以上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)直到結(jié)果證明其包裝能足以抵御光照為止。建議試驗(yàn)時(shí)同時(shí)考察先校驗(yàn)光照試驗(yàn)箱的光照強(qiáng)度，再根據(jù)總照度進(jìn)行換算。1.2×106Lux.hr/4500Lux/24hr=11.1天1.2×106Lux.hr/5000Lux/24hr=10天3.2.S.7穩(wěn)定性穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂征求意見稿）修訂主要內(nèi)容長期試驗(yàn)條件修訂前：25±2℃/60±10%RH修訂后：25±2℃/60±5%RH；30±2℃/65±5%RH冷凍保存的加速試驗(yàn)修訂前：冷凍保存藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)修訂后：對(duì)-20±5℃貯藏藥品，仍應(yīng)對(duì)1批樣品在略高溫度下（如：5±3℃或25±2℃）進(jìn)行放置適當(dāng)時(shí)間的試驗(yàn)，以了解短期偏離說明書/標(biāo)簽上的貯藏條件對(duì)藥品質(zhì)量的影響3.2.S.7穩(wěn)定性穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂征求意見稿）修訂主要內(nèi)容結(jié)果的分析評(píng)估修訂前：有效期確定一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，取得合理的有效期如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，取平均值為有效期如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較大，取最短為有效期若數(shù)據(jù)表明測定結(jié)果變化很小，可以不做統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析闡述不清晰，不具操作性，基本由試驗(yàn)數(shù)據(jù)直觀判斷3.2.S.7穩(wěn)定性穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂征求意見稿）修訂主要內(nèi)容結(jié)果的分析評(píng)估修訂后：基于試驗(yàn)樣品的穩(wěn)定性及批次間數(shù)據(jù)的變異程度進(jìn)行回歸分析降解及批間變異均很小無需統(tǒng)計(jì)分析；有降解及批間變異需統(tǒng)計(jì)分析；批間變異小的合并批次進(jìn)行分析95%置信限，可接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)P值＞0.25批間無顯著性差異，可合并統(tǒng)計(jì)分析的質(zhì)量屬性：活性成分的含量、降解產(chǎn)物等。3.2.S.7穩(wěn)定性穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂征求意見稿）修訂主要內(nèi)容穩(wěn)定性試驗(yàn)批次批量及注冊(cè)申報(bào)要求修訂前：3批、一定規(guī)模、能代表規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量；處方、工藝應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模一致；口服固體制劑為10000個(gè)制劑單位……修訂后：至少為3個(gè)注冊(cè)批；處方和包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同；生產(chǎn)工藝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相似；質(zhì)量應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致；新制劑3批中至少2批在中試規(guī)模，另1批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)；但須采用代表性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟；原料藥、仿制制劑3批至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)；盡量不同批次制劑采用不同批次的原料藥3.2.S.7穩(wěn)定性穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂征求意見稿）修訂主要內(nèi)容穩(wěn)定性承諾修訂前：上市后的穩(wěn)定性研究；采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品進(jìn)行長期試驗(yàn)；進(jìn)一步確認(rèn)包裝、貯藏條件修訂后：申報(bào)注冊(cè)3個(gè)生產(chǎn)批次長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已經(jīng)涵蓋建議的有效期，則無需進(jìn)行批準(zhǔn)后穩(wěn)定性承諾。以下情況需進(jìn)行承諾：1.注冊(cè)時(shí)包含3個(gè)生產(chǎn)批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，但尚未至有效期，應(yīng)承諾至建議有效期2.注冊(cè)時(shí)包含的生產(chǎn)批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)小于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)有批次樣品的長期試驗(yàn)直到建議的有效期，同時(shí)補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模批次至少3批，進(jìn)行直到建議有效期的長期試驗(yàn)并進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)3.2.S.7穩(wěn)定性穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂征求意見稿）修訂主要內(nèi)容穩(wěn)定性承諾修訂后：以下情況需進(jìn)行承諾3.注冊(cè)時(shí)未包含生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模的前3批進(jìn)行長期試驗(yàn)直到建議有效期并進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)注意：通常承諾批次的試驗(yàn)方案應(yīng)與申報(bào)批次方案相同；注冊(cè)批次加速試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)生顯著變化，需進(jìn)行中間試驗(yàn)；承諾批次可進(jìn)行中間試驗(yàn)，也可以進(jìn)行加速試驗(yàn)，若加速試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)生顯著變化，需進(jìn)行中間試驗(yàn)3.2.S.7穩(wěn)定性穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂征求意見稿）修訂主要內(nèi)容說明書及標(biāo)簽修訂前：無該項(xiàng)修訂后：說明書及標(biāo)簽在說明書/標(biāo)簽上注明藥品貯藏條件表述內(nèi)容應(yīng)基于穩(wěn)定性信息的全面評(píng)估對(duì)不能冷凍的制劑應(yīng)有特殊說明避免使用“環(huán)境條件”或“室溫”之類不確切的表述復(fù)驗(yàn)期、失效日期應(yīng)標(biāo)注于標(biāo)簽上贈(zèng)送精美圖標(biāo)1、字體安裝與設(shè)置如果您對(duì)PPT模板中的字體風(fēng)格不滿意，可進(jìn)行批量替換，一次性更改各頁面字體。在“開始”選項(xiàng)卡中，點(diǎn)擊“替換”按鈕右側(cè)箭頭，選擇“替換