《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則 （一）》

指導原則編號：【H】

已上市化學藥品變更研究的技術指導原則

（一）

二OO八年一月

一、概述

本指導原則主要用于指導藥品生產(chǎn)企業(yè)開展已上市化學藥品的

變更研究。變更是指對已獲準上市化學藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件

等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變

化可能影響到藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。變更研究是針對

擬進行的變化所開展的研究驗證工作。

目前本指導原則涵蓋的變更及變更研究包括以下項目：原料藥生

產(chǎn)工藝變更、藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料和制備工藝變更、

注冊標準變更、規(guī)格變更、有效期和貯藏條件變更、藥品的包裝材料

和容器變更、進口藥品產(chǎn)地變更、進口原料藥產(chǎn)地和進口藥品所用原

料藥產(chǎn)地變更、變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地等研究。

本指導原則僅從技術角度闡述對產(chǎn)品進行變更時，應進行的相關

研究驗證工作。藥品生產(chǎn)企業(yè)需按照本指導原則的相關技術要求，開

展變更研究驗證工作，在完成相關工作后，應根據(jù)《藥品注冊管理辦

法》中的有關要求，向各級食品藥品監(jiān)管部門提出補充申請。

為便于把握變更可能對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的

影響，本指導原則對所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變

更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響；II類變更

屬于中度變更，需要通過相應的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有

效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響；III類變更屬于較大變更，需要通過

系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)

生負面影響。變更類別劃分考慮了目前藥品注冊管理對補充申請的有

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關規(guī)定，并參考了國外的有關技術要求，目的是為了幫助藥品生產(chǎn)企

業(yè)有針對性地開展變更研究，并將研究結果總結成相應的資料，向管

理部門提出相應的補充申請。

本指導原則所指變更是針對已上市化學藥品提出的。因此，變更

及變更研究工作應以既往藥品注冊階段以及實際生產(chǎn)過程中的研究

和數(shù)據(jù)積累為基礎。注冊階段的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中

積累的數(shù)據(jù)越充分，對上市后的變更研究越有幫助。

本指導原則中提及的各項研究工作的具體要求可參見已頒布的

相關化學藥物研究技術指導原則，或其他相關技術指導原則。如果通

過其他科學的研究工作所得到的結論亦能證明變更對藥品的安全性、

有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生負面影響，在提供充分依據(jù)的基礎上，可

以不必完全按照本指導原則的要求進行變更研究。

二、已上市化學藥品變更研究工作的基本原則

本指導原則所指變更均為產(chǎn)品獲準上市后，針對其產(chǎn)品所進行的

變更研究。研究工作一般遵循以下原則：

（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和研究結果自我評估的主體

藥品生產(chǎn)企業(yè)基于生產(chǎn)等方面的需要提出變更申請并開展相應

的研究工作。藥品生產(chǎn)企業(yè)應對其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等

有著全面和準確的了解，當考慮對產(chǎn)品進行變更時，藥品生產(chǎn)企業(yè)應

當清楚變更的原因、變更的程度及對產(chǎn)品的影響。因此，變更研究工

作的主體是藥品生產(chǎn)企業(yè)。

藥品生產(chǎn)企業(yè)在對變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學等方面進

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行全面研究的基礎上，還需注意對研究結果進行全面的分析，評價變

更對產(chǎn)品品質(zhì)的影響，即變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否等同，臨床療效是否

等效。需特別注意加強對研究結果的自我評估。

（二）全面、綜合評估變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性

的影響

藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關聯(lián)的，生產(chǎn)工藝、處方中已有藥

用要求的輔料、質(zhì)量標準等某一方面變更可能對藥品安全性、有效性

和質(zhì)量可控性帶來全面的影響。當體外研究結果尚無法準確判定變更

對產(chǎn)品的影響時，需進一步深入研究、綜合評估變更對藥品安全性、

有效性和質(zhì)量可控性的影響。這也是變更研究工作的出發(fā)點。

研究工作一般應從以下方面考慮：

1、評估變更對藥品的影響

產(chǎn)品發(fā)生變更后，需通過一定的研究工作考察和評估變更對產(chǎn)品

安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，包括對產(chǎn)品化學、物理學、微

生物學、生物學、生物等效性、或/及穩(wěn)定性方面任何改變進行的評

估。研究工作宜根據(jù)變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制

劑的性質(zhì)，及變更對產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。例如，對于變更

前后產(chǎn)品雜質(zhì)變化的考察，宜首先選擇或建立合理的色譜方法，對變

更前后雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類和雜質(zhì)量）進行比較性分析。如果變更后

產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)水平超出原有的限度時則需根據(jù)已發(fā)布

的《化學藥物雜質(zhì)研究的技術指導原則》附件1或2來判斷該雜質(zhì)

的含量是否合理，如不合理，則應參照決策樹來考慮下一步的研究工

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作，包括需要考慮進行相應的毒理學研究工作。除本指導原則中各類

變更項下建議進行的研究工作外，還需結合變更的特點及具體變更情

況，選擇其他重要項目進行研究。如片劑某些生產(chǎn)工藝變更，除進行

溶出/釋放行為比較外，還需要考察其他重要的物理參數(shù)是否發(fā)生改

變。

2、評估變更前后產(chǎn)品的等同性或等效性

嚴格意義上講，變更前后產(chǎn)品并不必須保持完全一致，但需保持

等同、等效，即產(chǎn)品質(zhì)量等同，臨床等效。

在對上述產(chǎn)品化學、物理學、微生物學、生物學、生物等效性和

/或穩(wěn)定性方面進行研究驗證工作的基礎上，應進行全面的分析，評

估變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。一般可通過對變

更前后考察結果進行比較和分析，來判定變更前后結果是否是等同

的。這些比較研究既包括溶出度、釋放度等項目的比較，也包括對藥

品穩(wěn)定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。

某些情況下，產(chǎn)品變更前后并不能保持等同或等效，即變更對產(chǎn)

品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生一定影響。如果仍希望實施這種

變更，則需要通過藥學、生物學等系列研究工作，證明實施這種變更

不會對產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負面影響。例如，研究發(fā)現(xiàn)某生產(chǎn)工藝變更引發(fā)

新的降解產(chǎn)物，但進一步研究結果證實，該降解產(chǎn)物并不會引發(fā)安全

性方面的擔憂，這種變更仍可以實施。

（三）關于研究用樣品的考慮

已上市化學藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準上市后的生產(chǎn)階段，研究驗

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證應采用中試以上規(guī)模的樣品。

變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實驗）一般

采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后1~3批樣品進行。

變更后樣品穩(wěn)定性試驗一般采用1~3批樣品進行3~6個月加速實

驗和長期留樣考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行比

較。穩(wěn)定性試驗產(chǎn)品具體批次和考察時間需根據(jù)變更對產(chǎn)品品質(zhì)的影

響程度、產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對于較大變更，或試驗

結果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長考察時

間。對于注射劑的變更，穩(wěn)定性試驗用樣品批次和考察時間還需符合

相關技術要求。

（四）關聯(lián)變更

產(chǎn)品某一項變更往往不是獨立發(fā)生的。例如，生產(chǎn)地點變更可能

同時伴隨生產(chǎn)設備及生產(chǎn)工藝的變更，處方中已有藥用要求的輔料變

更可能伴隨或引發(fā)藥品質(zhì)量標準變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變

更等。本指導原則將一項變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關聯(lián)變

更。

對于關聯(lián)變更，研究工作可按照本指導原則中各項變更研究工作

的基本思路分別進行。由于這些變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可

控性影響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于本指導原則中各項變

更的不同類別，需注意按照不同類別變更相應技術要求分別開展研究

工作，但研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行。例如

某藥物普通片處方中輔料變更屬于本指導原則Ⅲ類變更的范疇；在處

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方中輔料變更的同時，藥品質(zhì)量標準中鑒別項增加HPLC檢查，屬于

本指導原則藥品注冊標準I類變更的范疇。對于上述關聯(lián)變更，需分

別按照輔料Ⅲ類變更及注冊標準I類變更的要求，開展相應的研究工

作?？傮w上，由于輔料Ⅲ類變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性

均可能產(chǎn)生較顯著的影響，可能需要考慮進行有關生物學研究工作。

三、變更原料藥生產(chǎn)工藝

本指導原則變更原料藥生產(chǎn)工藝系指化學合成的原料藥生產(chǎn)工

藝的變更，一般包括變更試劑、起始原料的來源，變更試劑、中間體、

起始原料的質(zhì)量標準，變更反應條件，變更合成路線（含縮短合成路

線，變更試劑和起始原料）等。生產(chǎn)工藝變更可能只涉及上述某一種

情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需考慮

各自進行相應的研究工作。對于變更合成路線的，原則上合成原料藥

的化學反應步數(shù)至少應為一步以上（不包括成鹽或精制）。

總之，變更原料藥生產(chǎn)工藝不應對藥物安全性、有效性和質(zhì)量可

控性產(chǎn)生負面影響。

（一）總體考慮

原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對藥物結

構、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的影響。變更原料藥生產(chǎn)工藝可能會引起雜

質(zhì)種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質(zhì)的改變，進而對藥

品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。一般認為，越接近合成路線最后一步反應的變

更，越可能影響原料藥質(zhì)量。由于最后一步反應前的生產(chǎn)工藝變更一

般不會影響原料藥的物理性質(zhì)，生產(chǎn)工藝變更對原料藥質(zhì)量的影響程

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度通常以變更是否在最后一步反應前來判斷。

研究工作宜重點考察變更前后原料藥質(zhì)量是否一致。變更前后

質(zhì)量比較研究主要考察兩方面內(nèi)容，一是雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類、含量），

二是原料藥物理性質(zhì)。但特殊情況下其他因素也比較重要，需要注意

進行比較研究。例如，當原料藥為具有生物活性的立體異構體或類似

物的混合物時，變更后需注意考察異構體或類似物的比例是否仍符合

質(zhì)量標準的要求。如標準中無規(guī)定，應在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定

范圍內(nèi)。某些情況下需注意考察原料藥的結構及穩(wěn)定性有無改變。此

外，原料藥生產(chǎn)工藝微小變更如重金屬水平增加等，可能對某些制劑

的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，研究中可能還需關注相應制劑的穩(wěn)定性情況。

1、雜質(zhì)狀況

研究工作主要是評估原有雜質(zhì)是否有變化，是否有新雜質(zhì)產(chǎn)生。

同時，還需根據(jù)工藝變更的具體情況對溶劑殘留量及無機雜質(zhì)等進行

檢查。

生產(chǎn)工藝變更后確定從哪步反應開始考察雜質(zhì)的變化狀況，以

及建立適宜的雜質(zhì)檢測方法，對雜質(zhì)狀況研究非常重要。

最理想的情況是生產(chǎn)工藝某步反應發(fā)生變更后，分離該步反應

的中間體，并對雜質(zhì)狀況進行檢查。如結果顯示雜質(zhì)狀況等同，則認

為原料藥雜質(zhì)水平未受該項變更的影響。如結果顯示雜質(zhì)狀況不一

致，則需對后續(xù)各步反應中間體雜質(zhì)狀況進行考察。但是，一般這種

理想情況因種種原因很難實施。例如，沒有理想的中間體雜質(zhì)檢測方

法，沒有原工藝中間體的雜質(zhì)數(shù)據(jù)可供比較，或很難分離出中間體進

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行考察等。此時，也可采用對原料藥雜質(zhì)水平進行檢查的研究方法，

證明雜質(zhì)狀況的一致性。因此，工藝變更前后雜質(zhì)狀況是否一致，可

以通過對變更后某一中間體或原料藥本身的雜質(zhì)狀況的比較研究兩

種方法中的任一種來證明，但對無法分離的多步反應中間體混合產(chǎn)

物，是無法通過中間體的雜質(zhì)狀況研究來證明工藝變更前后雜質(zhì)水平

一致性的。

采用的雜質(zhì)檢查方法應對原有雜質(zhì)和新產(chǎn)生的雜質(zhì)均可以進行

有效的分離和檢測。對于新建立的雜質(zhì)檢查方法，需進行翔實的方法

學研究。變更前后雜質(zhì)水平的比較需采用統(tǒng)一的方法進行，一般考察

連續(xù)3批以上樣品，并與3批以上變更前產(chǎn)品結果進行比較。當結果

符合以下條件時，則可認為工藝變更前后雜質(zhì)狀況一致：①變更后中

間體中未檢出0.10%以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于《化學

藥物雜質(zhì)研究的技術指導原則》規(guī)定的質(zhì)控限度；②已有雜質(zhì)及雜質(zhì)

總量均在標準限度范圍，如標準中無規(guī)定，應在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)

品測定范圍內(nèi)；③新使用的溶劑殘留量符合《化學藥物有機溶劑殘留

量研究的技術指導原則》的有關規(guī)定；④新的無機雜質(zhì)符合《化學藥

物雜質(zhì)研究的技術指導原則》的有關要求。

2、物理性質(zhì)

一般而言，多數(shù)合成工藝中均涉及到將原料藥粗品溶解到合適的

溶劑中，再通過結晶或沉淀來分離純化，通常這一步操作與原料藥的

物理性質(zhì)密切相關。最后一步反應中間體以前的工藝變更一般不影響

原料藥的物理性質(zhì)，但在特殊情況下，如工藝變更引起粗品溶液中已

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知雜質(zhì)水平顯著升高或產(chǎn)生新雜質(zhì)，也可能影響原料藥的晶型等物理

性質(zhì)。故當原料藥的物理性質(zhì)直接影響制劑性能時，如果最后一步反

應中間體以前的工藝變更前后雜質(zhì)狀況不同，還需研究變更前后原料

藥的物理性質(zhì)是否等同。

可能影響制劑性能的原料藥物理性質(zhì)主要是粒度及晶型，這里的

晶型包含水合物、溶劑化物及無定形物。個別情況下，其他物理性質(zhì)

如堆密度等可能也是需要考慮的研究內(nèi)容。變更后一般考察連續(xù)3批

以上樣品，并與3批以上變更前產(chǎn)品進行比較。當結果顯示晶型及粒

度等符合質(zhì)量標準要求，或標準中無規(guī)定，檢測結果在原工藝生產(chǎn)的

多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)，則可認為變更前后原料藥物理性質(zhì)等同。

如果研究結果證明變更前后該步反應產(chǎn)物（或原料藥）的雜質(zhì)狀

況及原料藥物理性質(zhì)均等同，則說明變更前后原料藥質(zhì)量保持一致。

如果研究結果顯示變更前后原料藥質(zhì)量不完全一致，工藝變更對藥品

質(zhì)量產(chǎn)生一定影響的，應視情況從安全性及有效性兩個方面進行更加

深入和全面的研究。例如，雜質(zhì)個數(shù)或雜質(zhì)含量超出原標準限度規(guī)定，

或出現(xiàn)新雜質(zhì)等，需根據(jù)已發(fā)布的《化學藥物雜質(zhì)研究的技術指導原

則》對雜質(zhì)進行研究。

（二）I類變更

1、變更試劑、起始原料的來源

變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原料的來源，而不變更其

質(zhì)量，一般不會影響原料藥的質(zhì)量，不需要進行研究驗證工作（見表

3-1）。

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2、提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標準

這種變更主要包括增加試劑、起始原料、中間體的新的質(zhì)控項目、

提高原有質(zhì)控項目的限度要求，改用專屬性、靈敏度更高的分析方法

等。

這類變更實際上提高了試劑、起始原料、中間體的質(zhì)控要求，研

究工作重點是對變更的分析方法進行方法學研究驗證（見表3-1）。

表3-1變更原料藥生產(chǎn)工藝（I類變更）

變更情況前提條件研究驗證工作

R變更試劑、起始原料來源11,2,6

R提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)

21,3,4,5,6

量標準

前提條件

1不降低試劑、起始原料的質(zhì)量。

2如涉及限度的變更，則應在原質(zhì)量標準規(guī)定的限度以內(nèi)進行。

研究驗證工作

1說明變更的原因。

2列出新來源的具體單位及分析報告。

3列出新、舊質(zhì)量標準。

4對新分析方法進行方法學研究驗證。

5提供試劑、起始原料、中間體標準變更前后的檢驗報告及圖譜。

6對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行檢驗。

（三）Ⅱ類變更

1、變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標準

1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括減少起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項目，

或放寬限度，或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、

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靈敏度等方面并未得到改進和提高。例如，這種變更可能是刪除一項

不再需要或多余的檢查，如因改變起始原料供貨商，某一雜質(zhì)已不存

在的情況下，申請刪除該雜質(zhì)的檢查；某溶劑含量已采用色譜方法進

行檢查，申請刪除沸點檢查等。這類變更形式上減少了起始原料、溶

劑、試劑、中間體的質(zhì)控項目，但變更后原料藥的質(zhì)量不得降低,即

變更應不會對所涉及中間體（或原料藥）質(zhì)量產(chǎn)生負面影響，變更前

后所涉及中間體或原料藥的雜質(zhì)狀況應是等同的，這是變更需滿足的

前提條件。例如，擬將起始原料含量限度由98％~102%修改為90％

~102%，需對使用接近含量下限（90%）的起始原料制備的中間體或原

料藥進行考察，證明變更前后質(zhì)量的等同性。如果發(fā)現(xiàn)變更前后原料

藥的質(zhì)量不等同，這種變更已不屬于Ⅱ類變更的范疇，需要按照Ⅲ類

變更的要求進行更全面的研究。

除有充分的理由，一般不鼓勵進行此種變更。

1.2、研究驗證工作

按照本指導原則總體考慮中闡述的基本思路和方法，對變更前后

該步反應產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進行比較研究（見表3-2）。

對于研究工作圍繞該步反應產(chǎn)物進行的，如果變更前后雜質(zhì)狀況

是等同的，則不需要再對原料藥進行檢查。

如以原料藥進行比較研究，需對雜質(zhì)狀況及與制劑性能有關的物

理性質(zhì)進行考察。

表3-2變更原料藥生產(chǎn)工藝（Ⅱ類變更）

變更情況前提條件研究驗證工作

R變更起始原料、溶劑、試劑及中間1,21,2,3

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體的質(zhì)量標準

前提條件

1不涉及最后一步反應中間體。

2不應導致原料藥質(zhì)量的降低。

研究驗證工作

1說明變更的原因及合理性。

2制訂新的質(zhì)量標準并進行檢驗，記錄相關圖譜。

3對變更前后該步反應產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進行對比研究。

4對連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行檢驗。

（三）Ⅲ類變更

此類變更比較復雜，一般認為可能對原料藥或藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯

著的影響，主要包括：變更反應條件，變更某一步或幾步反應，甚至

整個合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變

更也屬于此類變更的范疇。

總體上，此類變更不應引起原料藥質(zhì)量的降低。如果研究結果

顯示，變更后原料藥質(zhì)量降低，如雜質(zhì)增加等，需提供充分的依據(jù)，

證明此種變化不會影響產(chǎn)品的安全性，并提供此種工藝變更的必要性

依據(jù)。另外，還要對變更前后原料藥的穩(wěn)定性進行全面的對比研究。

此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本

文總體考慮中闡述的基本思路和方法進行，具體如下：

1、說明變更的原因，說明變更后詳細工藝路線、操作條件、關

鍵步驟及關鍵中間體質(zhì)控方法等情況。并對生產(chǎn)工藝變更前后具體變

化列表進行總結。

2、對變更所涉及的生產(chǎn)工藝進行詳細的工藝研究和驗證。

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3、對有關物質(zhì)、含量測定等方法的適用性進行研究，重新進行

方法學驗證，根據(jù)驗證結果考慮對方法進行修訂完善。如標準中檢查

方法發(fā)生了變更，需按本指導原則相關章節(jié)進行研究。

4、對變更前后該步反應產(chǎn)物（或原料藥）結構進行確證。

5、對變更前后該步反應產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進行對比研究，

尤其是雜質(zhì)狀況。

如工藝的變更涉及最后一步反應中間體，則還應根據(jù)劑型的情況

對變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關的物理性質(zhì)進行比

較研究。

如果研究結果顯示變更前后與制劑性能有關的物理性質(zhì)或原料

藥的雜質(zhì)狀況不一致，需要考慮與使用該原料藥的制劑企業(yè)協(xié)商進行

相應的研究工作，證明這些改變沒有影響制劑的安全性和有效性。

6、對連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行檢驗。如標準其他項目同時變

更，需按本指導原則相關章節(jié)進行研究，提供充分的依據(jù)。

7、對變更工藝后1~3批原料藥進行3~6個月的加速及長期留樣實

驗，并與變更前原料藥穩(wěn)定性情況進行比較。

研究中需注意以下問題：

1、在工藝變更的同時，可能會影響相應反應產(chǎn)物的結構，故應

對該步反應產(chǎn)物（或原料藥）的結構進行必要的確證。此時，由于已

有原工藝的中間體（或原料藥）作對照物，故只需根據(jù)化合物的結構

特點，有針對性地進行結構確證研究，如測定紅外圖譜、氫譜等。

2、工藝變更可能產(chǎn)生新的中間體、反應副產(chǎn)物等，而原有的有

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關物質(zhì)檢查方法及含測方法都是基于原工藝確定的，所以原有方法是

否仍適用于新制備工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，尚需進行必要的方法學驗證。

3、如果該原料藥的物理性質(zhì)可能會影響制劑的效能和成型，則

應對變更前后原料藥的物理性質(zhì)，如晶型、粒度和堆密度等進行對比

研究，以證明兩者的等同。如果工藝的變更不涉及最后一步反應中間

體，除非原料藥的純度有較大的變化，該變更一般不會影響原料藥的

物理性質(zhì)，也不會影響原料藥的穩(wěn)定性。如果工藝的變更涉及最后一

步反應中間體，則所得原料藥的物理性質(zhì)及穩(wěn)定性都可能發(fā)生改變，

此時應對變更前后原料藥的穩(wěn)定性進行對比研究，研究工作的多寡取

決于原料藥是否穩(wěn)定及質(zhì)量變化的程度。如對比研究證明變化趨勢一

致，則可沿用原有效期，否則，應根據(jù)新工藝原料藥的穩(wěn)定性結果重

新確定有效期。

四、變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料

制劑處方中已有藥用要求的輔料變更一般包括變更輔料來源、型

號或級別，變更輔料用量，變更輔料種類。處方中輔料變更可能只涉

及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更，對于后

者，需考慮進行各自相應的研究工作，但研究工作總體上應按照技術

要求較高的變更類別進行。

（一）總體考慮

制劑處方發(fā)生變更后，需進行相應的研究工作，評估變更對藥品

安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。研究工作宜根據(jù)以下方面綜合

進行：①變更的具體情況，②變更對藥品的影響程度，③制劑的特性

15

等。研究工作中重點關注以下方面：第一，輔料的性質(zhì)。變更涉及的

輔料是否為影響藥物溶出行為、釋放行為，或影響制劑體內(nèi)藥物吸收

速度和程度的“關鍵性”輔料。輔料有時會影響藥物的吸收速度與程

度。以口服制劑為例，大劑量使用某些輔料，如聚山梨酯80等表面

活性劑和甘露醇、山梨醇等甜味劑可能會引起生物利用度的改變。而

對于緩釋/控釋制劑，緩釋材料種類或用量變更對藥物釋放行為有較

顯著的影響。對滲透泵等制劑而言，調(diào)節(jié)藥物釋放的物質(zhì)的種類及用

量改變對藥物釋放速度的影響是很大的，多數(shù)情況下可能影響其體內(nèi)

生物利用度。對于經(jīng)皮給藥制劑，滲透促進劑種類或用量改變可能對

藥物皮膚滲透量有較顯著的影響，可能影響產(chǎn)品療效。因此，如果變

更涉及上述“關鍵性”輔料，需考慮進行全面的研究工作，全面考察

變更前后產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性方面的一致性。第二，制

劑的特性。對于不同特性制劑，處方中已有藥用要求的輔料變更可能

對質(zhì)量、療效和安全性造成的影響是不同的。以口服固體制劑為例，

緩釋/控釋等特殊釋放制劑藥物需要按照臨床治療需要在較長的時間

內(nèi)緩慢釋放，生產(chǎn)和質(zhì)控難度大，這些制劑處方中輔料變更對產(chǎn)品的

影響可能較普通制劑大，需考慮進行全面的研究工作。

處方中輔料種類變更，需使用符合藥用要求的輔料，并避免使用

可能涉及BSE（bovinespongiformencephalopathy，牛海綿狀腦病）

問題的動物來源的輔料。

（二）Ⅱ類變更

1、變更輔料來源、型號或級別

16

1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更指輔料種類、輔料的功能和特性沒有改變，但輔料的來

源（植物源性、動物源性等）、型號或級別發(fā)生改變。例如，用植物

源性或合成輔料替代動物源性輔料，如用植物源性硬脂酸鎂替代動物

源性硬脂酸鎂；包括用玉米淀粉替代小麥淀粉；也包括用一種型號輔

料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素PH200替代微晶纖維

素PH101。但對于改性淀粉如預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉等，由于其

特性及功能與小麥淀粉有顯著不同，它們與小麥淀粉之間的替代不屬

于此類范疇。

1.2、研究驗證工作

輔料型號或級別變更可能引起流動性、含量均勻度或重量差異、

藥物溶出等方面發(fā)生變化，需進行相應的研究驗證工作（見表4-1）。

研究工作建議重點參照下述2.2項對變更前后藥品進行比較研究。

此類變更一般認為對藥物質(zhì)量不會產(chǎn)生顯著影響。但是，如果輔

料型號或級別改變引起藥物溶出或釋放行為發(fā)生顯著變化，可能影響

藥物在體內(nèi)的吸收，此時研究驗證工作建議按照Ⅲ類變更進行。

2、輔料用量變更

下述輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計算，藥物含量按

標示量的100%計算。如片劑按原理論片重計，顆粒劑按原每袋理論

重量計，軟膏劑按原每支理論重量計，溶液劑按原每瓶理論重量計。

當處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變更幅度總和以每種

輔料變更量的絕對值累加計算，無論輔料用量是增加還是減少。例如，

17

某藥品處方由原料藥A、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂組成，當乳糖量增加

2.5%和淀粉量減少2.5%,或乳糖量和淀粉量同時增加2.5%，處方中乳

糖和淀粉變更總量實際為原處方單劑量理論重量的5%。

2.1、具體變更情況及前提條件

2.1.1普通固體制劑

2.1.1.1崩解劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般

淀粉允許變更幅度為±6%（w/w），其他為±2%（w/w），無論其在制劑

中是否同時具有其他功能，如一種崩解劑同時還可能是黏合劑。

2.1.1.2包衣液用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般

允許變更幅度為±2%（w/w），但包衣液組成不能變化。

2.1.1.3潤滑劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般

硬脂酸鎂、硬脂酸鈣允許變更幅度為±0.5%（w/w），其他為±2%（w/w）。

2.1.1.4助流劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般

滑石粉允許變更幅度為±2%（w/w），其他為±0.2%（w/w）。

2.1.1.5片劑填充劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，

一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對于治療窗窄的藥物，或低溶解

性及低通透性藥物，填充劑用量變更一般允許調(diào)整幅度為±5%(w/w)。

2.1.1.6制粒溶液體積發(fā)生變更，但其中固體物質(zhì)總量沒有改變，

只調(diào)整了溶劑用量，如1%PVP溶液體積10L，可變?yōu)?.8%PVP溶液體

積12.5L；或制粒溶液組成不變，用量允許變更幅度為±10%（w/w）。。

2.1.1.7刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的

一種或多種組分。

18

上述處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變更幅度總和

一般在10%以內(nèi)。

2.1.2口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑

對于此類制劑，需要結合制劑藥物釋放機制和生產(chǎn)工藝等因素進

行綜合分析，確定哪些是對藥物釋放有顯著影響的輔料，即釋藥控制

性輔料，哪些是對藥物釋放影響不大的輔料，即非釋藥控制性輔料。

以膜控型緩釋片為例，緩釋包衣材料乙基纖維素、增塑劑、致孔劑都

可歸為釋藥控制性輔料，而片芯填充劑微晶纖維素等輔料屬于非釋藥

控制性輔料。兩類輔料用量變更計算方法不同，變更允許限度也是不

同的，具體為：

2.1.2.1非釋藥控制性輔料用量變更，以原處方單劑量理論重量

計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。

2.1.2.2釋藥控制性輔料用量變更，以原處方中單劑量釋藥控制．．．．．．．

性輔料總量．．．．．計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對于治療窗窄

的藥物，釋藥控制性輔料用量變更一般允許調(diào)整幅度為±5%（w/w）。

以上述膜控性緩釋片為例，乙基纖維素用量變更應以變更前處方乙基

纖維素、增塑劑、致孔劑三者理論用量之和計算，而非按原理論片重

計算。

2.1.2.3刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的

一種或多種組分。

2.1.3半固體制劑

半固體制劑包括凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑等非無菌局部用藥制劑

19

2.1.3.1刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。

2.1.3.2輔料用量變更以原處方單劑量理論重量計算，一般允許

變更幅度為±10%（w/w），但由于處方改變而導致稀釋劑（如水）用

量變更幅度允許超出此范圍。

2.1.4非無菌液體制劑

非無菌液體制劑包括口服溶液劑等。

2.1.4.1刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。

2.1.4.2處方中增粘劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，

一般允許變更幅度為±10%（w/w）。如其他輔料用量發(fā)生變更，這些

輔料應不屬于可能影響藥物體內(nèi)吸收的（如聚山梨酯80、甘露醇、

山梨醇等），其用量變更幅度可參照增粘劑的用量變更。但由于處方

改變而導致稀釋劑（如水）的用量變更幅度允許超出此范疇。

對于混懸型口服液體制劑，還需注意輔料變更不引起藥物粒度分

布及晶型的改變。

2.2、研究驗證工作

此類變更可能會對藥品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響，需進行相應的研究驗

證工作（見表4-1）。

研究工作宜重點根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當?shù)捻椖繉ψ?/p>

更前后藥品進行比較研究。對于片劑、膠囊及模壓栓、陰道栓及植入

劑等固體制劑而言，建議重點考察變更前后溶出、釋放行為的相似性，

可參照附錄一方法進行。對于藥物以非均一態(tài)存在的半固體制劑和液

體制劑，建議選擇適當?shù)膶嶒灧椒ㄗC明變更前后藥物粒度分布沒有改

20

變，晶型保持一致,如果晶型檢查采用的非注冊標準的方法，注意應

采用至少兩種方法進行檢查，其中一種方法可從差熱分析（DTA）或

差示掃描量熱法（DSC）中選擇。

半固體制劑多由水相/油相兩相組成，原料藥可能溶解或分散在

其中一相或二相中。半固體制劑的物理性質(zhì)與分散相粒徑、界面張力、

原料藥分配系數(shù)、原料藥晶型、原料藥溶解性、制劑流變學性質(zhì)等多

因素有關。因此，半固體制劑比較研究工作需注意選擇適宜的考察指

標。鑒于半固體制劑體外藥物釋放行為是原料藥溶解性、原料藥粒度

及制劑流變學性質(zhì)等理化因素的綜合體現(xiàn)，也是保證半固體制劑給藥

一致性的重要指標，建議研究中可酌情考慮對變更前后藥品體外藥物

釋放行為進行比較研究。

穩(wěn)定性試驗一般參照表4－1進行。如果藥品穩(wěn)定性差，建議采

用3批產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察，加速實驗時間延長為6個月，并與變更

前藥品穩(wěn)定性情況進行比較。

3、變更輔料種類

3.1、具體變更情況及前提條件

3.1.1著色劑、芳香劑、矯味劑變更

變更包括增加或刪除著色劑、芳香劑、矯味劑，但著色劑、芳香

劑、矯味劑在處方中含量不多于2%（w/w）或2%（w/v）。

3.1.2固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材

料等

3.2、研究驗證工作

21

為考察變更對藥品質(zhì)量的影響。需進行相應的研究驗證工作（見

表4-1）。研究工作建議重點參照上述2.2項對變更前后藥品進行比

較研究。

表4-1變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料（Ⅱ類變更）

變更情況前提條件研究驗證工作

R變更輔料來源、型號或級別1,2,31,2,3,4

R輔料用量變更1(其他見正1,2,3,4

文),2

R變更輔料種類

著色劑、芳香劑、矯味劑變更1,2,41,2,3,4

固體制劑增加水溶性薄膜包衣1,21,2,3,4

材料或增加制劑外觀拋光材料等

前提條件

1變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有

關的重要理化性質(zhì)和指標保持一致。

2除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標準沒有改變或更加嚴格。

3輔料的功能特性一致。

4處方中著色劑、芳香劑、矯味劑含量一般小于2%（w/w或w/v）

研究驗證工作

1說明變更具體情況。對新處方進行相應研究。

2對變更前后產(chǎn)品進行比較研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放

行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關的重要理化性質(zhì)和指標保持一致。

3對連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標準進行檢驗。

4對至少1~2批樣品進行3~6個月加速及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品

穩(wěn)定性情況進行比較。

（三）Ⅲ類變更

此類變更一般認為對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。具體情況

如緩釋控釋制劑中釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于10%，或釋藥控

釋性輔料種類發(fā)生變化；普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變

22

化；半固體制劑添加了新的滲透促進劑；制備混懸型半固體制劑原料

藥的晶型發(fā)生改變；注射劑輔料種類或用量發(fā)生變更等。這些變更需

要進行全面的研究和驗證工作。

研究驗證工作主要有：

1、說明變更的必要性，詳述變更前后情況。通過詳盡的處方研

究，證明變更的合理性。涉及生產(chǎn)過程變更的，需對新的生產(chǎn)過程進

行研究和驗證。

2、建議根據(jù)變更具體情況，制劑特點及藥物性質(zhì)，選擇適當?shù)?/p>

項目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明處方中輔料變更并未引

起產(chǎn)品與體內(nèi)吸收和療效有關的重要物理參數(shù)或指標的改變，研究工

作可參照上述3.2項進行。

對于定量吸入氣霧劑和吸入粉霧劑，建議對變更前后有效部位藥

物沉積量進行比較研究，證明未發(fā)生改變。

如研究發(fā)現(xiàn)變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性。

3、對連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標準進行檢驗。如標準其

他項目同時變更，需按本指導原則相關章節(jié)進行研究，以提供充分的

實驗依據(jù)。

4、對至少1~3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品或在GMP車間生產(chǎn)的樣品進行3~6

個月加速及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。

如果變更涉及防腐劑改變，研究工作需注意防腐效力的考察，穩(wěn)

定性試驗一般需對有效期內(nèi)產(chǎn)品進行微生物檢查，對防腐劑含量進行

測定。

23

5、考慮到此類變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性均可能

產(chǎn)生較顯著的影響，需考慮進行人體生物等效性研究和/或臨床試驗。

如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。

如無法進行生物等效性研究，可考慮進行臨床試驗。

五、變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝

制劑生產(chǎn)工藝變更一般包括變更制劑生產(chǎn)設備，變更制劑生產(chǎn)工

藝，變更制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及限度。生產(chǎn)工藝變更可能只涉

及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此時，

需考慮進行各自相應的研究工作，但研究工作總體上應按照技術要求

較高的變更類別進行。

無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更不應降低產(chǎn)品的無菌保證水平。

制劑生產(chǎn)設備變更通常需要同時對處方進行調(diào)整，制劑生產(chǎn)工藝

變更也與處方中輔料的變更緊密關聯(lián)。

（一）總體考慮

制劑生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需進行相應的研究工作，評估變更對

藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。研究工作宜根據(jù)以下方面

綜合進行：①變更對藥品的影響程度，②制劑生產(chǎn)工藝的復雜難易等。

研究工作中宜重點關注生產(chǎn)工藝變更是否涉及制劑生產(chǎn)的關鍵環(huán)節(jié)

或重要參數(shù)，因為這些關鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)或操作參數(shù)對保證藥品質(zhì)量非常

重要。以乳劑生產(chǎn)過程為例，乳化環(huán)節(jié)是控制乳粒大小的重要過程，

原料藥的加入次序也會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重要影響，與其他生產(chǎn)環(huán)節(jié)的

變更相比，涉及這些過程的變更可能對藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。

24

而對于真溶液，生產(chǎn)過程中藥物加入次序?qū)λ幤焚|(zhì)量基本不會產(chǎn)生影

響。

（二）I類變更

1、增加生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或嚴格控制限度

1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括增加新的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或制訂更嚴格的

質(zhì)控限度，以更好地控制藥品生產(chǎn)和保證藥品質(zhì)量。

對于此類變更，制劑生產(chǎn)工藝及原有生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法沒有

改變。如果因為制劑生產(chǎn)過程中出現(xiàn)意外事件或發(fā)現(xiàn)藥品存在穩(wěn)定性

問題而進行的上述變更，不屬于此類變更的范圍。

1.2、研究驗證工作

此類變更一般認為對藥品質(zhì)量不會產(chǎn)生影響，研究驗證工作相對

比較簡單（見表5-1）。

2、片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更

這種變更包括在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修

改印字、標記等。

此類變更一般認為對藥品質(zhì)量不會產(chǎn)生影響，研究驗證工作相對

比較簡單（見表5-1）。

3、普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更

對于這種變更，制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改

變，僅是外形（形狀、尺寸）發(fā)生改變，如由圓形片變?yōu)楫愋纹?/p>

形）等。由于緩釋/控釋制劑形狀或尺寸的變化可能會對藥物釋放行

25

為產(chǎn)生影響，不屬于I類變更的范圍。

這種變更藥品質(zhì)量標準應不得改變，標準修訂僅限于藥品的外形

變化。研究驗證工作詳見表5-1。由于制劑形狀改變可能對其易碎性

有影響，需注意對變更后產(chǎn)品脆碎度等項目進行考察。

表5-1改變藥品制劑的生產(chǎn)工藝（I類變更）

變更情況前提條件研究驗證工作

R增加生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或嚴格1,21,2

控制限度

R片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變31,2

更

R普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰2,31,2,3,4

道栓的形狀、尺寸變更

前提條件

1制劑生產(chǎn)工藝沒有改變。

2除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標準沒有改變或更加嚴格。

3藥物溶出或釋放行為沒有改變。

研究驗證工作

1說明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)設備，生產(chǎn)過程控制方法、

限度等），詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細過程控制情況。

2對樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標準進行檢驗，標準修訂僅限于制劑外觀。

3對至少一批樣品變更前后藥物溶出/釋放行為進行比較。

4必要時，對變更后產(chǎn)品在穩(wěn)定性試驗末期增加脆碎度等項目考

察。

（三）Ⅱ類變更

1、變更生產(chǎn)設備

1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設計及操作原理的設備

替代另一種設備；非無菌制劑生產(chǎn)中采用設計及操作原理不同的設備

26

替代另一種設備；改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設備類型，由高速剪切

機變更為低速剪切機，或相反變更。

如涉及無菌產(chǎn)品時，變更生產(chǎn)設備不應降低產(chǎn)品的無菌保證水

平。

1.2、研究驗證工作

為考察變更對藥品質(zhì)量的影響。需進行相應的研究驗證工作（見

表5-2）。研究工作宜重點根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當?shù)捻?/p>

目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明生產(chǎn)設備變更并未引起藥

品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關的重

要物理參數(shù)或指標的改變。具體工作可參照本指導原則第四章“變更

藥品處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更研究驗證工作相關內(nèi)容

進行。

對變更后生產(chǎn)設備需注意按照GMP有關要求進行驗證研究。

2、變更制劑生產(chǎn)過程

2.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括口服固體制劑物料混合過程的混合時間及混合速

度等變更，包括半固體制劑混合過程中的混合速度、混合時間、冷卻

速度等生產(chǎn)過程的變更，還包括半固體制劑水相與油相混合過程的變

更。對于無菌制劑，這種變更包括：①對采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無

菌制劑，取消中間過程的濾過環(huán)節(jié)；②變更除菌過濾過程的濾過參數(shù)

（包括流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料和孔徑不變）等。

27

此類變更不應引起制劑生產(chǎn)工藝的根本性改變，不引起產(chǎn)品與體

內(nèi)吸收和療效有關的重要理化性質(zhì)和指標的改變。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程

變更應不降低產(chǎn)品的無菌保證水平。

2.2、研究驗證工作

為考察變更對藥品的影響。需進行相應的研究驗證工作（見表

5-2）。

研究工作宜重點根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當?shù)捻椖繉ψ?/p>

更前后藥品進行比較研究，重點證明藥品生產(chǎn)過程變更并未引起藥品

溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關的重要

理化性質(zhì)和指標的改變。具體工作可參照本指導原則第四章“變更藥

品制劑處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更驗證研究工作基本內(nèi)

容進行。

如變更制劑生產(chǎn)工藝出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒

性。

對于無菌制劑，還需注意對其滅菌工藝進行相應驗證。

3、緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更

這種變更包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變

為異形片（菱形等）等,但制劑處方?jīng)]有改變。

對于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關系,

因此,外形變化在某些時候?qū)λ幬镝尫判袨榭赡苁怯杏绊懙?，需注?/p>

對變更前后藥物釋放行為進行較為充分的比較研究。

表5-2改變藥品制劑的生產(chǎn)工藝（Ⅱ類變更）

28

變更情況前提條件研究驗證工作

R變更生產(chǎn)設備1,21,2,3,4,5

R變更制劑生產(chǎn)過程1,21,2,3,4,5

R緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰2,31,3,4

道栓形狀、尺寸變更

前提條件

1制劑生產(chǎn)工藝沒有根本性改變。對于無菌產(chǎn)品，生產(chǎn)工藝變更無

菌保證水平不得降低。

2變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有

關的重要理化性質(zhì)和指標保持一致。

3除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標準沒有改變或更加嚴格。

研究驗證工作

1說明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)設備，生產(chǎn)過程控制方法、

限度等），詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細過程控制情況。

2對變更后生產(chǎn)工藝和設備進行驗證研究。對于無菌制劑，還需注

意對其滅菌工藝進行相應驗證。

3對變更前后樣品進行比較研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放

行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關的重要理化性質(zhì)和指標保持一致。

4對連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標準進行檢驗，標準修訂一般

僅限于制劑外觀。

5對至少1~3批樣品進行3~6個月加速試驗及長期留樣考察，并與原

產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。

（四）Ⅲ類變更

此類變更一般認為對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響，例如：

1、制劑生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑

由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏＃蛳喾醋兏?；如生產(chǎn)過程干燥方法從烘

箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏取?/p>

2、制劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，可能影

響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的，或影響制劑其他特性（如

藥物粒度）的。

29

3、無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：①

變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝；如終

端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法；從干熱滅菌、輻射滅菌

中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。②用不同操作原理的滅

菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出

原驗證的范疇的。④變更除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。⑤使用不

同容量的凍干設備替代原凍干設備，或增加不同容量的凍干設備，新

的凍干設備與原凍干設備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時間有改變。

此類變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯著的

影響，需進行全面的研究和驗證工作。

1、需說明制劑生產(chǎn)工藝變更的原因及詳細變更情況。通過進行

詳細的工藝研究證明工藝變更的合理性，詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝

及詳細過程控制情況。

2、對變更后生產(chǎn)工藝進行驗證，具體技術要求可參照有關制劑

處方及制備工藝方面技術指導原則。對于無菌制劑，還需注意對其滅

菌工藝進行相應驗證。

3、根據(jù)變更的具體情況、劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當?shù)捻?/p>

目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明生產(chǎn)工藝變更并未引起藥

品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關的重

要理化性質(zhì)和指標的改變。具體工作可參照本指導原則第四章“變更

藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更驗證研究工作基本

內(nèi)容進行。

30

如研究發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)工藝變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)

的毒性。

4、對連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標準進行檢驗。如標準其

他項目同時變更，需按本指導原則相關章節(jié)進行研究，提供充分的實

驗依據(jù)。

5、對至少1~3批樣品進行3~6個月加速及長期留樣考察，并與原

產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。

6、對于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑和

緩釋/控釋制劑，此類變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性均可

能產(chǎn)生較顯著的影響，一般需考慮進行人體生物等效性研究和/或臨

床試驗。

如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。

如無法進行生物等效性研究，需考慮進行臨床試驗。

六、變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格

本指導原則的藥品規(guī)格是指單劑量處方中或單一包裝容器中主

藥的含量（或效價）。對片劑、膠囊等單劑量藥品，規(guī)格以主藥在單

劑量處方中標示量表示；對于注射劑、滴眼劑等劑型，規(guī)格以單一包

裝容器中藥品重量或體積中主藥標示量表示；對于外用制劑、口服溶

液劑等制劑，規(guī)格以處方中藥物濃度表示。變更藥品規(guī)格除上述不同

劑型藥品規(guī)格變更外，還可能涉及藥品包裝中單劑量藥品裝量改變等

包裝規(guī)格的變更。

（一）總體考慮

31

規(guī)格變更應遵循方便臨床用藥的原則。其變更應有合理、科學的

依據(jù)?？傮w上，規(guī)格變更一般應在其臨床使用的用法用量范圍內(nèi)，不

得大于單次用藥的最高劑量，或?qū)Τ扇擞盟巵碚f不得小于成人單次用

藥的最低劑量。變更藥品規(guī)格不得改變藥品原批準的用法用量或者適

用人群，超出以上藥品規(guī)格變更的范疇，可能需要按照新藥研究思路

去開展相應的研究工作，不屬于本指導原則討論的范圍。

變更規(guī)格應從方便臨床用藥、滿足臨床需求方面考慮，且變更的

規(guī)格應為常規(guī)規(guī)格，如輸液體積一般為50ml、100ml、250ml、500ml，

注射液（小針）體積一般為1ml、2ml、5ml、10ml等。研究工作需關

注變更的藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、制備工藝等方面的相似程度。

對于處方中輔料組成、主藥/輔料比例一致或非常相近的，研究工作

可選擇一些與藥物體內(nèi)吸收相關的重要指標（如溶出度/釋放度等），

對變更規(guī)格與原規(guī)格藥品進行比較。

（二）I類變更

此類變更主要指藥品包裝規(guī)格的變更，即只涉及藥品包裝中單劑

量藥品裝量改變，如片劑、膠囊、貼劑等固體、半固體制劑包裝規(guī)格

變更，注射液等液體制劑藥品包裝中單劑量藥品包裝數(shù)量改變。包裝

規(guī)格的變更一般應有助于臨床用藥的方便。

此類變更一般不需要進行研究驗證工作（見表6-1）。

表6-1變更藥品包裝規(guī)格（I類變更）

變更情況前提條件研究驗證工作

R變更藥品包裝規(guī)格1,21,2

32

前提條件

1藥品適應癥，臨床用法用量等未發(fā)生改變。

2直接接觸藥品的包裝材料和容器未發(fā)生變化。

研究驗證工作

1詳述變更的原因、變更后的情況。

2對藥品說明書和包裝標簽的相關內(nèi)容進行修改

（三）Ⅱ類變更

此類藥品規(guī)格變更指普通口服固體制劑、半固體制劑、液體制劑

及注射液等無菌制劑的規(guī)格變化，且變更規(guī)格應為目前國內(nèi)已有的藥

品規(guī)格。

1、具體變更情況及前提條件

1.1、輔料組成及制備工藝一致，主藥/輔料比例一致

這種變更包括兩種情況。一種情況是單一包裝中顆粒劑、干混懸

劑等固體制劑，半固體，液體制劑及注射液等藥品重量或體積發(fā)生改

變。另一種情況為片劑或膠囊等制劑處方成比例放大或縮小等。

1.2、對于輔料組成及制備工藝一致，主藥/輔料比例不一致

這種變更也包括兩種情況。一種情況是輔料比例變化幅度以變更

規(guī)格后藥品單劑量理論重量計算，在本指導原則輔料Ⅱ類變更允許的

范圍內(nèi)的。另一種情況是原料藥活性較高，主藥規(guī)格變更，其單劑量

理論重量的改變在原規(guī)格的±5%（w/w）范圍內(nèi)，藥品規(guī)格變更對藥

品單劑量重量影響不大的情況。對于輔料組成、用量及制備工藝一致，

但主藥規(guī)格變化幅度較大的（如原20mg規(guī)格片劑理論片重250mg，

變更后片劑規(guī)格為100mg），由于主藥含量變化幅度較高，可能對藥

品產(chǎn)生較明顯的影響，需進行較全面的研究，不屬于此類變更的范疇，

33

需按Ⅲ類變更進行相關研究工作。

2、研究驗證工作

研究工作主要依據(jù)變更后規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、制備工藝等相

似情況進行（見表6-2）。宜重點根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適

當?shù)捻椖繉ψ兏?guī)格后藥品與原規(guī)格藥品進行比較研究，具體工作可

參照本指導原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ

類變更研究驗證工作相關內(nèi)容進行。

對于主藥/輔料比例一致，當主藥穩(wěn)定性較好，穩(wěn)定性研究需對

至少一批樣品進行3－6個月的加速試驗和長期留樣考察；如已知主藥

穩(wěn)定性不好，需對三批樣品進行6個月加速試驗和長期留樣考察，并

與原規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。

對于主藥/輔料比例不一致的，穩(wěn)定性試驗需對三批樣品進行3－

6個月加速試驗和長期留樣考察。如已知主藥穩(wěn)定性不好，需對三批

樣品進行6個月加速試驗和長期留樣考察，并注意與原規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)

定性情況進行比較。對于試驗數(shù)據(jù)顯示，在試驗期間樣品穩(wěn)定性發(fā)生

了較大變化的，需與原規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗資料進行對比，分析規(guī)

格改變前后產(chǎn)品的穩(wěn)定情況是否一致。

表6-2變更藥品規(guī)格（Ⅱ類變更）

變更情況前提條件研究驗證工作

1主藥/輔料比例一致

1.1單一包裝藥品重量或體積改變11,4，5,6

1.2制劑處方成比例放大或縮小1,21,3,4,5,6

2主藥/輔料比例不一致

2.1原料藥活性較高，主藥規(guī)格變更，1,21,3,4,5,6

其單劑量理論重量的改變在原規(guī)格的

34

±10%（w/w）范圍內(nèi)

2.2輔料比例變化幅度以變更規(guī)格后1,21,2,3,4,5,6

藥品單劑量理論重量計算，在本指導

原則處方Ⅱ類變更允許的范圍內(nèi)

前提條件

1輔料組成、生產(chǎn)工藝和與原規(guī)格產(chǎn)品相同

2變更規(guī)格藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關的重要

理化性質(zhì)和指標與原規(guī)格藥品保持一致。

研究驗證工作

1詳述規(guī)格變更的原因、規(guī)格變更情況。

2對變更規(guī)格藥品處方進行相應研究，重點證明該處方輔料用量調(diào)

整的合理性。

3對變更規(guī)格的藥品與原規(guī)格產(chǎn)品進行比較研究，重點證明變更前

后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關的重要理化性質(zhì)

和指標保持一致。

4對變更規(guī)格的樣品進行穩(wěn)定性試驗。

5對變更規(guī)格的三批樣品進行檢驗。

6對說明書、包裝標簽中的相關內(nèi)容進行修改

（四）Ⅲ類變更

此類藥品規(guī)格變更包括緩釋、控釋制劑的規(guī)格變更，脂質(zhì)體、氣

霧劑、透皮貼劑等特殊制劑的規(guī)格變更，也包括普通制劑新規(guī)格中處

方的輔料比例變化幅度超出本指導原則處方Ⅱ類變更允許的范圍，或

新規(guī)格中處方輔料種類發(fā)生變化等。在目前已有的藥品規(guī)格之外的規(guī)

格變更（即國內(nèi)沒有的新增規(guī)格）也屬于此類變更。

此類藥品規(guī)格變更可能對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需要進行全面

的研究工作，具體如下：

1、詳述規(guī)格變更的原因和變更情況，是否符合科學性、合理性、

必要性等基本原則。

35

2、進行詳細處方篩選研究工作，證明新規(guī)格處方的合理性。具

體工作可參照有關技術指導原則進行。

3、根據(jù)變更具體情況，制劑特點及藥物性質(zhì)，對變更規(guī)格后藥

品進行有關質(zhì)量研究，并與原規(guī)格藥品進行比較，重點考察變更規(guī)格

后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關的重要理化性質(zhì)和

指標是否與原規(guī)格藥品保持一致，及變更規(guī)格后藥品雜質(zhì)狀況是否與

原規(guī)格藥品基本一致。如新規(guī)格藥品中發(fā)現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分

析雜質(zhì)的毒性。

4、對變更規(guī)格的三批產(chǎn)品進行檢驗。如標準其他項目同時變更，

需按本指導原則相關章節(jié)進行研究，提供充分的實驗依據(jù)。

5、一般需對三批樣品進行6個月加速試驗及長期留樣考察，并

與原規(guī)格藥品穩(wěn)定性情況進行比較。

對于新增規(guī)格藥品的穩(wěn)定性試驗，如其處方中輔料/主藥比例變

化符合上述藥品規(guī)格Ⅱ類變更的具體情況及前提條件的，穩(wěn)定性試驗

可參照上述Ⅱ類變更進行。

6、有些情況下，通過與原規(guī)格藥品進行質(zhì)量比較研究，尚無法

充分證明變更規(guī)格后藥品的安全性和有效性，需考慮進行生物等效性

研究，或針對其變更目的的臨床試驗工作。

如申請免除生物等效性研究，需根據(jù)藥物的藥代動力學特點及變

更前后處方、制備工藝的一致性等方面綜合考慮，進行充分的研究和

分析。

7、對說明書、包裝標簽中的相關內(nèi)容進行修訂。

36

七、變更藥品注冊標準

變更藥品注冊標準一般包括變更原料藥及制劑現(xiàn)標準中的檢驗

項目、檢驗方法、規(guī)定限度等。藥品注冊標準變更可能只涉及上述某

一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需

考慮各自進行相應的研究工作，但研究工作總體上應按照技術要求較

高的變更類別進行。

本章節(jié)中標準的變更主要限定在藥品注冊標準的變更。

（一）總體考慮

藥品注冊標準由一系列檢驗項目、分析方法和合理的限度、范圍

組成。原料藥和制劑的質(zhì)量控制是基于對藥品全面和深入的研究、嚴

格執(zhí)行GMP，以及貫穿于產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)中質(zhì)量標準控制等綜合決定

的。因此，質(zhì)量標準是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要組成部分，但不是唯一部

分。

一般而言，變更原料藥和制劑注冊標準不應引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水

平的降低，變更藥品注冊標準對產(chǎn)品質(zhì)量保證不應產(chǎn)生負面影響。通

常在現(xiàn)注冊標準基礎上增加檢驗項目，嚴格限度范圍，或提高檢驗方

法的專屬性等可以更好地控制和保證產(chǎn)品質(zhì)量，研究工作重點在于檢

驗方法的方法學研究和驗證。而對于放寬注冊標準限度，或刪除部分

檢測項目等變更，可能對產(chǎn)品質(zhì)量保證產(chǎn)生影響，需進行全面的研究，

根據(jù)生產(chǎn)過程控制、嚴格執(zhí)行GMP、生產(chǎn)工藝驗證等全程控制情況全

面綜合分析和評價標準變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影

響。無論注冊標準發(fā)生何種變化，產(chǎn)品質(zhì)量仍應得到有效保證。

37

變更藥品注冊標準尚需考慮是否會影響到產(chǎn)品的有效期，如對標

準進行了提高（例如縮小限度、增加檢驗項目等），需考證在原定的

有效期內(nèi)，產(chǎn)品是否符合修訂后質(zhì)量標準的要求。

（二）Ⅱ類變更

1、變更原料藥或制劑性狀

此類變更是指原料藥或制劑自身沒有發(fā)生任何變化，性狀變更是

為了對原料藥或制劑描述更加科學和準確。對于因處方、制備工藝等

變更引起的制劑顏色、形狀等性狀變化不屬于此類變更的范疇。

此類變更通常不需要進行研究驗證工作（見表7-1）。

2、在原標準規(guī)定范圍內(nèi)縮小限度

這類變更是在原標準規(guī)定范圍內(nèi)更加嚴格控制限度。例如，原料

藥和制劑經(jīng)過長時間、多批次生產(chǎn)驗證，水分、有關物質(zhì)等指標可以

達到更高的水平。但是因使用不同級別的原料藥而引起限度縮小不屬

于此類變更范疇，例如，采用微粉化處理的原料藥替代原未經(jīng)處理的

原料藥，而引起粒度分布變小的變更。需注意限度修訂一般基于一定

批次產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)及相關的官方標準及/或相關技術指導原則（見

表7-1）。

3、在原標準基礎上增加新的檢驗項目并規(guī)定其限度

這類變更可以更有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量。但是，因生產(chǎn)工藝改變導

致藥學方面特性發(fā)生變化，而在標準中增加檢驗項目不屬于此類變更

范疇。例如，原料藥改用微粉化處理后，在標準中增加粒度分布檢查。

研究工作需重點對新方法進行驗證，其限度的制訂一般基于一定

38

批次產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)及相關的官方標準及/或相關技術指導原則（見

表7-1）。

4、隨國外藥典版本的更新或增補而引起的標準變更

此類變更是指因國外藥典版本的更新或增補，要求原料藥或制劑

標準進行相應修訂而引發(fā)的標準變更。

研究工作需重點考察更新后藥典版本對原料藥或制劑的適用性

（見表7-1）。

5、變更鑒別方法

此類變更包括由專屬性較差的方法（如化學法、紫外－可見分光

光度法）變更為專屬性較好的方法（如色譜法、IR法）；在現(xiàn)有鑒別

方法基礎上增加一種鑒別方法；變更現(xiàn)有鑒別方法，其專屬性維持不

變或得到提高；用近紅外（NIR）鑒別法替代現(xiàn)鑒別方法等。

研究工作需重點對變更后鑒別方法的專屬性進行驗證（見表

7-1）。

表7-1變更藥品注冊標準（Ⅱ類變更）

變更情況前提條件研究驗證工作

R變更原料藥或制劑性狀11,3

R在原標準規(guī)定范圍內(nèi)縮小限度2,31,3,4,5,6

R在原標準基礎上增加新的檢驗項目

2,31,2,3,4,6

和限度

R隨國外藥典版本的更新或增補而引

41,3,4,5

起的標準變更

R變更鑒別方法51,2,3,4,5

前提條件

1原料藥或制劑自身沒有發(fā)生任何變化。

39

2變更后限度應與相關的官方標準及/或相關技術指導原則一致。

3變更不是因使用不同級別的原料藥引起，或因原料藥/制劑生產(chǎn)

工藝改變而引起。

4變更是隨國外藥典版本的更新或增補引起

5變更后鑒別方法專屬性一般應得到提高，或至少維持不變。

研究驗證工作

1說明具體變更情況及原