鹽酸氨溴索對呼吸系統(tǒng)的作用機(jī)制

鹽酸氨溴索對呼吸系統(tǒng)的作用機(jī)制摘要】有抗氧化、減少炎性因子分泌、促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)分泌以及協(xié)同抗菌等作用.因此,鹽酸氨溴索被廣泛應(yīng)用于各種呼吸系統(tǒng)疾病的治療,獲得了較好的療效.本文就目前有關(guān)鹽酸氨溴索對呼吸系統(tǒng)作用的機(jī)制研究進(jìn)行扼要介紹.【關(guān)鍵詞】鹽酸氨溴索;抗氧化;炎性因子;肺泡表面活性物質(zhì);離子通道;抗生素【中圖分類號(hào)】R７２２．１【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】１００１－５３０２(２０１５)０９－０８１８－０２

鹽酸氨溴索,其化學(xué)成分為反式－４－[(２－氨基－３,５－二溴－芐基)氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽,屬于溴己新的一種代謝產(chǎn)物,其對呼吸系統(tǒng)的作用越來越受到廣泛的關(guān)注.除了作為粘痰溶解劑外,鹽酸氨溴索還具有抗氧化、減少炎性因子分泌、促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)分泌、協(xié)同抗菌的作用,已廣泛應(yīng)用于各種呼吸系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療.本文就鹽酸氨溴索對呼吸系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述.

１祛痰作用早期的研究已證實(shí),鹽酸氨溴索具有確切的祛痰作用.Germouty和Jirou－Najou[１]在研究中發(fā)現(xiàn),口服鹽酸氨溴索可以降低痰液的黏度并顯著地增加痰量,且這種作用呈現(xiàn)劑量依賴性.給予３０mg/天或１２０mg/天對患者進(jìn)行治療,發(fā)現(xiàn)大劑量組除具有上述作用外,尚可加速痰液的排出和減輕咳嗽癥狀.Weiss等[２]的研究亦表明,口服鹽酸氨溴索(９０mg/天)可顯著提升肺部的自我清除功能,盡管這種作用并非在所有肺部區(qū)域均出現(xiàn).同時(shí),鹽酸氨溴索還可加強(qiáng)氣道纖毛的運(yùn)動(dòng),從而加速痰液的排除和增強(qiáng)呼吸道的自凈功能[３].鹽酸氨溴索不但可應(yīng)用于呼吸系統(tǒng),在其他系統(tǒng)疾病中也同樣有獨(dú)特作用.劉陽等[４]的研究發(fā)現(xiàn),鹽酸氨溴索可明顯提高鼻黏液纖毛的輸送率,可防止鼻竇炎的發(fā)生和遷延.周宣巖等[５]的研究亦表明,鹽酸氨溴索溶解黏液的作用也能應(yīng)用于治療分泌性中耳炎上.在一項(xiàng)關(guān)于男性不育的研究中,鹽酸氨溴索對黏液的作用也得到了體現(xiàn).賴建平[６]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),鹽酸氨溴索可以顯著縮短精液的液化時(shí)間,增加精子活動(dòng)力和活動(dòng)率.

總體而言,鹽酸氨溴索不但可以促進(jìn)纖毛正常功能的恢復(fù),加速纖毛的運(yùn)動(dòng)以恢復(fù)呼吸道的自凈功能,而且還可以降低痰液的黏度從而降低痰液對呼吸道的粘附,調(diào)整黏液纖毛運(yùn)輸系統(tǒng)中黏液溶膠層/凝膠層的比例,加速痰液的排出[７].２促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的合成有關(guān)的研究提示,新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatalrespiratorydistresssyndrome,NRDS)發(fā)病的根本原因是肺泡表面活性物質(zhì)的合成減少.在對NRDS的研究中揭示,鹽酸氨溴索能有效預(yù)防和降低NRDS的發(fā)病[８],提示鹽酸氨溴索可能具有促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)合成的作用.Sun等[９]發(fā)現(xiàn)對懷孕母兔進(jìn)行鹽酸氨溴索干預(yù)后,其所產(chǎn)幼兔肺組織的表面活性物質(zhì)中飽和卵磷脂提高２２％.同時(shí),Stettner等[１０]研究了鹽酸氨溴索對博萊霉素所誘發(fā)的小鼠肺磷脂成分改變的影響;以博萊霉素(１０mg/kg)氣道內(nèi)應(yīng)用后明顯降低了肺泡灌洗液中磷脂酰膽堿的含量,尤其是不飽和磷脂,而對照組小鼠服用鹽酸氨溴索(２mg/kg,２次/天,連續(xù)８天),則可以明顯改善博萊霉素對肺內(nèi)磷脂成分的影響,提示鹽酸氨溴索具有促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)分泌的作用.體外的試驗(yàn)也證實(shí)鹽酸氨溴索預(yù)處理的A５４９細(xì)胞株對百草枯毒素具有更強(qiáng)的抵抗力并減少其細(xì)胞膜的微黏度的下降,從而提示鹽酸氨溴索對表面活性物質(zhì)合成的促進(jìn)作用,可抵抗百草枯毒素對細(xì)胞的早期毒害作用[１１].在對急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的研究中,也觀察到了與新生兒一樣的結(jié)果,說明鹽酸氨溴索能加速肺泡表面活性物質(zhì)的合成,明顯改善ARDS患者的呼吸功能[１２].

３抗氧化作用氧自由基在肺部許多疾病如肺纖維化、囊性纖維化、急性呼吸窘迫綜合征等的發(fā)病過程中起著重要的作用,近年來有關(guān)上述疾病治療的研究中提示,鹽酸氨溴索具有抗氧化的作用[１３].Gillissen等[１４]在研究乙酰半胱氨酸和鹽酸氨溴索清除氧自由基的作用及其機(jī)制時(shí)認(rèn)為,乙酰半胱氨酸可以清除H２O２(hydrogenperoxide)、OH－(hydroxylradical)和HOCl(hypochlorousacid),從而減少細(xì)胞產(chǎn)生前炎性介質(zhì)(TNF－α,IL－１).而鹽酸氨溴索同樣可以清除氧化物OH－,HOCl,減弱氣道高反應(yīng)性,刺激細(xì)胞表面活性物質(zhì)的分泌.Teramoto等[１５]研究了鹽酸氨溴索對嗜中性粒細(xì)胞的抑制效果,通過IgG活化刺激嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的過氧化物和H２O２可以被鹽酸氨溴索以劑量依賴性方式抑制.同樣鹽酸氨溴索也呈現(xiàn)劑量依賴性地減少嗜中性粒細(xì)胞髓過氧化物酶和溶菌酶的釋放,１００mmol/L的鹽酸氨溴索,其抑制率可達(dá)３７．１％至６４．２％.

研究表明,鹽酸氨溴索可以抑制活化的嗜中性粒細(xì)胞的反應(yīng),包括呼吸爆發(fā)、溶酶體的釋放,這可能與鹽酸氨溴索抑制了嗜中性粒細(xì)胞活化過程中某個(gè)環(huán)節(jié),包括細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度改變[１６].國內(nèi)在關(guān)于心肺轉(zhuǎn)流手術(shù)患者自由基水平的研究中也發(fā)現(xiàn),鹽酸氨溴索可抑制心肺轉(zhuǎn)流手術(shù)所致的全身性炎性反應(yīng),減少自由基的產(chǎn)生,從而減輕缺血－再灌注損傷,且有一定的劑量依賴性[１７].對于吸入性肺損傷的研究中也觀察到了同樣的作用.鄺土光等[１８]將鹽酸氨溴索用于治療COPD患者,治療１４天后,治療組全血超氧化物歧化酶、血漿NO含量明顯上升,血漿過氧化脂水平顯著降低,提示細(xì)胞損傷明顯減輕.Gillissen等[１９]探討了鹽酸氨溴索對體外培養(yǎng)的單核細(xì)胞及多形核細(xì)胞的抗氧化作用.體外用一定濃度的酵母多糖激活提取出自愿者血液中的單核細(xì)胞及多形核細(xì)胞,加入鹽酸氨溴索和對照藥物乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、超氧化物歧化酶等,孵化１~２h后,發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞主要產(chǎn)物可以被鹽酸氨溴索清除,并隨著孵化時(shí)間的延長,抗氧化作用增強(qiáng).提示鹽酸氨溴索的抗氧化作用主要與直接清除反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物有關(guān).Kim等[２０]研究了鹽酸氨溴索對體外激活的大白鼠肺泡巨噬細(xì)胞刺激功能性反應(yīng)和細(xì)胞死亡的抑制效應(yīng).硅石誘發(fā)肺泡巨噬細(xì)胞釋放大量氧自由基產(chǎn)物和溶酶體酶,蛋白激酶C(PKC)和酪氨酸激酶(PTK)活性以及細(xì)胞內(nèi)鈣水平增加,應(yīng)用鹽酸氨溴索后均明顯被抑制.同時(shí)鹽酸氨溴索減少超氧化物H２O２和NO的產(chǎn)生及巨噬細(xì)胞內(nèi)酸性磷酸酶和溶菌酶的釋放,抑制了細(xì)胞死亡,這可能與巨噬細(xì)胞活化過程中某個(gè)環(huán)節(jié)受到抑制有關(guān).

４對炎性細(xì)胞因子的影響Gibbs等[２１]發(fā)現(xiàn)鹽酸氨溴索對活化的人腺體肥大細(xì)胞和皮膚肥大細(xì)胞組織胺釋放的抑制率可達(dá)到５０％以上.１００mmol/L的鹽酸氨溴索可明顯抑制炎性細(xì)胞釋放組胺、白三烯、IL－４和IL－１３,若將各種炎性細(xì)胞在刺激前用鹽酸氨溴索預(yù)孵化５－１５分鐘,其抑制效果更明顯;而對照藥物N－乙酰半胱氨酸,無論給藥的時(shí)間、濃度及活化的方式如何,在各種類型的細(xì)胞研究中并無明確的效果.Pfeifer等[２２]收集外周血單核細(xì)胞及活化的支氣管灌洗細(xì)胞,將其與不同濃度的鹽酸氨

溴索一起進(jìn)行體外培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)其可以減少培養(yǎng)組織上清液釋放TNF－a、IL－２及干擾素－a,且與濃度呈正相關(guān).除了能抑制上述細(xì)胞因子外,鹽酸氨溴索對于血栓素有明顯抑制作用同時(shí)對前列腺環(huán)素的合成和釋放有促進(jìn)作用從而減少血管及支氣管收縮引起的血液和氣道阻力增加,改善肺動(dòng)脈高壓和通氣血流比例失調(diào),并減少血小板和白細(xì)胞聚集,減輕肺部損傷[２３].５對氣道功能的影響Tyrakowski等[２４]的研究結(jié)果顯示鹽酸氨溴索主要對氣道壁粘膜受機(jī)械性刺激后所造成的Na＋跨上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生影響.高濃度鹽酸氨溴索可以增進(jìn)Na＋流通,而當(dāng)鹽酸氨溴索低濃度時(shí),Na＋流通便減弱.這種作用提示鹽酸氨溴索可能是一種氣道內(nèi)壁細(xì)胞膜受體激動(dòng)劑,主要參與內(nèi)膜離子轉(zhuǎn)運(yùn),以協(xié)調(diào)氣道功能.Tyrakowski等[２５]還研究了鹽酸氨溴索對氣道壁跨上皮細(xì)胞電位差的影響,結(jié)果提示,鹽酸氨溴索影響了跨上皮細(xì)胞電位差的一個(gè)組成部分,它與機(jī)械性刺激引起的離子轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān).跨上皮細(xì)胞電位差的另一組成部分代表著穩(wěn)定的離子轉(zhuǎn)運(yùn),則不受鹽酸氨溴索的影響;當(dāng)代表機(jī)械性刺激的噴射狀氣道清洗液的pH從７．４降到６．４時(shí),與之相關(guān)的跨上皮細(xì)胞電位差部分明顯受到抑制,甚至消失;而５mmol/L的鹽酸氨溴索可以在pH６．４時(shí)還原與噴射液刺激相關(guān)的組織機(jī)械反應(yīng)性;認(rèn)為鹽酸氨溴索可影響由咳嗽受體刺激所誘發(fā)的離子轉(zhuǎn)運(yùn)過程,從而增強(qiáng)咳嗽的清除作用.而Nemcekova等[２６]研究了１０mg/kg劑量的鹽酸氨溴索對咳嗽反射的影響,認(rèn)為鹽酸氨溴索具有松弛氣道平滑肌的作用.對機(jī)械性刺激誘發(fā)的貓咳嗽反射,腹膜內(nèi)應(yīng)用鹽酸氨溴索抑制咳嗽反射的有效率達(dá)到５１．６％,口服的有效率則是３７．０４％.但鹽酸氨溴索對乙酰膽堿所誘發(fā)的氣道平滑肌收縮無任何影響.若鹽酸氨溴索的濃度達(dá)到１mmol/L時(shí),可以明顯的抑制組胺所誘發(fā)的氣道平滑肌的收縮.說明鹽酸氨溴索在增強(qiáng)咳嗽清除作用的同時(shí),能松弛氣道平滑肌,減少氣道阻力,維護(hù)氣道功能的正常.

６對其他藥物的協(xié)同作用Pairet等[２７]用鹽酸氨溴索５０mg/(kg??天),口服１４天后,以乙酰膽堿誘發(fā)豚鼠的支氣管痙攣,并靜脈注射克侖特羅３、６或１２mg/kg以檢測其解痙效用.結(jié)果發(fā)現(xiàn),鹽酸氨溴索組克侖特羅的ED２５為３．９８mg/kg,而對照組為５．８１mg/kg,說明鹽酸氨溴索可明顯提高克侖特羅解痙的療效.馬利軍等[２８]將鹽酸氨溴索和頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)用,發(fā)現(xiàn)給藥后２~１２h,治療組患者痰中藥物濃度顯著高于對照組,而血清中藥物濃度在二組之間無差異.治療組加用鹽酸氨溴索后可增加頭孢哌酮/舒巴坦在肺組織中的濃度,峰濃度達(dá)(４．３７±０．５０)mg/L,高于所有致病菌的體外MIC值;而對照組頭孢哌酮/舒巴坦峰濃度僅為(３．１５±０．５３)mg/L;在肺組織中達(dá)峰時(shí)間,治療組在用藥開始后４h,對照組則在２h,證明治療組中頭孢哌酮/舒巴坦在肺內(nèi)不但濃度高,且持續(xù)時(shí)間長,其肺內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)明顯優(yōu)于對照組;同時(shí),細(xì)菌學(xué)清除率及臨床療效均高于對照組,具有協(xié)同抗菌作用.Paganin等[２９]對比２４例COPD患者,通過支氣管－肺泡灌洗、高效液相層析法檢測血漿和支氣管標(biāo)本的藥物濃度發(fā)現(xiàn):使用鹽酸氨溴索組的氧氟沙星在肺內(nèi)的濃度高于對照組３倍.Fraschini等[３０]也證明紅霉素、頭孢呋辛、阿莫西林與鹽酸氨溴索聯(lián)用后在支氣管內(nèi)可達(dá)到更高的藥物濃度與維持更長的時(shí)間.

綜上所述,鹽酸氨溴索不僅是一種粘痰溶解劑,還具有促進(jìn)肺表面物質(zhì)的合成、抗氧化作用、抑制炎性因子的釋放、改善氣道功能、與其他藥物協(xié)同等諸多作用,顯示了鹽酸氨溴索對呼吸系統(tǒng)多方面保護(hù)作用.除用于治療慢性阻塞性肺疾病外,還可用于預(yù)防和治療新生兒呼吸窘迫征、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、圍手術(shù)期肺部并發(fā)癥、中耳炎及呼吸道變態(tài)反應(yīng)性疾病等疾病.然而,有關(guān)鹽酸氨溴索更廣泛的臨床應(yīng)用和具體作用機(jī)制可望在更多大規(guī)模的研究中得以進(jìn)一步揭示.

參考文獻(xiàn)[１]GermoutyJ&Jirou－NajouJL．Clinicalefficacyofambroxolinthetreatmentofbronchialstasis．Clinicaltrialin１２０patientsattwodifferentdoses．RespiraＧ[tion１９９７;５１(Suppl．１):３７－４１．２]WeissT,DorowP,FelixR．EffectsofabetaadrenergicdrugandasecretoＧlyticagentonregionalmucociliaryclearanceinpatientswithCOLD．Chest[１９８１;８０(Suppl．６):８８１－８８５．３]OlivieriD,MarsicoSA,DelDonnoM．Improvementofmucociliarytransport[insmokersbymucolytics．EurJRespirDis１９８５;６６(Suppl．１３９):１４２－１４５４]DirksenH,HermansenF,GrothS,MolgaardF．Mucociliaryclearanceinearly[simplechronicbronchitis．EurJRespirDis１９８７;７１(Suppl．１５３):１４５－１４９．５]劉陽,駱文龍．沐舒坦對鼻內(nèi)窺鏡術(shù)鼻黏液纖毛清除率的影響．重慶醫(yī)學(xué),[２００７,３６(１２):１１３６－１１３８６]周宣巖,陶謙,張峰,等．鼓室注射曲安奈德和鹽酸氨溴索治療分泌性中耳炎的療效分析[J]．聽力學(xué)及言語疾病雜志,２００９,１７(４):３８０－３８１．[７]賴建平．沐舒坦治療精液不液化的臨床觀察．華西醫(yī)學(xué),２００８,２３(２):３４４[－３４５８]WauerRR,SchmalischG．RandomizeddoubleblindtrialofAmbroxolfortreatmentofrespiratorydistresssyndrome．EurJpediatr,１９９２,１５１(５):３５７９]Laoag－FernandezJB,FernandezAM,MaruoT．AntenatalUseofAmbroxolforthePreventionofInfantRespiratoryDistressSyndrome[J]．JObstetrics[GynaecologyResearch,２０００,２６(４):３０７－３１２１０]SunB,RiderE,IkegamiM,etal．Antenatalambroxoleffectsonsurfactantpoolsizeandpostnatallungfunctioninpretermventilatedrabbits．BiolNeoＧ[nate,１９９２,６２:５５－６２１１]StettnerS,LedwozywA．TheeffectofAmbroxolonbleomycin－inducedchangesinphospholipidcompositionofratlungsurfactant．ActaPhysiol[Hung,１９９５,８３:１８１－１８７１２]SalmonaM,DonniniM,PerinL,etal．AnovelpharmacologicalapproachforparaquatpoisoninginratandA５４９celllineusingambroxol,alungsurfacＧ[tantsynthesisinducer．FoodChemToxicol,１９９２;３０:７８９２７９４１３]張清,袁世熒,姚尚龍．大劑量鹽酸氨溴索對急性呼吸窘迫綜合征患者呼吸功能的影響．華中醫(yī)學(xué)雜志,２００３,２７(４):１７４－１７６[１４]GJQuinlan,NJLamb,TWEvans,etal．PlasmafattyacidchangesandinＧcreasedlipidperoxidationinpatientswithadultrespiratorydistresssyndrome．[CriticalCareMedicine,１９９６,２４(２):２４１－２４６１５]GillissenA,NowakD．CharacterizationofN－acetylcysteineandambroxol[inanti－oxidanttherapy．RespirMed,１９９８,９２:６０９－６２３１６]TeramotoS,SuzukiM,OhgaE,etal．Effectsofambroxolonspontaneousorstimulatedgenerationofreactiveoxygenspeciesbybronchoalveolarlavagecellsharvestedfrompatientswithorwithoutchronicobstructivepulmonary[diseases．Pharmacology,１９９９,５９:１３５－１４１１７]ParkNH,HanES,LeeCS,etal．TheinhibitoryeffectofambroxolonrespiraＧtoryburst,degranulationandcytosolicCa２＋changeindegradedimmunoＧ[globulinG２activatedneutrophils．PharmacolToxicol,１９９９,８４:８１－８７．１８]周海洋,常業(yè)恬,呂志平,等．沐舒坦對瓣膜置換患者血漿細(xì)胞因子和丙二醛、超氧化物歧化酶的影響．臨床麻醉學(xué)雜志,２００４,２０(１２):７１０－７１２[１９]鄺土光,張洪玉,張杰,等．氨溴索對慢性阻塞性肺疾病患者急性發(fā)作期氧化/抗氧化失衡的影響．中華內(nèi)科雜志．２００１,４０(２):１２１－１２２[２０]GillissenA,BartlingA,SchoenS,etal．Antioxidantfunctionofambroxolinmononuclearandpolymorphonuclearcellsinvitro．Lung,１９９７,１７５:２３５[－２４２．２１]KKim,YYJang,ESHan,etal．DepressantEffectofAmbroxolonStimulaＧtedFunctionalResponsesandCellDeathinRatAlveolarMacrophages[ExposedtoSilicainVitro．JPharmacolExpTher．２００２,３００(２):６２９－６３７２２]GibbsBF,SchmntzlerW,VollrathIB,etal．Ambroxolinhibitsthereleaseofhistamine,leukotrienesandcytokines,fromhumanleukocytesandmastcells．[InflammRes,１９９９,４８(２):８６－９３２３]PfeiferS,ZisselG,KienastK,etal．Reductionofcytokinereleaseofbloodandbronchoalveolarmononuclearcellsbyambroxol．EurJMedRes,[１９９７,２:１２９－１３２．２４]馮旭,何巍,林善昌,等．左房室瓣置換術(shù)中應(yīng)用氨溴索患者血栓素及前列腺環(huán)素變化的研究．中國基層醫(yī)藥．２００６,１３(４):５３７－５３８[２５]TyrakowskiT,GreczkoI,SedlaczekA,etal．ElectrophysiologicalinvestigationoftheeffectsofambroxolonthetransepithelialNa＋iontransportpathwayin[airways．PolJP