醫(yī)院培訓(xùn)課件：《抗凝治療概述》

抗凝治療概述

前言

血栓栓塞事件是人類健康的大敵，據(jù)世界衛(wèi)生組織的報(bào)告，血栓疾病是全球總死亡率第一位的疾病。全人類正面臨著血栓栓塞性疾病的巨大挑戰(zhàn)。而目前臨床上主要的抗凝預(yù)防措施是應(yīng)用抗血小板和抗凝藥物治療，以減少血栓的形成前言抗凝療法不僅單獨(dú)的作為一種抗血栓的手段，而且在血管保護(hù)、抗血小板治療與溶栓治療過程中，亦為一種不可缺少的輔助治療。特別是由于多年來外科飛躍的發(fā)展。其各類心血管手術(shù)、臟器移植、體外循環(huán)等，無一不采用抗凝治療來預(yù)防術(shù)后的血栓形成，從而更擴(kuò)大了抗凝療法的適應(yīng)癥抗凝目的維持一個(gè)既能最大程度上降低血栓拴塞事件，又不至于增加嚴(yán)重出血事件的最佳抗凝強(qiáng)度生理情況下，機(jī)體的凝血與抗凝血反應(yīng)保持動(dòng)態(tài)平衡。血液在血管中流動(dòng)，既不會溢出血管壁而出血，也不會在心血管發(fā)生凝固導(dǎo)致血栓形成。止血是機(jī)體對血管損傷發(fā)生的生理反應(yīng)。按照生理性止血過程可分為一期止血（主要涉及血管和血小板共同構(gòu)成止血所需初級血栓）、二期止血（主要涉及凝血因子和抗凝蛋白）和纖維蛋白溶解三個(gè)時(shí)期凝血因子凝血因子也稱凝血蛋白（除Ca2+）因子

I：

纖維蛋白原

因子

II：凝血酶原

因子

III：

組織因子（分布全身組織）

因子

IV：鈣因子(Ca2+)

因子

V：促凝血球蛋白原，易變因子

因子

VII：轉(zhuǎn)變加速因子前體，促凝血酶原激酶原，輔助促凝血酶原激酶

因子

VIII：抗血友病球蛋白A

(AHG

A)，抗血友病因子A

（AHFA)，血小板輔助因子

I，血友病因子

VIII

或

A,

因子

IX：抗血友病球蛋白B

(AHG

B)，抗血友病因子B

(AHF

B)，血友病因子

IX

或

B

因子

X：STUART(-PROWER)-F，自體凝血酶原C

因子

XI：ROSENTHAL因子，抗血友病球蛋白C

因子

XII：HAGEMAN因子，

表面因子

因子

XIII：血纖維穩(wěn)定因子、凝血因子一些特性維生素依賴凝血因子：Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子生成部位：除Ⅲ因子在組織內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生，Ⅷ因子不明，其他因子均只在或可在肝臟內(nèi)產(chǎn)生

二期止血（瀑布學(xué)說）

凝血過程通常分為：①內(nèi)源性凝血途徑：是指參與凝血的因子全部來自正常血液中存在的凝血蛋白和Ca2+。；②外源性凝血途徑：是指參與凝血的因子不完全來自血液中，部分由組織中進(jìn)入血液；③共同凝血途徑

抗凝藥物抗凝藥物的抗凝機(jī)制一、凝血酶間接抑制劑肝素，低分子肝素二、凝血酶直接抑制劑水蛭素三、新型的凝血因子抑制劑凝血因子Ⅹa.Ⅶa抑制劑四、維生素K拮抗劑

華法林抗凝藥物的分類及臨床應(yīng)用分類：一、注射抗凝劑肝素低分子肝素二、口服抗凝藥華法林三、其他藥物水蛭素等臨床應(yīng)用血栓栓塞性疾?。嚎煞乐寡ㄐ纬膳c發(fā)展，也可作為心肌梗死的輔助治療預(yù)防術(shù)后血栓形成：關(guān)節(jié)固定術(shù)、人工換瓣術(shù)等術(shù)后應(yīng)用可防止靜脈血栓形成彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）：防止繼發(fā)性出血體外抗凝：心導(dǎo)管檢查，血液透析等肝素肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量為12kD;藥用來源：豬腸粘膜或牛肺臟

藥理作用

1.增強(qiáng)抗凝血酶III(ATIII)與凝血酶的親和力，產(chǎn)生抗凝作用肝

素+ATIII肝素－ATIII復(fù)合物+IIa肝素－ATIII-Iia復(fù)合物ATIII：主要滅活I(lǐng)Ia和Xa，也滅活I(lǐng)Xa,XIa,XIIa,

激肽釋放酶和纖溶酶等

2.高濃度增強(qiáng)肝素輔助因子II（HCII）的抗凝作用

3.降血脂作用肝

素+HCII肝素－HCII復(fù)合物+Iia肝素－HCII-Iia復(fù)合物

4.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：與肝素能抑制平滑肌細(xì)胞的增殖并滅活組胺、血管緊張素等功能有關(guān)。

5.其他：包括抗炎、抗過敏、利尿、降低氣道阻力，加強(qiáng)抗癌藥物作用等。肝素代謝

靜推肝素3分鐘后，其均勻分布于血漿，起到抗凝作用。肝素主要由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，半衰期37±8分鐘，但個(gè)體差異較大，3~4小時(shí)后凝血可恢復(fù)正常。肝素的清除速度還與所給劑量有關(guān)，劑量越大，清除越慢肝素的臨床應(yīng)用肝素因其具有抗凝血酶和促進(jìn)纖溶的作用，對治療靜脈栓塞有一定的作用。而動(dòng)脈栓塞主要與血小板栓塞有關(guān)，因此在采用肝素治療是應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎肝素的用法用量1.靜脈血栓患者：80U/kg沖擊后18U/kg/h持續(xù)靜脈滴注。2.不穩(wěn)定心絞痛患者：60-70U/kg（最大量5000U）沖擊靜推后12-15U/kg/h（最大量1000U/h）。3.PCI手術(shù)的患者：沖擊量為70U/kg，并需保持ACT>200秒。4.IABP、透析患者：需保持ACT在180-240秒之間肝素的中和魚精蛋白硫酸鹽是一種得自魚精的有機(jī)堿，能對抗酸性肝素的作用，中和電荷，阻止抗凝血酶Ⅲ的抗凝作用而是凝血正常。體外循環(huán)停止輸氧合器內(nèi)剩血后，即可給魚精蛋白中和。通常按魚精蛋白與初始體內(nèi)肝素量的（1-1.5）:1給藥肝素的局限性藥代動(dòng)力學(xué)局限性

與血漿蛋白、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合,使肝素的抗凝效應(yīng)個(gè)體差異極大必須監(jiān)測APTT物理學(xué)局限性

對與血小板或凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的Xa因子不起作用.無法滅活與纖維蛋白或細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合Ⅱa(停用肝素或血漿肝素水平下降，結(jié)合的凝血因子被釋放出來,造成凝血活性的反彈,是血栓再閉塞的重要原因)生物學(xué)局限性

骨質(zhì)減少癥是由于肝素抑制成骨細(xì)胞，激活破骨細(xì)胞導(dǎo)致骨密度降低血小板減少癥（HIT/HITS）是由于肝素與血小板4因子(PF4)結(jié)合形成了與HIT抗體結(jié)合的抗原，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)多在應(yīng)用肝素5-10天后發(fā)生，發(fā)生率3-5%具有14個(gè)糖單位以上的肝素片斷具有引起HIT的潛在可能肝素的抗凝監(jiān)測原則：肝素監(jiān)測常采APTT和ACT，肝素濃度監(jiān)測較好反映肝素的抗凝活性。由于肝素影響血小板的功能和數(shù)量，還應(yīng)常規(guī)作血小板計(jì)數(shù)。連續(xù)靜脈滴注肝素的病人，應(yīng)常規(guī)定期查血紅蛋白和血細(xì)胞比容，以監(jiān)測可能的出血情況肝素的抗凝監(jiān)測

1.APTT

（activatedpartialthromboplastintime活化部分凝血活酶時(shí)間）：本檢查是內(nèi)源性凝血功能的綜合性檢查，參考值為３０－４５秒.APTT達(dá)到正常對照的1.5倍時(shí)稱為起效閾值。２.ACT

（activatedclottingtime活化的凝血時(shí)間）：本檢查是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)敏感的篩選試驗(yàn)之一，參考值為６０－１２０秒低分子肝素低分子肝素（LowMolecularWeightHeparin，ＬＭＷＨ）

ＬＭＷＨ是從肝素分離或降解而來的，因其抗凝效果好，且副作用少，臨床上廣泛應(yīng)用，常用的藥物有法安明，速避林，齊征，克賽等.一般4000-5000U，iH，q12h.手術(shù)前停用一次普通肝素和低分子肝素的差異低分子肝素的優(yōu)勢1.LMWH抗血栓形成作用更加明顯。2.LMWH與血漿蛋白非特異性結(jié)合力較低，因而生物利用度較高，半衰期較長，抗凝效果呈明顯的劑效關(guān)系，皮下注射吸良好，幾乎為100％低分子肝素的優(yōu)勢3.LMWH無須監(jiān)測活化部分凝血活酶時(shí)間,無須靜脈持續(xù)輸注,僅皮下注射,而普通肝素有引起血小板減少癥的危險(xiǎn).4.但普通肝素對接觸性血栓的抑制作用顯著優(yōu)于LMWH.在導(dǎo)管室使用普通肝素更有優(yōu)勢,尤其是對高危需要復(fù)雜操作的患者華法林

華法林是一種雙香豆素衍生物，是由化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-α-乙酰羥炔苯甲酰-4-氫羥香豆素的L型和R型兩種光學(xué)異結(jié)構(gòu)等比例組成的消旋混合物華法令（WARFARINSODIUMTABLETS)作用機(jī)制競爭性抑制VitK環(huán)氧化物還原酶，VitK還原酶VitK循環(huán)被阻斷，導(dǎo)致氫醌型VitK缺乏II,VII,IX,X前體特定部位不能形成γ-羧基谷氨酸殘基（gla）,失去促凝活性華法令藥代動(dòng)力學(xué)胃腸道吸收，生物利用度100%肝臟代謝，代謝產(chǎn)物由腎臟排泄能透過胎盤，母乳中含量極少12小時(shí)起效，36-48小時(shí)抗凝高峰T1/2

約37小時(shí)華法令藥效學(xué)特點(diǎn)作用有賴于因子II的下降,后者半衰期為72小時(shí),故華法令起效至少需要3天增加初始劑量不能快速達(dá)到有效抗栓水平急性抗栓應(yīng)首先使用肝素,兩者交叉4日以上降低華法令用藥效果因素富含VitK1食物：深綠蔬菜，動(dòng)物肝臟藥物：VitK1、VitK3、安眠藥、雌激素、口服避孕藥、利福平，新鮮血、血漿季節(jié)影響：春、夏INR減低增加華法令用藥效果因素肝功能不全vitK吸收障礙藥物：長期廣譜抗生素，抗血小板藥物，氯霉素，滅滴靈，別嘌呤醇，西米替丁，類固醇等抗凝強(qiáng)度監(jiān)測指標(biāo)PT:凝血酶原時(shí)間（ProthrombinTime）PTR（ProthrombinTimeRatio）

凝血酶原時(shí)間比值=患者PT值/正常對照PT值ISI:國際敏感度指數(shù)（Internationalsensitivityindex）：標(biāo)定凝血激酶試劑活性Internationalnormalizedratio

（INR）：國際標(biāo)準(zhǔn)化比率INR=（PTR）ISI=（患者PT值/正常對照PT值）ISIINR可消除試劑活性不穩(wěn)定的影響因素，是目前首選的監(jiān)測指標(biāo)其他檢測指標(biāo)血漿凝血酶原片段(F1+2)血漿凝血酶原濃度華法令濃度臨床換瓣術(shù)后抗凝常規(guī)方法1確定抗凝強(qiáng)度目標(biāo)國外:INR2.5-3.5國內(nèi)：PT18-24s,PTR1.5-2.0

INR1.76-2.5生物瓣抗凝強(qiáng)度與機(jī)械瓣相同綜合考慮，確定抗凝強(qiáng)度：人工瓣膜位置，數(shù)目，類型，有無血栓栓塞事件危險(xiǎn)因素…通常認(rèn)為抗凝強(qiáng)度：球籠瓣>碟瓣>雙葉瓣雙瓣>單瓣三尖瓣>二尖瓣>主動(dòng)脈瓣有血栓危險(xiǎn)因素時(shí)，目標(biāo)INR上調(diào)0.52選擇抗凝藥物通常采用華法令華法令+雙嘧達(dá)莫：降低血栓栓塞事件，但嚴(yán)重出血事件顯著增加華法令+阿斯匹林：降低血栓栓塞事件，嚴(yán)重出血事件無顯著增多，輕微出血事件增多。但也報(bào)道增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)何時(shí)考慮加用小劑量阿斯匹林75-100mg/日對華法令不敏感者：6mg/日，INR仍不達(dá)標(biāo)抗凝強(qiáng)度達(dá)到，但仍出現(xiàn)血栓事件同時(shí)合并其它心血管疾病：冠心病存在血栓栓塞危險(xiǎn)因素：房顫、巨大左房、血栓栓塞史、嚴(yán)重左心室功能障礙3選擇華法令給藥方案術(shù)后1-2天開始給藥飽和量給藥法：5mg/天×3，測INR，改維持量維持量給藥法：2.5mg/天×3，測INR，調(diào)整用量術(shù)后早期肝素過渡：有爭議本科用法：5mg,3.75mg,2.5mg注意：術(shù)后早期凝血因子僅46%-62%，飽和法易用量過多。4華法令用量調(diào)整INR不達(dá)標(biāo)或輕度超標(biāo)：調(diào)整0.5-1mg/天調(diào)整后4-5天復(fù)查INR無癥狀I(lǐng)NR嚴(yán)重超標(biāo):

停服華法令1-3天并復(fù)查PT及INR，嚴(yán)重時(shí)考慮口服vitK11-2.5mg,或iv0.5-1mg.24h內(nèi)復(fù)查INR。

5INR檢查頻率第3次服藥后測INR

連續(xù)2次INR在治療范圍

1周檢查1次

連續(xù)兩次INR穩(wěn)定

4周測1次最少應(yīng)3-6個(gè)月檢測1次INR拓展：其他抗凝藥物簡介1.達(dá)比加群（Dabigatran）：為直接凝血酶抑制劑，目前已在歐洲上市。2.人工合成Xa抑制劑(如Idraparinux、Rivaroxaban、Apixaban)尚在研究中特殊情況下的抗凝處理妊娠婦女的抗凝治療:特點(diǎn)機(jī)械瓣膜日益成為育齡女性首選妊娠期間血液呈高凝狀態(tài):凝血因子增加,抗凝成分活性降低,纖溶活性降低妊娠期間栓塞率7.9%病人年,出血率16%病人年Vitale等:華法令用藥量<5mg/d,胎兒致畸率低于對照組妊娠婦女的抗凝治療:策略策略1:妊娠的前3月及分娩前兩周皮下注射肝素(使APTT為正常2-3倍)替代華法令策略2:單一服用較少劑量華法令(<5mg/d)建議牙科手術(shù)不需停用抗凝術(shù)中可使用止血環(huán)酸或氨基已酸漱口液低度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)前減量4-5天，術(shù)前INR降至1.3-1.5術(shù)后繼續(xù)術(shù)前抗血栓治療方案中度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)前停用華法令4-5天，肝素5000U或LMWH3000UihQ12h替代.術(shù)后12小時(shí)恢復(fù)使用肝素及華法令，4-5天INR達(dá)標(biāo)后停用肝素。如術(shù)后高度出血風(fēng)險(xiǎn)，肝素可推遲至24小時(shí)以后非心臟手術(shù)/牙科護(hù)理抗凝建議(ACC\AHA,2003)建議血栓栓塞高度風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)前停用華法令4-5天,肝素15000U或LMWH100U/Kg,ihQ12h術(shù)前24小時(shí)停用術(shù)后12小時(shí)恢復(fù)使用華法令和肝素，INR達(dá)標(biāo)后停用肝素老年人及兒童心瓣膜置換術(shù)后

抗凝治療老年人:較低強(qiáng)度的抗凝治療方案是安全的兒童:抗凝并發(fā)癥較成人低,抗凝水平與成人相似或稍低嬰幼兒:初始量0.1mg.kg-1/d,INR1.5-3.0為預(yù)期值進(jìn)行調(diào)整抗凝過程中伴有癥狀的嚴(yán)重出血新鮮凍干血漿維生素K1:靜注后恢復(fù)凝血功能需4小時(shí)凝血酶原復(fù)合物降低瓣膜置換術(shù)后抗凝相關(guān)并發(fā)癥的策略與進(jìn)展1瓣膜的選擇ATS瓣生物瓣ROSS術(shù):自體肺動(dòng)脈瓣自體瓣膜：瓣膜整形術(shù)組織工程瓣ATS瓣:機(jī)械瓣膜設(shè)計(jì)與工藝改進(jìn)瓣環(huán)不存在腔隙中心軸完全暴露于血流中，瓣葉貫穿循環(huán)得到?jīng)_刷生物瓣：老年病人的第一選擇

牛心包瓣無支架瓣保留自體瓣膜：整形術(shù)比例逐漸增多自體肺動(dòng)脈瓣：ROSS手術(shù)1967年ROSS報(bào)道適用于未成年患者目前適應(yīng)證明顯擴(kuò)大組織工程瓣組織培養(yǎng)技術(shù)與生物醫(yī)學(xué)工程相結(jié)合目標(biāo)：無需抗凝、無抗原性、具有長期修復(fù)活性仍有許多問題需要解決分子生物學(xué)的應(yīng)用基因縫線攜帶抗凝基因的機(jī)械瓣膜：轉(zhuǎn)染瓣膜周圍組織，使其在局部持續(xù)表達(dá)分泌抗凝物質(zhì)肝素涂層管道最新研究最近的研究發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)與VitK環(huán)氧化物還原酶密切相關(guān)的基因：VKORC1VitaminKepoxidereductasegene

位于人的染色體16P11.2，編碼一個(gè)由163個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)

CYP2C9

cytochromeP450,subfamilyⅡC,polypeptide9研究表明：

VKORC1、CYP2C9基因的多樣性與華法林的用量密切相關(guān)，其中VKORC1*1173、

VKORC1*1542、VKORC1*2255三個(gè)基因與華法林的用量關(guān)系最為密切以CYP2C9為例抗血小板藥物抗血小板藥物的分類一阿司匹林二ADP受體拮抗劑

氯吡格雷三磷酸二酯酶抑制劑

西洛他唑四血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑

依替巴肽五其他

雙嘧達(dá)莫等

花生四烯酸

PG過氧化物

TXA2環(huán)氧化酶TXA2合成酶阿司匹林（－）PGI2PGI2合成酶

抗血小板藥AntiplateletDrugs

阿司匹林

aspirim

抑制血小板功能減少血栓素A2（TXA2）的生成阿司匹林的臨床應(yīng)用阿司匹林的主要適應(yīng)癥為心肌梗死的二級預(yù)防；腦梗死或暫時(shí)性腦缺血的二級預(yù)防；心肌梗死的急性期治療和冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)血栓的預(yù)防。ADP受體拮抗劑二磷酸腺苷（ADP）是血小板激活聚集效應(yīng)放大的重要激動(dòng)劑。通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經(jīng)成為阻止病理性血栓形成的重要手段。ADP受體拮抗劑在臨床上主要用于阿司匹林治療無效的缺血性疾病的二級預(yù)防以及和阿司匹林治療聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防冠狀動(dòng)脈移植物的血栓形成溶栓藥物與溶栓治療溶栓治療是通過溶栓藥物，將纖溶酶原激活為纖溶酶，纖溶酶裂解纖維蛋白，溶解已形成的血栓，從而達(dá)到治療血栓栓塞性疾病的一種方法溶栓藥物及作用機(jī)制一、第一代制劑1.鏈激酶（streptokinase,SK）SK是從β-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中提取的一種非酶性單鏈打蛋白。其機(jī)制主要是間接激活纖溶酶原，生成纖溶酶2.尿激酶（urokinase,UK）UK是從人尿或腎細(xì)胞組織培養(yǎng)液中提取的一種絲氨酸蛋白酶。UK可以直接裂解纖溶酶原的Arg(560)-Val(561)肽鍵，使無活性的單鏈纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘碾p鏈纖溶酶二、第二代制劑1.組織型纖溶酶原激活物（tissuetypeplasminogenactivator,tPA）tPA可以選擇性的激活血凝塊上的纖溶酶原，且生成大量纖溶酶，致使tPA有較強(qiáng)的局部溶栓作用2.乙?；w溶酶原-鏈激酶激活復(fù)合物（acylatedplasminogen-streptokinaseactivatorcomplex,APSAC）3.單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑（singlechainurokinasetypeplasminogenactivator,scu-PA）三、第三代制劑第三代溶栓劑是正在開發(fā)的溶栓劑，其目的是通過基因工程技術(shù)，改良天然溶栓藥物的結(jié)構(gòu)，提高他們的選擇性溶栓效果。1.改造自然型tPA的分子結(jié)構(gòu)2.組建嵌合型溶栓劑3.單抗導(dǎo)向溶栓劑4.葡激酶（staphylokinase,Sak）由于血栓的形成涉及到多方面的因素，血管內(nèi)皮損傷、缺血再灌注損傷以及各種排斥反應(yīng)在血栓的發(fā)生上都具有重要作用。因此，除了使用抗凝藥物外，盡可能的減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、及早發(fā)現(xiàn)并處理再灌注損傷及排斥反應(yīng)，對防止血栓并發(fā)癥具有重要意義展望協(xié)和醫(yī)院心外科抗凝指南（試行）瓣膜置換術(shù)后術(shù)后第二天開始服用華法令，首劑5mg，次日3.75mg，維持劑量2.5mg，INR的靶目標(biāo)定為1.8～2.5，常規(guī)三天復(fù)查一次PT，換主動(dòng)脈瓣INR可控制在低限，換二尖瓣INR可控制在高限抗凝強(qiáng)度：三尖瓣>二尖瓣>主動(dòng)脈瓣氣管插管未拔者,可在預(yù)定時(shí)間胃管給藥肝功能不良者,體重小,有出血傾向者,華法令劑量可酌情減低。有血栓危險(xiǎn)因素時(shí)，目標(biāo)INR控制在目標(biāo)強(qiáng)度上限（房顫、既往栓塞史、左室功能不全、高凝狀態(tài)）瓣膜置換術(shù)后生物瓣膜置換術(shù)后華法令抗凝三至六個(gè)月INR不達(dá)標(biāo)：根據(jù)基礎(chǔ)量及個(gè)體差異調(diào)整藥物,調(diào)整后3天復(fù)查INR。無癥狀I(lǐng)NR嚴(yán)重超標(biāo):停服華法令1~2天或減量，嚴(yán)重時(shí)考慮口服vitK1-2.5mg,或iv1mg.24h內(nèi)復(fù)查INRINR復(fù)查頻率：第3次服藥后測INR

連續(xù)2次INR在治療范圍→1周檢查1次→連續(xù)兩次INR穩(wěn)定→4周測1次。INR穩(wěn)定后,后期最少應(yīng)2-3個(gè)月檢測1次INR。不穩(wěn)定者,門診調(diào)整藥物后1周復(fù)查,原則上不超過2周,前三個(gè)月復(fù)查次數(shù)適當(dāng)增加,之后可適當(dāng)放寬瓣膜置換術(shù)后有下列情況者，可根據(jù)個(gè)體差異聯(lián)用小劑量阿斯匹林（75-100mg/日），但應(yīng)注意藥物聯(lián)合應(yīng)用后對抗凝強(qiáng)度的影響，需注意復(fù)查凝血功能對華法令不敏感者：6mg/日，INR仍不達(dá)標(biāo)抗凝強(qiáng)度達(dá)到，但仍出現(xiàn)血栓事件同時(shí)合并其它心血管疾?。汗谛牟〈嬖谘ㄋㄈｋU(xiǎn)因素：房顫、巨大左房、血栓栓塞史、嚴(yán)重左心室功能障礙婚齡婦女可允許在換瓣2—3年后妊娠。妊娠早期華法令有可能通過胎盤并致畸胎，故妊娠早期3個(gè)月低劑量服用華法令（華法令<5mg），也可給予肝素或低分子肝素并接受嚴(yán)密的實(shí)驗(yàn)監(jiān)控(使APTT為正常2-3倍)。（需向患者交待，讓其選擇）瓣膜置換術(shù)后圍產(chǎn)期的抗凝治療：預(yù)產(chǎn)期前1～3周病人可住院，在住院期間停服抗凝劑，改用肝素抗凝如不停用口服抗凝劑，則宜采用剖腹產(chǎn)方法，先檢查凝血酶原時(shí)間，在病人子宮收縮開始后，肌肉注射維生素K10—20mg，3～5h復(fù)查，如凝血酶原時(shí)間接近對照水平，即可作剖腹取出胎兒。經(jīng)臍靜脈給新生兒注射