免疫抑制劑de藥物相互作用20141031

ICU常見免疫抑制劑的藥物相互作用臨床藥師李佳2014年10月31日

我院移植科常用的免疫抑制劑2生物制劑即復(fù)寧霉酚酸酯硫唑嘌呤環(huán)孢素他克莫司西羅莫司激素強(qiáng)的松免疫抑制神經(jīng)鈣調(diào)素抑制劑抗代謝舒萊美卓樂咪唑立賓健尼哌20世紀(jì)70年代從挪威高原土壤中分離出是由真菌發(fā)酵產(chǎn)物中提取的化合物，分子結(jié)構(gòu)為由11個氨基酸組成的親脂環(huán)狀多肽我院現(xiàn)有的劑型規(guī)格：

山地明注射液（0.25g：5ml)；

新賽斯平軟膠囊（10mg，50mg)；

新山地明膠囊（25mg)；

新賽斯平口服液（5g：50ml)

環(huán)孢素A（CsA）1984年從鞏波山土壤鏈霉素的肉湯發(fā)酵物中分離出大環(huán)內(nèi)酯類藥物現(xiàn)已批準(zhǔn)用于肝移植、腎移植、心臟移植、小腸移植、胰腺移植、肺移植、皮膚移植、角膜移植及骨髓移植等我院現(xiàn)有規(guī)格與劑型：

普樂可復(fù)膠囊（0.5mg);

福美欣膠囊（1mg）

普特彼軟膏（0.1%、0.03%）他克莫司（FK506）霉酚酸（MPA）的酯類衍生物，活性成分為MPA我院現(xiàn)有的制劑：驍悉膠囊（250mg)；

驍悉片（500mg)；

賽可平分散片（0.25g)；

米芙腸溶片（0.18g)嗎替麥考酚酯（MMF）CsAFK506MMF通過與T細(xì)胞膜上的高親和力受體蛋白結(jié)合，通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)蛋白，在分子水平上干擾、抑制IL-2的生成及其受體表達(dá)，從而使細(xì)胞毒T細(xì)胞的聚集作用減弱，減少其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生與聚集，進(jìn)而抑制了體內(nèi)的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答。不影響吞噬細(xì)胞的功能，無明顯骨髓抑制作用與T細(xì)胞內(nèi)的他克莫司受體結(jié)合蛋白-12（FKBP-12）結(jié)合，繼而與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合并抑制后者的活化，在分子水平上干擾、抑制IL-2的合成，減少細(xì)胞毒T細(xì)胞向移植物的浸潤，從而達(dá)到預(yù)防、治療排斥的目的。較CsA活化性強(qiáng)10~100倍MPA為強(qiáng)效、選擇性的、非競爭性和可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑，抑制鳥嘌呤核苷的從頭合成途徑使之不能形成DNA，從而抑制淋巴細(xì)胞的增殖。作用機(jī)制藥代動力學(xué)藥物CsAFK506MMF生物利用度較低，口服是靜脈給藥的1/3低，約27%高，約為靜注的94%；分布血漿中蛋白結(jié)合率90%；50%分布于紅細(xì)胞內(nèi)血漿中蛋白結(jié)合率98.8%；與紅細(xì)胞高度結(jié)合，全血/血漿濃度分布比率約為20:1血漿蛋白結(jié)合率高，約97%；全血/血漿濃度分布比率約為1:0.6代謝肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及細(xì)胞色素P450-3A系酶代謝普遍在肝臟中代謝，主要代謝酶為P450-3A4、3A5。他克莫司也有相當(dāng)一部分在腸壁代謝?？诜o藥后MMF完全代謝為活性產(chǎn)物MPA，后者主要通過葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化酶形成MPAG（不是藥理學(xué)上的活性成分），通過腸肝循環(huán)被轉(zhuǎn)化成MPA排泄大部分經(jīng)膽汁消除，6%經(jīng)腎排泄；透析不易清除主要經(jīng)膽汁消除，少量經(jīng)腎和糞便排泄（1%）；透析不能清除主要以MPAG（酚化葡萄糖醛麥考酚酸）形式從尿液排出，MPA和MPAG通常不能通過血透清除半衰期健康者6.3h，嚴(yán)重肝病患者20.4h健康者43h，成人腎移植15.6h，肝移植11.7h16~18h常見的不良反應(yīng)身體系統(tǒng)CsAFK506MMF腎臟腎損傷腎損傷腎功能異常肝臟肝功能障礙伴高膽紅素血癥肝功能異常，較CsA輕肝功能異常較輕血液、淋巴少見貧血、WBC貧血，WBC、PLT異常骨髓抑制較重心血管動脈高血壓高血壓，心動過速，出血、血栓高血壓代謝高脂血癥常見，高血糖、高血鉀等少見高血糖、糖尿病、高鉀血癥、高尿酸血癥高血糖、血鉀異常，低磷酸血癥胃腸道齒齦增生、腹痛腹瀉、惡心便秘、腹瀉皮膚多毛皮疹、脫發(fā)、痤瘡痤瘡、皰疹、脫發(fā)神經(jīng)震顫、無力、頭痛失眠頭暈、失眠、震顫如何權(quán)衡抗排斥作用毒副作用血藥濃度監(jiān)測方案時間CsA(ng/ml)FK506(ng/ml)CsA/FK506+MPA+激素術(shù)后1個月內(nèi)200~3506~15術(shù)后2~3個月150~3008~15術(shù)后4~12個月100~2507~10>12個月>507~9經(jīng)群體代謝動力學(xué)研究，F(xiàn)K506、CsA的總吸收量（AUC）與血藥谷濃度相關(guān)性良好，可根據(jù)谷濃度的監(jiān)測調(diào)整給藥劑量。服藥前半小時內(nèi)抽外周靜脈血測血藥谷濃度中華醫(yī)學(xué)會編著.臨床診療指南-器官移植學(xué)分冊[M].人民衛(wèi)生出版社，2010年9月第1版，P263腎移植術(shù)后CsA和FK506的目標(biāo)谷濃度t(h)c(mg/L)AUC(mg·h/L)00.1429.170.55.9912.541.51.6121.1231.1440.8660.3392.12121.94血藥濃度監(jiān)測FK506藥時曲線圖霉酚酸由于腸肝循環(huán)作用，存在兩個血漿MPA高峰影響血藥濃度的因素其他因素藥物因素機(jī)體因素性別年齡生理病理（肝腎功能不全，腹瀉，RBC低，ALB低……）受體基因型劑型藥物相互作用監(jiān)測方法監(jiān)測時機(jī)采血時間采血部位儲存方法13藥理效應(yīng)藥物相互作用---藥代動力學(xué)角度藥物相互作用---藥代動力學(xué)角度藥物吸收過程中的相互作用藥物分布過程中的相互作用藥物代謝過程中的相互作用藥物排泄過程中的相互作用藥物吸收過程中的相互作用藥物-藥物甲氧氯普胺加速胃排空，可使CsA/FK506使其吸收量增加熊去氧膽酸可增加CsA的吸收抗酸藥可減少M(fèi)MF的吸收藥物-食物在空腹時FK506吸收速率和程度最大。

在進(jìn)食中等脂肪含量的食物后，口服FK506的生物利用度降低約27%食物對MPAAUC無影響，但使MPACmax下降40%藥物分布中的相互作用趙香蘭主編.臨床藥代動力學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用[M].鄭州大學(xué)出版社.2003年版，P396與血漿蛋白結(jié)合藥物競爭蛋白結(jié)合部位藥物競爭蛋白結(jié)合部位FK506和CsA的蛋白結(jié)合率均>85%，半衰期較長，與血漿蛋白有高度親和力的藥物（如口服抗凝藥、水楊酸鹽、口服降糖藥）可能發(fā)生相互作用；水楊酸在一定濃度時可以增加MPA的游離濃度。在超過臨床中能遇到的濃度時，CsA、地高辛、強(qiáng)的松、茶堿、華法林等均不能增加MPA的游離濃度；MPA的濃度高達(dá)100ug/ml時對華法林、地高辛與蛋白結(jié)合無影響，但使茶堿、苯妥英鈉的游離濃度增加藥物代謝過程中的相互作用藥動學(xué)相互作用中，代謝性相互作用發(fā)生率最高，約為40%，臨床意義更大CsA、FK506主要經(jīng)過肝藥酶CYP450代謝肝臟微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)，細(xì)胞色素P450氧化酶，簡稱P450酶；酶蛋白中所含血紅素與一氧化碳（CO）的結(jié)合體P450-CO在450nm處有特征性強(qiáng)吸收峰而得名。主要有CYP1，CYP2，CYP3三大家族CYP450ActivityintheLiverRelativeImportanceof

P450sinDrugMetabolismRelativeQuantities

ofP450sinLiverCYP3A

（30%）CYP3A（55%）CYP2D6（20%）CYP2D6（4%）CYP1A2CYP1A2（13%）CYP2CCYP2C（15%）CYP2E1CYP2E1ShimadaTetal.JPharmacolExpTher1994;270(1):414.ICU常見的被CYP3A代謝的藥物（底物）鎮(zhèn)痛劑曲馬多芬太尼可待因?qū)σ阴０被与p氫可待因羥考酮抗生素紅霉素克拉霉素利福平阿奇霉素（30~35%）抗真菌藥酮康唑（>80%)伊曲康唑(>80%)催眠藥咪達(dá)唑侖阿普唑侖地西泮免疫抑制劑環(huán)孢素他克莫司西羅莫司鈣拮抗劑硝苯地平地爾硫卓維拉帕米抗心律失常胺碘酮利多卡因普羅帕酮抗癲癇藥卡馬西平激素類甲潑尼龍潑尼松龍可的松其他奧美拉唑、華法林、辛伐他汀、氟哌啶醇等P450受遺傳、年齡、機(jī)體狀態(tài)、營養(yǎng)、疾病、吸煙、飲酒等多種因素影響，尤其藥物能顯著影響酶的活性藥酶誘導(dǎo)劑—誘導(dǎo)藥酶活性增強(qiáng)（酶促作用），使其它藥物和本身代謝加速，導(dǎo)致藥效減弱的藥物。藥酶抑制劑—抑制或減弱藥酶活性，減慢其它藥物代謝，導(dǎo)致藥效增強(qiáng)的藥物。P450酶的誘導(dǎo)與抑制CYP3A的誘導(dǎo)劑和抑制劑誘導(dǎo)劑抑制劑卡馬西平，巴比妥類，利福平，苯妥英鈉，貫葉連翹，糖皮質(zhì)激素，安乃近強(qiáng)度：克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、蛋白酶抑制劑（茚地那韋、那非那韋、利托那韋等）、五酯片；中度：地爾硫卓、紅霉素、氟康唑、伏立康唑、維拉帕米、葡萄柚汁、胺碘酮、口服避孕藥；輕度：西咪替丁、硝苯地平、尼卡地平、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、咪達(dá)唑侖、利多卡因、奧美拉唑，甲硝唑、異煙肼強(qiáng)抑制劑（AUC升高≥5倍）；中抑制劑（2倍≤AUC升高≤5倍）；弱抑制劑(1.25≤AUC升高≤2倍)）合用時會增加CsA、FK506血藥濃度合用時會降低CsA、FK506的血藥濃度各類抗真菌藥物與免疫抑制劑間的相互作用抗真菌藥物FK506CsA多烯類兩性霉素B兩者合用時可能會增加腎毒性，應(yīng)避免合用兩者合用時可能會增加腎毒性，應(yīng)避免合用三唑類氟康唑合用時可引起FK506血藥濃度升高氟康唑200mg/d和CsA合用時可使CsA的血藥濃度升高伊曲康唑合用時可引起FK506血藥濃度升高合用時可引起CsA血藥濃度升高伏立康唑兩者合用時FK506的Cmax和AUC分別增高117%和221%伏立康唑可使CsA的Cmax和AUC至少分別增高13%和70%棘白菌素卡泊芬凈能使FK506的12小時血藥濃度下降26%CsA能使卡泊芬凈的AUC增大約35%米卡芬凈合用未發(fā)現(xiàn)有藥代動力學(xué)影響合用未發(fā)現(xiàn)有藥代動力學(xué)影響藥物排泄過程中的相互作用FK506和CsA是P-糖蛋白（P-gp)的底物P-gp是多藥耐藥基因（MDR）的產(chǎn)物存在于多種組織：腸上皮、膽小管、腎近曲小管、血腦屏障、腫瘤細(xì)胞某些藥物可誘導(dǎo)P-gp表達(dá)（利福平、苯巴比妥）某些藥物可抑制P-gp表達(dá)（紅霉素、環(huán)孢素、五酯片）可減少地高辛、秋水仙堿的清除P-gp對藥物代謝的影響藥物排泄過程中的相互作用競爭性拮抗腎小管主動分泌

從腎小管分泌的藥物（如丙磺舒、阿昔洛韋）與MMF同時應(yīng)用時可與MPAG競爭，導(dǎo)致較高的血漿MPAG濃度三種免疫抑制劑間的相互作用FK506是CYP3A4酶抑制劑，與CsA合用時可使CsA的半衰期延長，并可能發(fā)生協(xié)同/累加的腎毒性作用，因此不建議二者合用；CsA和FK506對MPA的糖苷化、分泌和腸肝循環(huán)的影響不同，CsA可能會加速M(fèi)PA的清除，減少腸肝循環(huán)，可使MPA降低30~50%，F(xiàn)K506對MPA無影響；MPA一般不影響CsA和FK506的藥代動力學(xué)能降低CsA、FK506血藥濃度的藥物：利福平、巴比妥酸鹽、苯妥英鈉、卡馬西平、貫葉連翹能增加CsA、FK506血藥濃度的藥物：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如克拉霉素）、唑類抗真菌藥物（如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑）、五酯片、大黃蒽醌類、黃連素、CCB類（地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平等）、咪達(dá)唑侖、胺碘酮、奧美拉唑、口服避孕藥、雌激素、雄激素等降低MPA血藥濃度的藥物：抗酸藥、環(huán)孢素、利福平、考來烯胺（影響肝腸循環(huán)）監(jiān)測血藥濃度的必要性！小結(jié)參考文獻(xiàn)1.趙香蘭主編.臨床藥代動力學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用[M].鄭州大學(xué)出版社.2003年版，P385~4112.衛(wèi)生部合理用藥專家委員會組織編寫.中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南[M].重慶出版社，2009年4月第1版3.中華醫(yī)學(xué)會編著.臨床診療指南-器官移植學(xué)分冊[M].人民衛(wèi)生出版社，2010年9月第1版4.DunnCJ,WagstaffAJ,PerryCM,etal.Cyclosprin:Anupdatedreviewofthepharmacokineticproperties,clinicalefficacyandtolerabilityofamicroemulsion-basedformulation(neoral)1inorgan