白蛋白結(jié)合型紫杉醇在婦瘤領(lǐng)域的應(yīng)用進展

白蛋白結(jié)合型紫杉醇在婦瘤領(lǐng)域的研究進展內(nèi)容提要白蛋白結(jié)合型紫杉醇作用機制及紫杉類藥物對比白蛋白結(jié)合型紫杉醇在卵巢癌領(lǐng)域的研究進展白蛋白結(jié)合型紫杉醇在宮頸癌領(lǐng)域的研究進展白蛋白結(jié)合型紫杉醇作用機制及紫杉類藥物對比紫杉類藥物溶劑對治療的影響循環(huán)中的膠束將使紫杉醇困在血漿中；導致非線性藥代動力學，致使紫杉醇的抗腫瘤活性不是劑量依賴性的。Aaproetal.EJC

Suppl.2008;6:3–11Hamadetal.ExpertOpinDrugDeliv.2008;5:205–219紫杉醇類藥物，促進微管蛋白聚合，抑制解聚，從而抑制腫瘤細胞生長。廣泛應(yīng)用于乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、頭頸部腫瘤、胃癌的治療。納米白蛋白紫杉醇以白蛋白與紫杉醇結(jié)合的形式(約95%)在體內(nèi)運輸

溶劑型紫杉醇則以蓖麻油形成膠束分布在體內(nèi)白蛋白紫杉醇白蛋白結(jié)合微粒紫杉醇PaclitaxelAlbumin傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇注射后，游離紫杉醇約2%，剩余紫杉醇主要受困于蓖麻油膠束中，限制了藥物的生物利用度8,9對照組血漿血漿＋溶劑型紫杉醇蓖麻油溶劑膠束進入血循環(huán)腫瘤血管內(nèi)皮細胞紫杉醇白蛋白SPARC蛋白腫瘤間質(zhì)白蛋白受體（gp60等）白蛋白通過胞吞轉(zhuǎn)運作用進行轉(zhuǎn)運分解成小的白蛋白紫杉醇復合體白蛋白紫杉醇復合體白蛋白紫杉醇與SPRAC蛋白結(jié)合后聚集在一起SPARC蛋白腫瘤細胞紫杉醇引發(fā)腫瘤細胞凋亡窖蛋白和胞膜窖小泡

白蛋白載體—主動轉(zhuǎn)運進腫瘤細胞白蛋白平均直徑130nm紫杉醇SPARC,SecretedProteinthatisAcidicandRichinCysteine富含半胱胺酸酸性分泌型蛋白，也叫骨粘連蛋白或BM40,是一種能與細胞外基質(zhì)中蛋白發(fā)生相互作用的糖蛋白1許多腫瘤類型與正常組織相比都存在SPARC的過表達不同紫杉類藥物主要差異匯總藥物種類傳統(tǒng)紫杉醇多西他賽紫杉醇脂質(zhì)體白蛋白結(jié)合型紫杉醇白蛋白結(jié)合型對比優(yōu)勢主要輔料蓖麻油、乙醇吐溫80乙醇卵磷脂膽固醇人血白蛋白免除有毒溶劑，以人血白蛋白為載體，親和度最高粒徑級別微米微米微米納米粒徑小至納米級別推薦劑量135-175mg/m275mg/m2135-175mg/m2260mg/m2更高耐受劑量提升滴注時間3h1h3h0.5h輸注時間縮短至0.5h溶媒GS/NSGS/NSGSNS每支只需20mlNS無需GS，高血糖患者無需因此增加胰島素輔助治療預處理地塞米松、苯海拉明、西咪替丁地塞米松地塞米松、苯海拉明、西咪替丁正常無需預處理免去激素，更適合糖尿病或睡眠不好患者靶向效果無無通過粒徑改變實現(xiàn)被動靶向EPR效應(yīng)粒徑小至130nm，既提高EPR效應(yīng)，也利用白蛋白載體特異性靶向濃集唯一特異性靶向濃集（與腫瘤細胞表面SPARC蛋白的特異性結(jié)合）溶劑特有不良反應(yīng)過敏反應(yīng)、神經(jīng)軸突變性、脫髓鞘反應(yīng)體液潴留---內(nèi)容提要白蛋白結(jié)合型紫杉醇作用機制及紫杉類藥物對比白蛋白結(jié)合型紫杉醇在卵巢癌領(lǐng)域的研究進展白蛋白結(jié)合型紫杉醇在宮頸癌領(lǐng)域的研究進展卵巢癌的指南推薦卵巢癌2019年NCCN臨床實踐指南推薦：復發(fā)卵巢癌治療方案卵巢癌Version1.2019,?NationalComprehensiveCancerNetwork,Inc.2019.復發(fā)卵巢癌推薦：白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥2019年NCCN臨床實踐指南推薦：復發(fā)卵巢癌治療方案卵巢癌Version1.2019,?NationalComprehensiveCancerNetwork,Inc.2019.鉑敏感復發(fā)卵巢癌推薦：白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥中國卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第四版）推薦：復發(fā)上皮性卵巢癌的二線化療方案中國實用婦科與產(chǎn)科雜志2018年7月第34卷第7期卵巢癌鉑敏感復發(fā)卵巢癌的首選化療方案：白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑針對細分的復發(fā)卵巢癌患者，如何制定化療策略？DESIGNCONCEPT針對不同復發(fā)類型患者，臨床化療方案鉑敏感患者鉑耐藥患者卵巢癌卵巢癌2009年2010年白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑聯(lián)合治療方案白蛋白結(jié)合型紫杉醇在鉑敏感復發(fā)卵巢癌的研究進展卵巢癌白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于鉑敏感復發(fā)卵巢癌治療的評估：II期臨床研究TenerielloMG,etal.JClinOncol.2009;27(9):1426-31.白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療鉑敏感復發(fā)的卵巢癌患者的

II期臨床研究n=47平均年齡：65.5（≥18歲）組織學或細胞學診斷：卵巢癌，原發(fā)性腹膜癌，輸卵管癌IIIC或IV期患者：76%均接受鉑類藥物進行化療無化療間隔>6個月無可測量病灶時CA-125>70

U/mL，ECOG評分：0-2白蛋白結(jié)合型紫杉醇260mg/m2，d1每3周重復一次，共6個周期注：患者在達到完全緩解后可能會接受額外2個周期的治療，由研究者決定，最多治療8個周期主要終點：治療有效率次要終點：PFS，OS，生活質(zhì)量，安全性和毒性納入標準治療方案評估指標TenerielloMG,etal.JClinOncol.2009;27(9):1426-31.卵巢癌基于RECIST／CA-125標準評估有效率（n=44）64%總有效率CA-125標準：CR：與基線相比，

超過28天CA-125表達恢復正常PR：與基線相比，CA-125表達持續(xù)減少50%以上SD：與基線相比，

超過28天CA-125表達增加不足50%（無臨床可測量病灶）PD：

與治療過程中最低值相比，CA-125表達增加超過50%或發(fā)展成新可測量病灶TenerielloMG,etal.JClinOncol.2009;27(9):1426-31.白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療鉑敏感復發(fā)的卵巢癌患者有效性：

總有效率達64%卵巢癌PFSOS隨訪18個月后，患者數(shù)量40例，7例死亡（疾病進展），所以未達中位OS中位PFS為8.5個月白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療鉑敏感復發(fā)的卵巢癌患者安全性：

由于藥物毒性停止治療發(fā)生率僅為4%百分比（%）停止治療原因分析主要毒性反應(yīng)：血液學（23.9%患者發(fā)生3級／4級中性粒細胞減少），3／4級非血液學反應(yīng)較少；3級外周神經(jīng)病變8.7%TenerielloMG,etal.JClinOncol.2009;27(9):1426-31.卵巢癌白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療鉑敏感復發(fā)卵巢癌或原發(fā)性腹膜癌的非隨機、II期臨床研究BenignoBB,etal.JournalofClinicalOncology.2010;28(15):supp(1676-1680).卵巢癌BenignoBB,etal.JournalofClinicalOncology.2010;28(15):supp(1676-1680).評估nab-TAX+卡鉑治療鉑敏感復發(fā)卵巢癌或原發(fā)性腹膜癌患者的抗腫瘤活性n=40平均年齡：62歲（43-81歲）診斷：卵巢癌IIIC：28例,IIB/IIIB或IIC期：9例；IV期：3例，具有可測量病灶均接受過紫杉烷／鉑類藥物進行化療中位無鉑類化療間隔期：13個月88%患者的ECOG評分：0分隨訪時間：3個月-2年中位治療周期：6用藥劑量：白蛋白紫杉醇100mg/m2

d1,8,15每28天一次；卡鉑AUC5靜脈注射，d1.患者至少治療6個周期

客觀緩解率（ORR）PFSOS納入標準治療方案評估指標入組40例患者，11例患者完成2年隨訪，死亡15例；13例正在接受隨訪，1例正在接受超過2年以上治療。白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療鉑敏感復發(fā)的卵巢癌患者卵巢癌BenignoBB,etal.JournalofClinicalOncology.2010;28(15):supp(1676-1680).白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療鉑敏感復發(fā)的卵巢癌患者療效：

總有效率：79%，疾病控制率高達97%百分比（%）白蛋白紫杉醇+卡鉑的抗腫瘤療效卵巢癌BenignoBB,etal.JournalofClinicalOncology.2010;28(15):supp(1676-1680).白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療鉑敏感復發(fā)的卵巢癌患者療效：

PFS：13個月；OS：30個月白蛋白紫杉醇+卡鉑的患者生存獲益中位時間（月）卵巢癌BenignoBB,etal.JournalofClinicalOncology.2010;28(15):supp(1676-1680).白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療鉑敏感復發(fā)患者安全耐受卵巢癌針對細分的復發(fā)卵巢癌患者，如何制定化療策略？DESIGNCONCEPT鉑敏感患者鉑耐藥患者卵巢癌針對不同復發(fā)類型患者，臨床化療方案白蛋白結(jié)合型紫杉醇在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的研究進展卵巢癌2011年2013年白蛋白結(jié)合型紫醇單藥治療方案白蛋白結(jié)合型紫杉醇+貝伐單抗聯(lián)合治療方案nab-P：白蛋白結(jié)合型紫杉醇卵巢癌白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療鉑耐藥、復發(fā)或難治性卵巢癌，輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌的II期臨床研究ColemanRL,etal.GynecolOncol.2011;122(1):111-5.ColemanRL,etal.GynecolOncol.2011;122(1):111-5.白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥用于治療鉑耐藥復發(fā)或難治性卵巢癌研究設(shè)計：一項開放標簽，II期臨床研究n=51，其中47例可評估復發(fā)或難治的卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者鉑類和紫杉類耐藥*，未曾因復發(fā)接受治療婦科腫瘤組（GOC）體能狀態(tài)（PS）評分≤2主要終點：ORR次要終點：PFSOS不良事件納入標準評估指標鉑類和紫杉類耐藥*：一線化療后疾病呈持續(xù)性或進行性（n=5）或治療結(jié)束后6個月內(nèi)復發(fā)（n=42）納米白蛋白紫杉100mg/m2，d1、8、15，28天重復一次，至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受毒性。卵巢癌治療方案白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療鉑耐藥／難治性復發(fā)卵巢癌患者：ORR達23%ColemanRL,etal.GynecolOncol.2011;122(1):111-5.卵巢癌23%總體ORR（n=47）基于無治療間隔時間分層的ORR（n=47）白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療鉑耐藥／難治性復發(fā)卵巢癌患者：

生存獲益明顯，安全耐受未發(fā)現(xiàn)4級不良事件發(fā)生3級不良事件包括中性粒細胞減少（6例）、貧血（3例）、胃腸道毒性（2例）、代謝毒性（2例）、疼痛（2例）和白細胞減少（1例）卵巢癌ColemanRL,etal.GynecolOncol.2011;122(1):111-5.中位無進展生存期：4.5個月中位總生存期：17.4個月白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗用于鉑耐藥復發(fā)卵巢上皮癌和原發(fā)性腹膜癌的II期臨床研究TillmannsTD,etal.GynecolOncol.2013;128(2):221-8.卵巢癌白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗治療鉑耐復發(fā)卵巢癌卵巢癌TillmannsTD,etal.GynecolOncol.2013;128(2):221-8.一項多中心，開放標簽，單臂，II期臨床研究n=48平均年齡：62歲鉑類藥物治療6個月內(nèi)發(fā)生原發(fā)性卵巢上皮癌和腹膜癌復發(fā)或進展：CT或MRI檢查：

至少1個病灶≥1cm；未經(jīng)照射；ECOG評分：0-1；白蛋白結(jié)合型紫杉醇（100mg/m2，d1，8，15，28天重復一次）+貝伐單抗（10mg/kg，d1、15）每28天為一個周期；白蛋白結(jié)合型紫杉醇首次注射100mg/m2，靜脈滴注30min,發(fā)生毒性反應(yīng)時，減量至80mg/m2或65mg/m2貝伐單抗初始劑量是10mg/kg，首次持續(xù)靜脈滴注90min，后續(xù)治療均進行30min滴注；若患者具有不良事件史，可預先給予H1/H2阻滯劑或地塞米松治療主要終點：總有效率（ORR）6個月內(nèi)無疾病進展PFSOS次要終點：毒性納入標準治療方案評估指標白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗治療鉑耐復發(fā)卵巢癌：

總有效率達50%白蛋白結(jié)合型紫杉醇+貝伐單抗的抗腫瘤療效百分比（%）n=48TillmannsTD,etal.GynecolOncol.2013;128(2):221-8.卵巢癌白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗治療鉑耐復發(fā)卵巢癌：

PFS為8.08個月，OS為17.15個月PFS：8.08個月OS：17.15個月6個月內(nèi)無疾病進展率：62.5%TillmannsTD,etal.GynecolOncol.2013;128(2):221-8.卵巢癌卵巢癌TillmannsTD,etal.GynecolOncol.2013;128(2):221-8.白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗治療鉑耐復發(fā)卵巢癌的安全性3/4級不良事件發(fā)生率百分比（%）n=48小

結(jié)卵巢癌卵巢癌的流行病學數(shù)據(jù)顯示：卵巢癌的發(fā)病率持續(xù)增加，復發(fā)率高、死亡率高；根據(jù)NCCN指南推薦和相關(guān)臨床研究證實，白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥或聯(lián)合用藥方案用于復發(fā)卵巢癌患者治療可帶來臨床獲益：鉑敏感復發(fā)患者：白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥（260mg/m2，d1）；白蛋白結(jié)合型紫杉醇（100mg/m2，d1，8，15）聯(lián)合卡鉑方案；鉑耐藥復發(fā)患者：白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥（100mg/m2，d1，8，15）；白蛋白結(jié)合型紫杉醇（100mg/m2，d1，8，15）聯(lián)合貝伐單抗。內(nèi)容提要白蛋白結(jié)合型紫杉醇作用機制及紫杉類藥物對比白蛋白結(jié)合型紫杉醇在卵巢癌領(lǐng)域的研究進展白蛋白結(jié)合型紫杉醇在宮頸癌領(lǐng)域的研究進展宮頸癌的指南推薦宮頸癌2019年NCCN臨床實踐指南推薦：宮頸癌的治療方案Version3.2019,12/17/18?2018NationalComprehensiveCancerNetwork?(NCCN?).宮頸癌復發(fā)宮頸癌患者二線推薦：白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥白蛋白結(jié)合型紫杉醇在宮頸癌的研究進展2012年2016年2017年白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療；白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗治療白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達鉑治療；白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療；宮頸癌白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于復發(fā)或持續(xù)進展性晚期宮頸癌治療：一項II期臨床研究GynecolOncol.2012December;127(3):451–455.宮頸癌一項二階段II期臨床研究n=37經(jīng)組織或病理學證實的持續(xù)性或復發(fā)性宮頸鱗狀或非鱗狀細胞癌至少接受1種化療藥物治療；未接受過紫杉烷類藥物治療GOG評分：0-2白蛋白結(jié)合型紫杉醇：125mg/m2，d1，8，15，每4周重復一次主要終點：ORR次要終點：不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴重程度，PFS，OS。評估指標GynecolOncol.2012December;127(3):451–455.治療方案納入標準宮頸癌白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥用于復發(fā)或持續(xù)進展性晚期宮頸癌

一線后治療白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療復發(fā)或持續(xù)進展性晚期宮頸癌的

有效性和安全性GynecolOncol.2012December;127(3):451–455.宮頸癌百分比（%）中位總生存期：9.4個月中位PFS：5個月3/4級不良事件發(fā)生率：僅5.7%患者發(fā)生4級中性粒細胞減少；2.9%患者發(fā)生3級神經(jīng)毒性，未出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡報道。白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗治療復發(fā)宮頸癌：一項可行性研究Minionetal.GynecologicOncologyResearchandPractice(2016)3:4宮頸癌n=12經(jīng)組織或病理學證實的復發(fā)性宮頸癌既往接受鉑聯(lián)合紫杉烷類或鉑類聯(lián)合拓撲替康化療失敗的患者納入標準白蛋白結(jié)合型紫杉醇：60-100mg/m2，d1，8，15，每4周重復一次7例患者聯(lián)合貝伐單抗治療治療方案主要終點：PFS次要終點：劑量降低完成周期不良事件……評估指標Minionetal.GynecologicOncologyResearchandPractice(2016)3:4宮頸癌白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥或聯(lián)合貝伐單抗治療復發(fā)性宮頸癌白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥或聯(lián)合貝伐單抗用于復發(fā)性宮頸癌治療的有效性和安全性Minionetal.GynecologicOncologyResearchandPractice(2016)3:4宮頸癌時間/月無4/5級不良事件,唯一3級不良事件為貧血。白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達鉑治療晚期、復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌：一項II期臨床研究LiYetal.Cancer.2017Feb1;123(3):420-425.宮頸癌白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達鉑治療晚期、復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌單中心、前瞻性、開放II期臨床研究n=27，其中25例為宮頸鱗狀細胞癌92.6%。經(jīng)組織診斷的晚期（IVB期患者5例；復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者22例。既往接受化療完成>12個月8例；≤12個月10例，未接受過化療的患者9例。白蛋白結(jié)合型紫杉醇：175mg/m2，奈達鉑80mg/m2，d1，每3周重復一次主要終點：ORR次要終點：PFS，OS，安全性評估指標LiYetal.Cancer.2017Feb1;123(3):420-425.宮頸癌納入標準治療方案LiYetal.Cancer.2017Feb1;123(3):420-425.宮頸癌白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達鉑治療晚期、復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的有效效和安全性3/4級不良反應(yīng)：血小板減少癥和貧血的發(fā)生率分別為7.4%和18.5%；疲勞發(fā)生率為3.7%；中性粒細胞減少發(fā)生率33.3%，發(fā)熱1例（3.7%）；疼痛1例（3.7%）。ORR:50%白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑對比溶劑型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療轉(zhuǎn)移性宮頸癌的臨床研究OlimovaZilolaetal.GynecolObstet(Sunnyvale)2017,7:5.宮頸癌白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑對比溶劑型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療轉(zhuǎn)移性宮頸癌OlimovaZilolaetal.GynecolObstet(Sunnyvale)2017,7:5.符合入選