第九章、抗生素

抗生素1抗生素：微生物代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在體外能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重影響。用途：抑制病原菌的生長，治療細(xì)菌性感染性疾?。ㄖ鳎┛鼓[瘤活性免疫抑制和刺激植物生長的作用2抗生素的濫用、產(chǎn)生耐藥性細(xì)菌性傳染疾病卷土重來，人類將進(jìn)入無抗生素使用的時(shí)代。3金葡萄球菌對青霉素G的耐藥性

20世紀(jì)40年代1%20世紀(jì)末超過90%淋球菌導(dǎo)致的淋病的治療原來可用青霉素G治愈現(xiàn)60%淋球菌對青霉素G耐藥20世紀(jì)80年代喹諾酮類抗菌藥上市時(shí)，耐藥菌幾乎為020世紀(jì)末耐藥率迅速上升大腸桿菌耐藥性70%,幽門螺旋桿菌的耐藥率82%。4耐藥性使某些細(xì)菌“刀槍不入”耐青霉素的肺炎鏈球菌，過去對青霉素、紅霉素、磺胺等藥品都很敏感，現(xiàn)在幾乎“刀槍不入”。綠膿桿菌對阿莫西林、西力欣等8種抗生素的耐藥性達(dá)100%。

5鏈霉素+異煙肼+利福平曾是治療肺結(jié)核的三劍客，現(xiàn)在結(jié)核桿菌產(chǎn)生了多重耐藥性。多重耐藥菌引起的感染更是對人類健康造成了嚴(yán)重的威脅，

20世紀(jì)50年代在歐美首先發(fā)生了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的感染，這種感染很快席卷全球，有5000萬人被感染，50多萬人死亡。

62010年8月11日《柳葉刀》NDM-1的腸桿菌科細(xì)菌，對絕大多數(shù)常用抗生素耐藥。該報(bào)道引起國內(nèi)外廣泛關(guān)注，媒體稱之為“超級細(xì)菌”。研究發(fā)現(xiàn)，該細(xì)菌內(nèi)存在一種β-內(nèi)酰胺酶基因，該基因發(fā)現(xiàn)者認(rèn)為其起源于印度新德里，因此將其命名為“新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶-1”（NDM-1）基因。帶有NDM-1基因的細(xì)菌，能水解β內(nèi)酰胺類抗菌藥物NDM-1超級細(xì)菌7對臨床常用的大多數(shù)抗生素都耐藥：亞胺培南、美羅培南、氧哌嗪青霉素-他唑巴坦、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢匹羅、氨曲南、環(huán)丙沙星、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、米諾四環(huán)素等，但對多粘菌素E和替加環(huán)素這2種抗生素敏感8

2006年3月，北京一知名醫(yī)院收治了一名普通的咳嗽患者，盡管醫(yī)生給他用了多種類型的抗生素，仍然沒能挽回他年輕的生命。細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，病人體內(nèi)感染的病菌對各種抗生素均耐藥。9不少新生兒一降臨人世，就被發(fā)現(xiàn)有肺炎感染或是其他感染。然而當(dāng)醫(yī)生對其進(jìn)行治療時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)這些剛誕生的“感染嬰兒”對70%的抗生素出現(xiàn)了耐藥性。原因：媽媽們在懷孕時(shí)濫用抗生素以及不當(dāng)進(jìn)補(bǔ)都是導(dǎo)致新生兒耐藥性增加的罪魁禍?zhǔn)住?0歐盟委員會禁止了桿菌肽鋅、螺旋霉素、弗吉尼亞霉素和泰樂菌素磷等4種抗生素在歐盟范圍內(nèi)使用，自1999年7月1日起禁止用于家畜飼養(yǎng)。

我國2004年7月1日起，抗生素再次被明確規(guī)定為處方用藥。11

抗生素濫用已席卷全球

美國哈佛大學(xué)的研究人員針對

46477份兒童病歷的一項(xiàng)調(diào)查表明：

當(dāng)前抗生素使用的頻繁度極高，平均每個(gè)兒童一年間接受3次抗生素處方，其中有一半的抗生素是用于處理中耳炎等問題的正常使用，而有12%是用在感冒、上呼吸道感染、氣管炎等并不需要使用抗生素的感染治療。

在美國，醫(yī)生每天的抗菌藥物處方中有50%是不必要的。12在使用抗生素人群中，1/3以上根本不需要用抗生素，約50％以上并未起到作用我國醫(yī)院中抗生素使用率均保持在80％—90％之間，使用廣譜抗生素或聯(lián)合使用兩種以上抗生素的占58%

門診感冒患者都有75%應(yīng)用抗生素，大大超過了已經(jīng)不正常的國際平均水平。

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WHO推薦：抗生素醫(yī)院使用率為30％

美英等發(fā)達(dá)國家醫(yī)院：使用率22％—25％

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30年代——磺胺類

40年代——青霉素（PNCG）

50年代——紅霉素、四環(huán)素、氯霉素

60年代——廣譜半合成PNC類一代頭孢氨基糖苷類

70年代——廣譜半合成PNC類二代頭孢

80年代——三代頭孢氟喹諾酮類（第三代喹諾酮類）抗菌藥物發(fā)展簡史15抗生素的作用機(jī)制一、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：青霉素類和頭孢類二、與細(xì)胞膜相互作用：多粘菌素和短桿菌素三、干擾蛋白質(zhì)的合成：利福霉素、氨基糖苷類、四環(huán)素類和氯霉素四、抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制：

16β-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素類氨基糖苷類多肽多烯類其它抗生素分類17β-內(nèi)酰胺類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分類：青霉素類頭孢菌素類非典型的β-內(nèi)酰胺類18青霉素Penicillin（盤尼西林）的發(fā)現(xiàn)英國，亞力山大.弗萊明1881，生于英國，愛而沙亞的農(nóng)莊1908，醫(yī)學(xué)博士學(xué)位1921－1928，從事溶菌酶的研究失敗。1928，發(fā)現(xiàn)Penicillin（盤尼西林）1929，英《實(shí)驗(yàn)病理學(xué)》發(fā)表1938，病理學(xué)家佛羅理與生化學(xué)家歐內(nèi)斯特.金純盤尼西林。1945，弗萊明、佛羅理與歐內(nèi)斯特.金獲諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎中國，樊慶笙，取名為青霉素19青霉素類結(jié)構(gòu)組成：β-內(nèi)酰胺、四氫噻唑、?；鶄?cè)鏈20性質(zhì)四元和五元環(huán)張力大，羰基與氮原子的孤對電子不共軛，易受親核或親電試劑的進(jìn)攻，β-內(nèi)酰胺易開環(huán)。21β－內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制：抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶不可逆地抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成細(xì)胞壁N-乙酰胞壁酸N－乙酰葡萄糖胺多肽線型高聚物粘肽轉(zhuǎn)肽酶22粘肽D-Ala-D-Ala末端青霉素哺乳動物細(xì)胞無細(xì)胞壁，β－內(nèi)酰胺類抗生素對哺乳動物無影響。

G＋中粘肽的含量比G-高，對G＋活性強(qiáng),該類抗菌譜較窄。23青霉素的分類天然青霉素：菌種的發(fā)酵半合成的青霉素：由合成24名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)(R)青霉素G含量多，療效好青霉素X青霉素K（不穩(wěn)定）青霉素V（耐酸口服）青霉素N天然青霉素25青霉素G第一個(gè)用于臨床的抗生素。臨床使用鈉鹽或鉀鹽、不能口服（不耐酸）、只注射用。

水溶液常溫不穩(wěn)定，易分解，臨床制成粉針劑，現(xiàn)配現(xiàn)用。26與丙舒胺合用，降低排泄速度；與分子量較大的胺形成難溶鹽；酸形成酯。體內(nèi)吸收快分布廣：

體內(nèi)吸收快，以酸的形式從腎臟排出。延長在體內(nèi)的作用時(shí)間：普魯卡因青霉素芐星西林27臨床：革蘭氏陽性菌：鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。副作用：過敏反應(yīng)（交叉過敏），使用前做皮試。不耐酸。28青霉素V臨床使用其鉀鹽。特點(diǎn)：耐酸，可口服。29不耐酸（只能注射）抗菌譜較窄（G＋>G-）

不耐酶（耐藥性）

過敏反應(yīng)天然青霉素的缺點(diǎn)：30不耐酸31不耐酶32耐酸青霉素名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)(R)特點(diǎn)非萘西林口服均強(qiáng)于青霉素V丙匹西林阿度西林半合成的青霉素33耐酶青霉素甲氧西林臨床第一個(gè)耐酶青霉素。缺點(diǎn)：對酸不穩(wěn)定，不能口服，必須大計(jì)量注射時(shí)才保持活性，抗菌活性低。耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌。34苯唑西林優(yōu)點(diǎn)：耐酶、耐酸體外活性比甲氧西林強(qiáng)10倍，體內(nèi)治療劑量和甲氧西林類似?？煽诜妥⑸洹Ｓ糜谀颓嗝顾谿的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染。35名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)(R)奈夫西林氯唑西林雙氯西林氟氯西林36廣譜青霉素青霉素N研究源于革蘭氏陽性菌作用遠(yuǎn)低于于青霉素G對革蘭氏陰性菌作用優(yōu)于青霉素G側(cè)鏈氨基是產(chǎn)生革蘭氏陰性菌活性的重要基團(tuán)。37廣譜青霉素阿莫西林氨芐西林優(yōu)點(diǎn)：對革蘭氏陽性菌作用于青霉素G相同對革蘭氏陰性菌作用較強(qiáng)。（如：淋球菌、流感桿菌、百日咳菌、大腸桿菌、布氏桿菌）臨床：泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道感染缺點(diǎn)：易產(chǎn)生耐藥性。38半合成青霉素的方法6-氨基青霉烷酸（6-APA）青霉素G1、中間體6-氨基青霉烷酸的制備392、半合成的青酶素側(cè)鏈的引入403、半合成的青酶素鹽的制備41天然的頭孢菌素半合成的頭孢菌素：臨床用藥均為半合成的頭孢菌素R’=H頭孢菌素C，對酸穩(wěn)定，能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌，對G-也有活性R’=OCH3

頭霉素C對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定頭孢菌素類42結(jié)構(gòu)組成：β-內(nèi)酰胺、氫化噻嗪、酰基側(cè)鏈、乙酸酯。特點(diǎn)：較穩(wěn)定43性質(zhì)：一、易受親核試劑的進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺開環(huán)頭孢菌素類活性降低的原因44三、比青霉素類的過敏反應(yīng)低，無交叉過敏。二、在體內(nèi)易代謝失活失去游離羧基45結(jié)構(gòu)改造：ⅠⅡⅢⅣⅠ決定抗菌譜Ⅱ影響對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性Ⅲ影響抗菌效力Ⅳ影響抗菌效力和藥物動力學(xué)特征46頭孢氨芐(先鋒IV,頭孢力新)特點(diǎn)：可口服；對革蘭氏陽性菌作用強(qiáng)；對革蘭氏陰性菌作用較弱。

臨床：泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚和軟組織、生殖器官等感染。代表藥物47一代：對青霉素酶穩(wěn)定，但被(G-)β內(nèi)酰胺酶水解，主要用于敏感G+菌

頭孢噻吩、噻定、拉定、唑啉二代：對G+的抗菌效能與第一代類似或較低，對(G-)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性提高。綠膿桿菌耐藥

頭孢呋新、替安、孟多三代：對G+的抗菌效能低于第一代，對(G-)強(qiáng)于第二代，對綠膿桿菌、不動桿菌有效。

頭孢噻肟、哌酮、曲松、他定四代：對(G-)β內(nèi)酰胺酶，尤其是AmpC酶穩(wěn)定，對細(xì)菌細(xì)胞膜穿透力增強(qiáng)（3-帶正電的季銨基團(tuán)），主要針對耐三代頭孢的菌株(G-為主)所致感染

頭孢匹羅頭孢類抗生素的特點(diǎn)48G+：一代≥四代≥二代＞三代G-：一代＜二代＜三代≤四代革蘭陽性球菌革蘭陰性桿菌第一代+3+1第二代+2+2第三代+1+3第四代+2+449非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素碳青霉烯青霉烯氧青霉烯單環(huán)β-內(nèi)酰胺50β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸鉀可與多數(shù)的β-內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，無論是G+或G-產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶均有效?？咕?，單獨(dú)使用無效，與青霉素類藥聯(lián)用。復(fù)方制劑澳格門汀：克拉維酸鉀＋阿莫西林青霉素G51舒巴坦鈉舒他西林三唑巴坦對胺芐西林耐藥的金葡菌、肺炎桿菌、普通變形桿菌引起的感染口服性差52第一個(gè)單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素對酸、堿和β-內(nèi)酰胺酶均穩(wěn)定，抗菌活性差、毒性小。諾卡霉素A胺曲南第一個(gè)用于臨床的單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素對需氧的革蘭陽性菌作用強(qiáng)，且具有耐酶、低毒、與青霉素類和頭孢菌素類不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。臨床：呼吸道感染尿路感染軟組織感染敗血癥單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素53四環(huán)素類抗生素金霉素土霉素四環(huán)素放線菌產(chǎn)生54氨基糖苷類抗生素鏈酶胺放線菌胺2－脫氧鏈酶胺結(jié)構(gòu)組成：1,3－二胺肌醇＋氨基糖特點(diǎn)：堿性，通常形成結(jié)晶性的硫酸鹽和鹽酸鹽用于臨床。水溶性大，注射給藥。耐藥性：各類細(xì)菌產(chǎn)生的鈍化酶是該類產(chǎn)生耐藥性的主要原因。毒副作用：有腎毒性；損害第八對腦神經(jīng)，引起不可逆耳聾（對兒童毒性更大）。

55鏈霉素第一個(gè)氨基糖苷類抗生素特點(diǎn)：對結(jié)核桿菌作用強(qiáng)臨床：結(jié)核?。ńY(jié)核性腦膜炎和浸潤性肺結(jié)核療效好），對尿路感染、腸道感染、敗血癥也有效。缺點(diǎn)：易耐藥，有腎毒性，損害第八對腦神經(jīng)。56卡那霉素A阿米卡星特點(diǎn)：廣譜抗生素，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性桿菌和結(jié)核桿菌均有效。臨床：心內(nèi)膜炎、敗血癥、呼吸道感染、腸炎、菌痢、尿路感染。缺點(diǎn)：耐藥性、有腎毒性、損害第八對腦神經(jīng)。對卡那霉素有耐藥的綠膿桿菌、大腸桿菌、金葡菌有顯著作用。對上述細(xì)菌產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移酶都穩(wěn)定。57慶大霉素臨床：綠膿桿菌或某些耐藥陰性菌引起的感染和敗血癥，尿路感染、腦膜炎、燒傷感染。毒性：沙加霉素〈慶大霉素〈卡那霉素58大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性抗生素，分子中含有十四到十六元的內(nèi)酯大環(huán)，環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合。常見藥物：

14環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素

15環(huán)：阿齊霉素

16環(huán)：麥迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素59不同品種之間具交叉耐藥性抗菌譜較窄：對需氧G+、厭氧菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌組織濃度高于血濃度不透過血腦屏障毒性低、變態(tài)反應(yīng)少特點(diǎn)：60克拉定糖去氧氨基糖紅霉素A特點(diǎn)：對G＋作用強(qiáng)，對G－中的百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌也有效，對大多數(shù)的腸道G－無效。是對青霉素的金葡菌和溶血性鏈環(huán)菌引起感染的首選藥物。61紅霉素水溶性小，只能口服，易被胃酸破壞。紅霉素碳酸乙酯R=-COOCH2CH3紅霉素硬脂酸酯R=-CO(CH2)16CH3琥乙紅霉素

R=-CO(CH2)2OCOCH2CH362羅紅霉素羅紅霉素化學(xué)穩(wěn)定性好，抗菌活性強(qiáng)于紅霉素6倍，在組織分布中廣，特別是在肺組織中的濃度高。63阿齊霉素64克拉霉素耐酸，血藥濃度高而持久，體內(nèi)活性比紅霉素強(qiáng)2-4倍，毒性低2-12倍65氯霉素類抗生素其中僅（1R,2R）異構(gòu)體有活性（臨床用）。合霉素為氯霉素的外消旋體，抗菌活性為氯霉素的一半（現(xiàn)淘汰）。氯霉素66性質(zhì)：

穩(wěn)定，耐熱、干燥狀態(tài)下可保持抗菌活性5年以上，在強(qiáng)堿性或強(qiáng)酸性溶液中分解。67藥效：對G+和G－均有抑制作用。抑制活性

G+>G－。臨床：對傷寒、百日咳、沙眼、細(xì)菌性痢疾和尿路感染均有效。副作用：長期或多次使用會損害骨髓的造血功能，引起再生障礙性貧血。68琥珀氯霉素避免苦味，增強(qiáng)抗菌性甲砜霉素抗菌活性增強(qiáng)，抗菌譜與氯霉素類似。消旋體與左旋體抗菌活性相當(dāng)。69作用機(jī)制：

作用于細(xì)胞核糖體50S亞基，特異性的阻止mRNA與核糖體的結(jié)合，還能抑制轉(zhuǎn)肽酶使肽鏈不能增長（與大環(huán)內(nèi)酯類類似）從而阻滯蛋白質(zhì)的合成。70氯霉素的合成（1R,2R）交叉誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法71

誤區(qū)1：抗生素=消炎藥誤區(qū)2：抗生素可預(yù)防感染誤區(qū)3：廣譜抗生素優(yōu)于窄譜抗生素誤區(qū)4：新的抗生素比老的好，貴的抗生素比便宜的好抗生素使用中的誤區(qū)72誤區(qū)5：使用抗生素種類越多，越能有效控制感染抗生素聯(lián)合用藥：1、增強(qiáng)作用2、相加作用3、無關(guān)作用73兩種快速性抑菌性抗生素聯(lián)合使用時(shí)會產(chǎn)生相加作用如：紅霉素+氯霉素，紅霉素+四環(huán)素，或四環(huán)素+氯霉素等，為相加作用（均通過抑制敏感細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成起作用，作用途徑相同）74兩種殺菌性抗生素聯(lián)合使用時(shí)，產(chǎn)生增強(qiáng)/協(xié)同作用機(jī)會較多如：青霉素+慶大霉素，為增強(qiáng)作用（青霉素抑制敏感細(xì)菌繁殖期細(xì)胞壁合成，慶大霉素抑制敏感細(xì)菌靜止期蛋白質(zhì)合成，二藥通過不同途徑作用于細(xì)菌、加速細(xì)菌死亡）4、拮抗作用75殺菌性與抑菌性抗生素聯(lián)合使用時(shí)，多為無關(guān)作用或拮抗作用如青霉素+紅霉素/四環(huán)素/氯霉素等，為拮抗作用（青霉素是快速性殺菌性抗生素，對處于繁殖期的細(xì)菌作用較強(qiáng)。而紅霉素、四環(huán)素和氯霉素是快速性抑菌性抗生素，可快速抑制敏感細(xì)菌的繁殖，聯(lián)用則無形中削弱了青霉素的殺菌能力，青霉素也無形中削減了紅霉素/四環(huán)素/氯霉素的抑菌能力）76據(jù)臨床藥學(xué)工作者統(tǒng)計(jì)：約60%～70%的情況表現(xiàn)為無關(guān)作用或相加作用約20%～25%的情況表現(xiàn)為增強(qiáng)作用