分子癌變和癌變早期檢測

分子癌變和癌變的早期檢測MolecularCarcinogenesisandPrecancerDetection。關(guān)愛生命，18種癌一起查。江蘇省腫瘤分子診斷工程技術(shù)研究中心江蘇省惡性腫瘤診療新方法技術(shù)服務(wù)中心新醫(yī)療模式下的保健醫(yī)學(xué)

處于低危險(xiǎn) 狀態(tài)

進(jìn)入疾病危險(xiǎn)狀態(tài)發(fā)生早期改變出現(xiàn)臨床癥狀不同的預(yù)后疾病

臨床干預(yù)預(yù)防干預(yù)疾病健康由有病治病型轉(zhuǎn)為無病保健型。有研究資料提示，在預(yù)防保健上每投資1元錢，就相當(dāng)于節(jié)省幾十元甚至上百元的醫(yī)療費(fèi)醫(yī)未病?防百病——21世紀(jì)的治療養(yǎng)生觀

惡性腫瘤現(xiàn)狀惡性腫瘤已成為人類的“頭號(hào)殺手”。

全球每年新發(fā)腫瘤>1421萬人，死亡約820萬人。

“2012年中國腫瘤登記年報(bào)”數(shù)據(jù)表明，中國每年新發(fā)腫瘤約310萬人，死亡270萬人（右上圖）。

近60年來癌癥致死率沒有明顯下降，“抗癌無效”是現(xiàn)狀（右下圖）。2020年，英國有一半人患癌；2030年全球癌癥新發(fā)病人數(shù)將增至2700萬/年，死亡人數(shù)將高達(dá)1700萬/年。2030年，中國每3個(gè)人有1個(gè)癌癥患者。2013上海市癌癥發(fā)病率1，平均100人有1.79人患癌，每天新增150人，死亡100人.2，男性為100：1.5，女性為100：23，病種分布：位居發(fā)病率前五位的分別是女性男性1乳腺1肺2大腸2大腸3肺3胃4胃4肝5甲狀腺5胰腺食道（數(shù)據(jù)來源：上海市疫控中心）遺傳背景：如乳腺癌、胃癌、肝癌等往往有家族聚集現(xiàn)象特種感染：病毒性肝炎、HIV、膿毒癥等慢性炎癥：肝炎、宮頸糜爛、胃腸道息肉等環(huán)境污染：空氣、飲用水等不良習(xí)慣：長期吸煙、憋大小便、經(jīng)常熬夜等免疫低下：易生病，要長時(shí)間恢復(fù)，且反復(fù)易感人群腫瘤個(gè)性：抑郁、悲傷、自我克制及內(nèi)向等腫瘤體質(zhì)：微生態(tài)失衡、免疫失衡、營養(yǎng)代謝失衡致癌物質(zhì)DNA異常（包括基因突變）腫瘤癌前階段（>10年）異常增生

腫瘤是個(gè)慢性病，多數(shù)有10年以上歷史（WHO，2006)

。

腫瘤是一種致癌物質(zhì)誘發(fā)，基因突變啟動(dòng)，免疫下降導(dǎo)致的慢性病（右圖）。代謝異常，結(jié)構(gòu)，功能異常。早期腫瘤或超早期的癌前病變是“可防可治”。血管新生，免疫逃逸侵入轉(zhuǎn)移etc腫瘤的成因空氣污染污水白色污染輻射紫外線病毒正常組織癌癥相關(guān)基因原癌基因抑癌基因

腸癌基因突變

APC

RAS

DCC

p53癌癥，多步驟基因異常

原癌基因抑癌基因AlfredG.Knudson,NatureRev.Cancer,

1,157-162(2001)CarloM.Croce,N.Engl.J.Med.

358,502-511(2008)原癌基因、抑癌基因突變引起癌癥！基因突變DNA堿基對(duì)發(fā)生增添、缺失或改變癌細(xì)胞的發(fā)生就像電報(bào)密碼出現(xiàn)錯(cuò)誤電報(bào)：4376,1129,1376,6500,7555,0256,1660祝大家身體健康4376,1129,1376,6500,7555,7256,1660祝大家身體鞋康4376,1129,1376,6500,7555,02561,6601祝大家身體匠

迎異常細(xì)胞腫瘤癌細(xì)胞是腫瘤產(chǎn)生的細(xì)胞基礎(chǔ)癌細(xì)胞具有三大特點(diǎn)：不受控增殖、高侵入性、可轉(zhuǎn)移性正常細(xì)胞在分裂過程中出現(xiàn)異常--細(xì)胞凋亡癌細(xì)胞的凋亡機(jī)制被抑制，無限復(fù)制癌細(xì)胞生長，擠占正常組織的空間形成腫瘤美國國立癌癥研究所網(wǎng)站異常的癌細(xì)胞是怎么來的？驅(qū)動(dòng)突變啟動(dòng)癌癥

促進(jìn)腫瘤啟動(dòng)和進(jìn)展的基因突變屬于驅(qū)動(dòng)基因突變（drivermutation）從分子層面上說，驅(qū)動(dòng)突變啟動(dòng)癌癥AlfredG.Knudson,NatureRev.Cancer,

1,157-162(2001)CarloM.Croce,N.Engl.J.Med.

358,502-511(2008)CedricB.,Nat.CellBiol.,15,126-1342013(2007)基底細(xì)胞癌SMoM2突變?chǔ)Gli2突變鱗狀細(xì)胞癌KRas突變TP53突變COSMIC數(shù)據(jù)庫世衛(wèi)組織（WHO）：早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療“三早”是關(guān)鍵，“早發(fā)現(xiàn)”是根本!?目前還無法攻克癌癥（尤其是中晚期）；明確3個(gè)三分之一原則

癌癥可防、可治：

癌前階段：可以實(shí)現(xiàn)近100%的預(yù)防

早期癌癥：可以實(shí)現(xiàn)80%以上的治愈率晚期癌癥：僅30%人活過5年。目前國內(nèi)外現(xiàn)有的檢查手段如淺表淋巴結(jié)、甲狀腺、乳腺的觸診，直腸指檢查前列腺或直腸腫塊。體格檢查對(duì)甲狀腺、乳腺、腹部及盆腔臟器、腹膜后腫瘤有初步診斷價(jià)值，還可判斷淋巴結(jié)的浸潤與轉(zhuǎn)移。B超檢查對(duì)肺癌和骨癌有初步篩查作用，且有一定的確診率。X線檢查可發(fā)現(xiàn)較早期乳腺癌，甚至臨床上未能觸及到的隱匿性乳癌。40歲以上女性應(yīng)每年做一次鉬鈀檢查。針對(duì)亞洲女性及年輕女性乳房結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可結(jié)合B超檢查。鉬靶攝影目前國內(nèi)外現(xiàn)有的高端檢查手段核磁共振可獲取橫斷面、縱斷面、矢狀面的多方位圖像。檢查軟組織的分辨率較CT高，定位定性診斷較CT準(zhǔn)，利用磁場和無線電波，對(duì)人體無害。但成像慢、費(fèi)用高CT

檢查利用X線及電子計(jì)算機(jī)對(duì)人體進(jìn)行橫斷面掃描及數(shù)據(jù)處理。對(duì)組織的密度分辨率高，能發(fā)現(xiàn)實(shí)質(zhì)臟器內(nèi)的腫瘤。但對(duì)空腔臟器及后顱窩的腫瘤無法顯示，PET-CT檢查正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像，是PET（功能代謝顯像）和CT（解剖結(jié)構(gòu)顯像）的有機(jī)結(jié)合。靈敏度高，準(zhǔn)確性好，可一次性全身成像，仍有一定比例的假陽性和假陰性胃腸鏡檢查是目前診斷食道、胃腸道癌最可靠的方法，能夠直觀地檢查胃腸等空腔臟器內(nèi)的病變，發(fā)現(xiàn)較早期病灶，并可做病理檢查。

缺乏早期發(fā)現(xiàn)能力；>80%患者確診時(shí)已中晚期；中晚期患者5年生存率僅為13%。傳統(tǒng)腫瘤檢測的局限性基因診斷對(duì)癌癥早期發(fā)現(xiàn)的價(jià)值分子階段（5-10年）細(xì)胞階段（3-5年）細(xì)胞簇形成組織形成早癌（1-3年）中晚期癌（？）1.不死2.無限增殖3.表型正常1.逃避免疫監(jiān)視2.形成新血管3.異性增生常規(guī)影像學(xué)檢測preMiD基因分子突變檢測可以實(shí)現(xiàn)突變檢測（preMiDTM）影像學(xué)（PET-CT）腫瘤標(biāo)志物基因檢測人群健康人群疑似腫瘤人群中晚期腫瘤患者腫瘤家族史者原理突變（腫瘤特有）占位效應(yīng)腫瘤標(biāo)志物SNP（正常組織都有）意義防癌檢測：超早期或早期癌變發(fā)現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)腫塊檢測：中晚期腫瘤的診斷，部分早癌的發(fā)現(xiàn)腫瘤檢測：診斷部分中晚期癌，易感性檢測：預(yù)測一生患某種病的可能性功效優(yōu)勢超早期、無創(chuàng)傷良惡性判斷干預(yù)后可痊愈發(fā)現(xiàn)微小腫塊定位腫塊位置及時(shí)治療，有部分痊愈普及，價(jià)格便宜對(duì)部分中晚期患者有提示作用提示未來患病可能性檢測技術(shù)多樣，簡單一生只需檢測一次劣勢不能準(zhǔn)確定位癌變位置結(jié)合影像診斷排查是否癌癥或癌前，確定位置需注射有害放射性示蹤劑不能反復(fù)應(yīng)用不能發(fā)現(xiàn)癌前病變不能鑒別腫塊良惡性漏檢率高非癌癥病人也可能升高不能發(fā)現(xiàn)早癌不能檢測癌前臨床價(jià)值不大與腫瘤相關(guān)性還沒獲得確切認(rèn)證不確定是否現(xiàn)在或?qū)頃?huì)患病，是否處于疾病進(jìn)展過程中相關(guān)部門出文停用階段超早期（癌前）、早癌、中晚期癌1-2公分以上腫塊、位置較佳且代謝活躍腫塊容易檢出中晚期癌遺傳疾病、不能發(fā)現(xiàn)已患癌或癌癥過程中方式血液（>5毫升血漿）吞服放射性示蹤劑或放射線照射血液（血清）任何組織（口腔黏膜、血細(xì)胞）適用性所有人，可反復(fù)檢測兒童、孕婦、有并發(fā)癥等不宜，不適宜反復(fù)檢測所有人，但炎癥、臟器功能不全或良性疾病影響結(jié)果準(zhǔn)確性疾病家族史的人檢測癌癥方法的對(duì)比腫瘤檢測手段的區(qū)別與優(yōu)勢

影像學(xué)血蛋白標(biāo)志物細(xì)胞病理學(xué)分子診斷結(jié)果性檢查成因性檢測傳統(tǒng)方法傳統(tǒng)檢測突變檢測癌癥的“冰山學(xué)說”早期癌癥幾乎沒有癥狀，極其容易被傳統(tǒng)檢測所忽視，一旦檢出，則大部分為中晚期。preMiD超早期防癌檢測，提前3-5年預(yù)防發(fā)現(xiàn)潛伏體內(nèi)的癌癥或癌前病變。preMiD超早期防癌檢測，提前臨床癥狀3-5年預(yù)警！4.出具報(bào)告5、專家解讀3.檢測（7-10天）1.候診2.采5ml血preMiDTM突變檢測：5ml血，綠色、安全，臨床癥狀前4-10年發(fā)現(xiàn)潛伏的18種癌提前4-10年5ml血液與18種腫瘤相關(guān)的基因突變中國唯一入選2014年國際腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)ASCO會(huì)議的主講報(bào)告ctDNA由癌變細(xì)胞死亡、凋亡或主動(dòng)分泌進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。ctDNA的長度一般為100-500堿基，攜帶有癌癥細(xì)胞內(nèi)部所含異常信息，如突變、copy數(shù)變化、甲基化、融合基因及染色體異常等。血液中含有驅(qū)動(dòng)突變或致癌突變分子，意味身體內(nèi)有癌變細(xì)胞?！癱tDNA是最有希望發(fā)現(xiàn)早期癌癥”——美國約翰霍普金斯大學(xué)LuisDiaz博士Free-floatingDNAfromtumorcouldprovideearlywarning！正確的防癌理念1.癌癥從不是突然發(fā)生的

癌癥是個(gè)慢性病，往往有10年以上的發(fā)展史，只是傳統(tǒng)的診斷手段無法及時(shí)發(fā)現(xiàn)。因癌癥無明顯特征，隱匿性強(qiáng)，所以往往是突然發(fā)現(xiàn)的。2.“每個(gè)人都有癌細(xì)胞”是錯(cuò)誤的觀點(diǎn)

有癌細(xì)胞就代表已經(jīng)是癌癥了，正確描述是“每個(gè)人都有癌（相關(guān)）基因，包括抑癌基因和原癌基因”。這些基因本來也是正常基因，但致癌物長期作用后突變，驅(qū)動(dòng)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。3.癌癥是可以預(yù)防的

在癌癥早期，尤其是超早期，癌癥是可逆和可防的，僅中晚期癌癥是“不治之癥”，關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)，才能有的放矢。4.癌癥的病因不是吸煙、污染

吸煙、空氣污染，水污染、食品添加劑等等圍繞在我們周圍，難以避免，這些都屬于癌癥的誘因，可提高發(fā)病率和使患者年輕化，但不是癌癥的病因或者說“種子”。

癌癥真正的病因是致癌物質(zhì)導(dǎo)致的“特定基因突變”，猶如在人體播撒了癌癥的“種子”。有突變的人群屬于癌癥的真正高危人群，需要干預(yù)才能防止發(fā)展到癌癥。5.防患于未然。

戰(zhàn)勝癌癥，貴在超早發(fā)現(xiàn)隱患，主要方式不外乎：遠(yuǎn)離致癌物，增強(qiáng)免疫力。

腫瘤預(yù)防遠(yuǎn)離致癌物提高免疫力有效干預(yù)3.分子癌變應(yīng)用價(jià)值

（ClinicalV