善龍作用機(jī)制及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

注射用醋酸奧曲肽微球（善龍）作用機(jī)制及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（SSA）簡(jiǎn)介?生長(zhǎng)抑素由下丘腦、胃、腸、胰腺分泌，可以抑制垂體分泌生長(zhǎng)激素?天然生長(zhǎng)抑素作用持續(xù)時(shí)間短（在體循環(huán)中半衰期大約3分鐘），限制了臨床應(yīng)用?SSA即生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物,是天然生長(zhǎng)抑素的人工合成物，彌補(bǔ)了其作用時(shí)間短的不足，?目前已廣泛用于肢端肥大癥的治療和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤SSAsst1sst2sst3sst4sst5垂體腺瘤腦垂體控制生化指標(biāo)和癥狀縮小腫瘤體積抑制GH釋放肝臟降低IGF-1的合成分泌下丘腦GHRH+-生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（SSA）作用機(jī)制生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（SSA）的耐受性ShahT&CaplinME,BestPractResClinGastroenterol.2005;19(4):617-36.OriginaldatafromArnoldR,etal.Gut1996,?bergK,etal,ActaOncol.1991,TrendleMC,etal,Cancer1997.腹瀉

37.3%脂肪瀉

28.6%

腸胃脹氣

28.1%注射部位疼痛

28.1%膽結(jié)石

17.9%嘔吐

11.5%高血糖

10.8%心動(dòng)過(guò)緩

4.3%膽管炎

4.3%敗血癥

<1%多數(shù)副作用都是暫時(shí)性的超過(guò)25年的經(jīng)驗(yàn)非常好的長(zhǎng)期耐受性不同SSA結(jié)構(gòu)不同受體結(jié)合位點(diǎn)受體結(jié)合位點(diǎn)OctreotideD

PheCysPheD

TrpLysThrThrCysSSSomatostatin-14AlaGlyCysLysAsnPhePheTrpLysThrCysSerThrPheSSAnthonyL&FredaPU.CurrMedResOpin2009;25:2989–2999Half-life(minutes)1200602–3minutes90–120minutesNativesomatostatinOctreotide?奧曲肽與SSTR受體結(jié)合的氨基酸與天然生長(zhǎng)抑素相同?通過(guò)改變賴(lài)氨酸的構(gòu)型成為D-賴(lài)氨酸成功延長(zhǎng)了生長(zhǎng)抑素半衰期從3分鐘延長(zhǎng)至2小時(shí)奧曲肽天然生長(zhǎng)抑素不同結(jié)構(gòu)導(dǎo)致受體親和力不同?GH腺瘤細(xì)胞主要表達(dá)sst2

和sst5?奧曲肽對(duì)sst2

親和力最強(qiáng)，其次是sst5

?奧曲肽對(duì)sst2和sst5親和力均強(qiáng)于蘭瑞肽1.BrunsCetal.EurJEndocrinol2002;146:707–7162.HoflandLJ&LambertsSW.EndocrRev2003;24:28–47受體親和力(半數(shù)抑制濃度IC50nmol/L)1sst1sst2sst3sst4sst5奧曲肽280.00.47.1>10006.3蘭瑞肽1800.541423017sst在人體腺瘤中的存在比率

2促生長(zhǎng)激素細(xì)胞(分泌GH）44%96%44%5%86%目前國(guó)內(nèi)上市3種SSA一覽目前國(guó)內(nèi)已獲批上市的SSA共3種注：LAR:long-actingreleaseSR：slowrelease短效奧曲肽長(zhǎng)效奧曲肽蘭瑞肽劑型1ml：0.1mg10mg，20mg，30mg40mg30mg（EU）注射方法皮下注射肌肉注射肌肉注射使用頻次和劑量每8小時(shí)1次0.05-0.1mg，每日不超過(guò)1.5mg初始劑量為20毫克，每4周給藥一次。根據(jù)生化參數(shù)調(diào)整劑量至10-30mg。推薦最大劑量40mg/28天(US)540mg（30mgEU）/14天，反應(yīng)不佳可調(diào)整至10天1次適應(yīng)癥控制手術(shù)治療或放射治療不能充分控制病情的肢端肥大癥患者的癥狀并降低患者的生長(zhǎng)激素（IGH）和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）血漿水平。善寧可治療不能或不愿手術(shù)的肢端肥大癥患者，或者治療放射治療尚未生效的間歇期肢端肥大癥患者。緩解與功能性胃腸胰腺（GEP）內(nèi)分泌腫瘤有關(guān)的癥狀，如具有類(lèi)癌綜合癥表現(xiàn)的類(lèi)癌瘤。預(yù)防胰腺手術(shù)后并發(fā)癥。肝硬化患者胃-食管靜脈曲張所致出血的緊急治療，止血和預(yù)防再出血。善寧應(yīng)與內(nèi)窺鏡硬化劑等特殊治療聯(lián)用。--肢端肥大癥--胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤伴有功能性胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤癥狀的患者，已經(jīng)用皮下注射善寧?治療得到充分控制--肢端肥大癥--類(lèi)癌臨床癥狀的治療善龍?的基本信息通用名：注射用醋酸奧曲肽微球英文商品名：Sandostatin?LAR?活性成分：醋酸奧曲肽輔料：甘露醇，DL-丙交酯-co-乙交酯共聚物性狀：白色或類(lèi)白色粉末規(guī)格：10mg，20mg，30mg注射用醋酸奧曲肽微球說(shuō)明書(shū)2059010CN善龍?的適應(yīng)癥和用法用量適應(yīng)癥肢端肥大癥胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤用法用量?jī)H能通過(guò)臀部肌肉深部注射給藥初始劑量：20mg，每4周給藥一次，共3個(gè)月劑量調(diào)整：根據(jù)生化參數(shù)以及臨床癥狀和體征進(jìn)行劑量調(diào)整之后的生化監(jiān)測(cè)：應(yīng)每6個(gè)月評(píng)價(jià)GH和IGF-1GH濃度≤1.0

μg/L、IGF-1的濃度恢復(fù)正常以及臨床癥狀和體征消失GH濃度≤2.5

μg/L、IGF-1的濃度恢復(fù)正常GH濃度＞2.5

μg/L、IGF-1的濃度升高以及臨床癥狀和體征尚未完全控制劑量降低至10mg/4周維持劑量20mg/4周劑量增加至30mg/4周注射用醋酸奧曲肽微球說(shuō)明書(shū)2059010CN奧曲肽作用機(jī)制1.SusiniC,etal.AnnOncol.2006;17:1733-1742.2.CerovacV,etal.CancerRes.2010;70:666-674.3.MougeyAM,etal.HospPhys.2007:51:12-20.4.KulkeMH,etal.JHematolOncol.2011:4(1):29-36;5.KrenningEP,etal.EurJNuclMed.1993;20(8):716-731.6.Schmid,HA.MolCellEndocrinol.2008;286:69-747.JensenR,etal.Cancer.2008;113(7suppl):1807-1843;8.MoertelCG.JClinOncol.1987;5:1502-1522.?奧曲肽是一種生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物?生長(zhǎng)抑素信號(hào)傳導(dǎo)可抑制分泌及增殖活動(dòng)1;作用于IGF-1/PI3K/mTOR通路2?抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。?有超過(guò)90%的NET表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體3-5?在約74%～89%的類(lèi)癌綜合征患者中，奧曲肽可使嚴(yán)重腹瀉及潮紅的發(fā)作率降低≥50%1,7,8IGF=胰島素樣生長(zhǎng)因子;PI3K=磷酸肌醇3-激酶;mTOR=哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白奧曲肽LAR具有獨(dú)特微球緩釋技術(shù)奧曲肽LAR每月給藥一次(10–30mg/月)血清奧曲肽濃度更加平穩(wěn)持久奧曲肽微球新技術(shù)決定臨床新療效-抗腫瘤增殖及改善激素癥狀

奧曲肽（善寧）奧曲肽微球（善龍）適應(yīng)癥醫(yī)保目錄內(nèi)適應(yīng)癥--預(yù)防胰腺手術(shù)后并發(fā)癥--與內(nèi)窺鏡硬化劑等特殊手段聯(lián)合用于肝硬化所致的食管-胃靜脈曲張出血的緊急治療

非醫(yī)保目錄適應(yīng)癥--肢端肥大癥--緩解與功能性胃腸胰內(nèi)分泌瘤有關(guān)的癥狀和體征--肢端肥大癥--胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤伴有功能性胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤癥狀的患者，已經(jīng)用皮下注射善寧?治療得到充分控制。療效及指南推薦緩解癥狀NCCN指南推薦藥物治療具有緩解癥狀及抗腫瘤增殖療效，延長(zhǎng)生存時(shí)間NCCN指南推薦一線藥物治療規(guī)格劑型用法用量醋酸奧曲肽靜脈注射液1ml：0.1mg皮下注射，靜脈滴注-肢端肥大癥：每天2~3針，每次0.1mg-胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：每天3針，每次0.2mg醋酸奧曲肽微球10mg，20mg，30mg臀部肌肉深部注射給藥-肢端肥大癥：20mg，4W一次-胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤：20mg/30mg，4W一次PK&PD皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度近100%，血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間為30min～1h，血漿半衰期為72～100min，血漿分布半衰期為10min，消除半衰期為90min，血漿蛋白結(jié)合率為65%

單次肌內(nèi)注射本品后，血清中奧曲肽濃度在給藥后1小時(shí)內(nèi)迅速達(dá)到第一次峰值，隨后24小時(shí)內(nèi)奧曲肽水平逐漸下降至不可測(cè)得的低水平。在第一天達(dá)到峰值隨后的7天，多數(shù)患者的奧曲肽保持在治療水平之下。此后，奧曲肽血濃度再次升高并于第14天左右達(dá)到平臺(tái)，并于此后的3~4周內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定。該藥代動(dòng)力學(xué)反映了它從多聚體基質(zhì)中釋放的特性和生物降解物。一旦釋放進(jìn)入全身循環(huán)，奧曲肽的分布與已知的皮下注射給藥的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)一致。特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)普通皮下制劑（短效），生物半衰期非常短(消除半衰期只有1.7-1.9小時(shí))，須一天注射三次，而且是長(zhǎng)期給藥。微球緩釋工藝（長(zhǎng)效），確保有效成分緩慢釋放，28天維持有效血藥濃度。給藥周期延長(zhǎng)至4周，減少給藥次數(shù)，減少因注射造成的不良反應(yīng)，提高患者依從性，且相同療程費(fèi)用更有優(yōu)勢(shì)。用藥劑量/月

治療費(fèi)用對(duì)比3次/日，一次兩針；月治療費(fèi)用15000元（且僅限于控制癥狀）30mg/支/月；月治療費(fèi)用10875元（抗腫瘤）；8000元（控制癥狀）報(bào)銷(xiāo)現(xiàn)狀醫(yī)保乙類(lèi)北京、福建，甘肅、納入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)－－－180支LancranjanIetal.Metabolism1996;45:67–71單劑注射奧曲肽LAR30mg可以在第14-42天達(dá)到最大GH抑制效果生長(zhǎng)激素<2μg/L34天12-小時(shí)平均生長(zhǎng)激素濃度

+SD(μg/L)12-小時(shí)平均奧曲肽濃度

+SD(μg/L)注射后天數(shù)第一天注射奧曲肽LAR1200900600300071421283542495663024683942奧曲肽LAR的藥代/藥效動(dòng)力學(xué)（PK/PD）特征蘭瑞肽SR30mg奧曲肽LAR

20mgAstrucBetal.JClinPharmacol2005;45:836–844JClinEndocrinolMetab.1993Mar;76(3):721-7.

奧曲肽LAR血清濃度更平穩(wěn)、持久奧曲肽LAR

與蘭瑞肽SR藥代動(dòng)力學(xué)特征比較奧曲肽微球與奧曲肽注射液相比

更平穩(wěn)的血藥濃度與更少的安全事件?對(duì)于生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物這種多肽藥物，生物半衰期較短，而且只能注射給藥，順應(yīng)性方面存在著很大的問(wèn)題。?微球注射劑具有延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間、減少用藥次數(shù)、改善患者的順應(yīng)性的優(yōu)點(diǎn)，成為最主要的解決手段之一。Treatment-emergentAE,n(%)OCTSC(n=26)

Long-actingOCT10mg(n=22)20mg(n=20)30mg(n=25)Nausea8(30.8)9(40.9)6(30.0)6(24.0)Abdominalpain8(30.8)8(35.4)2(10.0)5(20.0)Fatigue3(11.5)7(31.8)2(10.0)2(8.0)Headache5(19.2)4(18.2)6(30.0)4(16.0)Backpain7(26.9)6(27.3)2(10.0)2(8.0)Dizziness4(15.4)4(18.2)4(20.0)5(20.0)URTI6(23.1)4(18.2)2(10.0)3(12.0)Myalgia04(18.2)1(5.0)1(4.0)Pruritus04(18.2)00Flatulence3(11.5)2(9.1)2(10.0)4(16.0)Vomiting3(11.5)004(16.0)Arthropathy5(19.2)2(9.1)3(15.0)2(8.0)Generalizedpain4(15.4)2(9.1)3(15.0)1(4.0)Rash1(3.8)03(15.0)0Sinusitis4(15.4)01(5.0)3(12.0)Musculoskeletalpain4(15.4)01(5.0)0藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型——決策樹(shù)模型范例在使用A藥或B藥中做出選擇:A藥B藥預(yù)后較好(60%)預(yù)后較差(40%)成本=￥16,000預(yù)期壽命=7.5yrs成本=￥6,000預(yù)期壽命

=2.5yrs成本=￥10,000預(yù)期壽命=7.5yrs成本=￥5,000預(yù)期壽命=2.5yrs預(yù)后較好(30%)預(yù)后較差(70%)用藥預(yù)期成本預(yù)期壽命(年)平均成本效果比增量成本

(AvsB)增量效果

(AvsB)增量成本效果比

(AvsB)A16,000*60%+6,000*40%=12,00060%*7.5+40%*2.5=5.52,182￥5,5001.5￥3,667/年B10,000*30%+5,000*70%=6,50030%*7.5+70%*2.5=41,625長(zhǎng)效奧曲肽治療肢端肥大癥的經(jīng)濟(jì)價(jià)值模型結(jié)構(gòu)——長(zhǎng)效奧曲肽成本-效果分析決策樹(shù)模型結(jié)構(gòu)COST-EFFECTIVENESSANALYSISOFOCTREOTIDELARVERSUSLANREOTIDESRFORTHETREATMENTOFPATIENTSWITHACTIVEACROMEGALYINCHINA，ISPOR21stAnnualInternationalMeeting長(zhǎng)效奧曲肽治療肢端肥大癥的經(jīng)濟(jì)價(jià)值奧曲肽放療+奧曲肽放療+奧曲肽奧曲肽蘭瑞肽蘭瑞肽放療+蘭瑞肽放療+蘭瑞肽和索馬杜林相比善龍?更方便，更持久，更有效，更經(jīng)濟(jì)索馬杜林善龍有效成分醋酸蘭瑞肽醋酸奧曲肽工藝皮下注射制劑微球緩釋技術(shù)血藥濃度有效期～11

天34天用藥劑量/月3支1支NET治療療效僅緩解癥狀，無(wú)抗腫瘤證據(jù)改善癥狀，抗腫瘤增值，延長(zhǎng)生存時(shí)間至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）：14.3個(gè)月vs6個(gè)月（安慰劑）肢大治療療效主要緩解癥狀能減輕癥狀，縮小腫瘤體積肢大治療指南推薦推薦美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)2014年治療指南RajeevAyyagarietal;AmHealthDrugBenefits.2017;10(8):408-4152017年美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)30mg善龍?與120mg索馬杜林?治療轉(zhuǎn)移性胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的成本進(jìn)行比較的研究顯示，在1、3和5年期間，與GI-NENs治療相關(guān)的成本：善龍?組分別為$74,566，$180,082和$262,344，索馬杜林?組分別為$84,856，$205,562和$299,667。善龍?治療的成本更低，治療1、3和5年分別低$10,290，$25,480和$37,323。在5年時(shí)，善龍?組和索馬杜林?組用于處理不良事件而花費(fèi)的成本分別占治療成本的0.72%和0.51%。敏感性分析證實(shí)，影響成本差異的主要因素是藥物的價(jià)格；使用2017年平均銷(xiāo)售價(jià)格（ASP）分析獲得相似結(jié)果和索馬杜林相比善龍?治療GEP-NET患者具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)基于我國(guó)研究表明，和索馬杜林相比善龍?治療肢端肥大癥患者更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估結(jié)果表明–與索馬杜林相比較，善龍?可以通過(guò)避免并發(fā)癥、二次手術(shù)及放療的發(fā)生，一年觀察期節(jié)約約1萬(wàn)元，降低整體醫(yī)療費(fèi)用，更具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)Freda.JClinEndocrinolMetab,2005.Ben-ShlomoPituitary.2011；Colao，JClinEndocrinolMetab.2000；Colao.EndocrRev.2004；DouglasEurJClinInvest1995；Wassenaar.EurJEndocrinol.2009；VieraAmFamPhysician.2003；BonadonnaJBoneMinerRes.2005；MazziottiJClinEndocrinolMetab.2013。療效更好:長(zhǎng)效奧曲肽具有較高的生化控制率，尤其是在IGF-1控制方面，相比蘭瑞肽更具優(yōu)勢(shì)，有效減少并發(fā)癥長(zhǎng)效奧曲肽治療肢端肥大癥的經(jīng)濟(jì)價(jià)值蘭瑞肽長(zhǎng)效奧曲肽GH控制率蘭瑞肽長(zhǎng)效奧曲肽IGF-1控制率提高43％提高19％當(dāng)以IGF-1作為效果指標(biāo)時(shí)，長(zhǎng)效奧曲肽與蘭瑞肽組并發(fā)癥發(fā)生率情況(N=1000)—奧曲肽并發(fā)癥發(fā)生率—蘭瑞肽并發(fā)癥發(fā)生率療效更好:治療組患者的生化控制率好于蘭瑞肽，有效避免二次手術(shù)及放療，提高患者生存及生命質(zhì)量效果更好蘭瑞肽長(zhǎng)效奧曲肽1.二次手術(shù)次數(shù)更少蘭瑞肽長(zhǎng)效奧曲肽4.質(zhì)量調(diào)整生命年更高蘭瑞肽長(zhǎng)效奧曲肽2.放療次數(shù)更少蘭瑞肽長(zhǎng)效奧曲肽3.死亡人數(shù)更少

降低61％降低40％數(shù)據(jù)均為：每1000患者COST-EFFECTIVENESSANALYSISOFOCTREOTIDELARVERSUSLANREOTIDESRFORT