淺談提高藥物溶出度的方法課件

淺談提高藥物溶出度的方法

淺談提高藥物溶出度的方法概念什么是溶出度？溶出度系指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。（摘自中國藥典2005年版附錄ⅹC）淺談提高藥物溶出度的方法國內(nèi)自20世紀(jì)80年代以來在固體制劑的溶出度和生物利用度方面做了大量工作,固體制劑藥物的有效成分必須通過崩解及溶出的過程釋放,其釋放性能對所含有效成分在體內(nèi)的吸收有較大的影響?！吨袊幍洹逢P(guān)于溶出度測定從85年版開始,為7個品種,90年版為44個(4個膠囊),95年版127個,至2000年版藥典采用溶出度進(jìn)行制劑質(zhì)量控制的品種為183個,上升幅度之快,也進(jìn)一步說明了對制劑進(jìn)行溶出度測定對穩(wěn)定制劑內(nèi)在質(zhì)量,提高生物利用度的積極意義。淺談提高藥物溶出度的方法影響固體制劑溶出的因素

1配方———輔料的選擇輔料應(yīng)為“惰性物質(zhì)”,性質(zhì)穩(wěn)定,不與主藥發(fā)生反應(yīng),不影響主藥含量測定,對藥物的溶出和吸收無不良影響。實(shí)際上,輔料的理化性質(zhì)是影響制劑質(zhì)量的重要因素,對制劑的性質(zhì)甚至藥效可產(chǎn)生很大的影響,因此應(yīng)十分重視輔料的選擇。淺談提高藥物溶出度的方法1.1選用優(yōu)良的輔料輔料的選擇主要是指在處方中選用適宜的親水性輔料,增加藥物的溶出。疏水性藥物表面與水性介質(zhì)間的接觸角大(>90°),毛細(xì)管作用力反向,不易使水性介質(zhì)滲入藥物內(nèi)部,從而使藥物難以發(fā)生崩解溶出。若在疏水性藥物中適當(dāng)加入親水性輔料,則有利于改善整個藥物的親水性,從而使水性介質(zhì)易滲入藥物內(nèi)部后發(fā)生崩解溶出。近年來,在市場上也出現(xiàn)了不同類型的如具有毛細(xì)管作用要求的輔料下面就簡單介紹一下能增加溶出的藥用輔料淺談提高藥物溶出度的方法1.1.1親水性輔料預(yù)膠化淀粉：它是淀粉經(jīng)水解的產(chǎn)物,保持了淀粉的形狀,改善了其可壓性、流動性,不改變其崩解性,制成的片劑硬度、崩解性都較好,釋藥速度快,有利于提高生物利用度。淺談提高藥物溶出度的方法微晶纖維素：具有高度可變性,對主藥有較大的容納性,同時有強(qiáng)烈的吸水膨脹作用,能使水分快速進(jìn)入片劑內(nèi)部、使片劑內(nèi)部和外部都迅速崩解,是較為優(yōu)良的稀釋劑、干燥黏合劑和崩解劑淺談提高藥物溶出度的方法低取代羥丙基纖維素：有較強(qiáng)的親水性、膨脹性,吸濕性,同時具有較大的表面積和孔隙率,可壓性強(qiáng),易成形,壓制片外觀整潔美觀,硬度大而又崩解迅速,溶出速率高,是優(yōu)良的崩解劑和黏合劑。

淺談提高藥物溶出度的方法乳糖：可壓性、流動性都很好,制得的片劑光潔美觀,釋藥速度快,對藥物含量測定影響很小,對溶出度有好處。國外90%以上片劑都采用乳糖作填充劑。例：又如Allen等人用一種高度脂溶性的藥物(代號RO-03-4661)作實(shí)驗(yàn),本藥物在水中的溶解度很小,將其60目細(xì)粉以及微晶化者分別裝入膠囊作溶出試驗(yàn),證明其微晶化者的溶出性并不比普通粉末者快多少,但加入乳糖卻可顯著地促進(jìn)該藥物的溶出。其原理是親水性輔料乳糖的加入,驅(qū)散了該藥物粒子表面的電荷,改善了藥物的潤濕性,增加了藥物的溶出。淺談提高藥物溶出度的方法硫酸鈣：可壓性、光潔性好,與其他輔料間結(jié)合緊密,尤其是處方中有中藥提取物時,采用硫酸鈣作填充劑時,不僅使顆粒成型性改觀,也利于中藥片的崩解。淺談提高藥物溶出度的方法處方中應(yīng)避免使用糊精,糊精在水中的水解不均勻,不穩(wěn)定,影響溶出,對某些藥物有吸附作用,尤其對于某些小劑量藥物,糊精的吸附作用會嚴(yán)重干擾主藥的含量測定。從溶出度角度,處方中凡用糊精,工藝用搖擺式顆粒機(jī)的,其溶出度不同程度受到影響。淺談提高藥物溶出度的方法1.1.2采用親水性粘合劑在疏水性藥物粒子的表面用親水性輔料包上一層親水性的“膜”,改變疏水性藥物的表面性質(zhì),就可達(dá)到改善藥物的溶出性。淺談提高藥物溶出度的方法采用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作粘合劑制成的顆粒,表面具親水性,壓片后水分易濕潤而滲入片劑內(nèi)部,崩解快,有利于藥物的溶出。例：利用PVP制成槲皮素固體分散體,使槲皮素在水中的溶解度增加7-110倍淺談提高藥物溶出度的方法羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為粘合劑可降低藥物的接觸角,使藥物易于潤濕,故能有效地改變片劑的二次崩解,從而顯著提高溶出度。一些采用淀粉漿作粘合劑進(jìn)行濕法制粒的,則溶出度明顯不理想。例：國內(nèi)生產(chǎn)的復(fù)方磺胺甲噁唑片(Co.SMZ)原用淀粉漿制粒,改用HPMC后,溶出速率從20分的40%-50%上升至80%,而國外某些廠家的同類產(chǎn)品也僅為67%左右。淺談提高藥物溶出度的方法甲基纖維素顆可在粒之外包上了一層親水性的甲基纖維素的“膜”使藥物與水性介質(zhì)的接觸角有利于藥物的溶出。例：如己巴比妥有較強(qiáng)的疏水性,其接觸角為88°,在水中溶解度小。將50g的己巴比妥結(jié)晶與3%的甲基纖維素溶液3ml混合均勻,在50℃以下干燥,過篩而制得顆粒,裝入膠囊后,其溶出速率大大加快。經(jīng)測定,此時在己巴比妥顆粒之外包上了一層親水性的甲基纖維素的“膜”,使得己巴比妥與水性介質(zhì)的接觸角由原來的88°降低到55°或52°,有利于己巴比妥的溶出。淺談提高藥物溶出度的方法當(dāng)原料本身無粘性或粘性不足時,加入粘合劑才能制成軟材并制成硬度適宜的顆粒。如果粘度過大,制成的藥片過硬,不利于藥物從固體制劑中溶出。通過調(diào)整粘合劑的種類和數(shù)量,可提高固體制劑中藥物的溶出度。例：在維生素B2片的制備工藝研究中,通過改進(jìn)處方,以低濃度淀粉漿代替白糊精作為粘合劑制粒,結(jié)果,片劑的溶出度比原來提高了18個百分點(diǎn)。有人將粘合劑16%的淀粉漿改為10%的淀粉漿,使頭孢氨芐片的溶出度由原來的53.16%提高到93.198%。

淺談提高藥物溶出度的方法1.1.3運(yùn)用適宜的助流劑微粉硅膠：即無定形SiO2,早期作為吸附劑,吸水、吸油性能好。是帶負(fù)電荷的觸變膠,很輕,每1g其表面積為300-350m2,體積大。對帶正電荷的藥物,在藥物表面形成負(fù)電膜,流動性佳,是親水性很強(qiáng)的難溶性物質(zhì),通過毛細(xì)管作用來輔助崩解。淺談提高藥物溶出度的方法硬脂酸鎂：為白色細(xì)膩輕松粉末，比重大，有良好的附著性，與顆粒混合后均勻而不易分離，為最常用的潤滑劑。本品潤滑性強(qiáng)，抗粘附性強(qiáng)，助流行差，常與其他潤滑劑配合使用。其為疏水物用量過多能影響片劑的崩解時間或產(chǎn)生裂片，應(yīng)用這種疏水性潤滑劑時可加入適量表面活性劑如十二烷基硫酸鈉克服之。淺談提高藥物溶出度的方法滑石粉：為白色或灰白色結(jié)晶性粉末，比重大，抗粘性和助流性良好但附著性急潤滑性較差。一般用量為3%-6%。有人實(shí)驗(yàn)證明滑石粉對硬脂酸鎂的潤滑作用有干擾，所以最好不要同使用?；蹫橛H水物質(zhì)，不妨礙片劑的崩解。淺談提高藥物溶出度的方法1.1.4添加表面活性劑采用表面活性劑能降低藥物界面張力的作用增加片劑的潤濕性,使水分借毛細(xì)管作用迅速滲透到片芯起崩解作用,大大提高片劑的溶出性。還能使固體藥物與胃腸道體液間的接觸角變小，加速藥物的吸收。

淺談提高藥物溶出度的方法聚山梨酯80例：如0.1%聚山梨酯80的加入可促進(jìn)非那西丁的溶出,濃度在0～0.1%的范圍以內(nèi),聚山梨酯80的濃度愈高,溶出愈快。淺談提高藥物溶出度的方法十二烷基硫酸鈉

又名月桂醇硫酸鈉（SDS，SLS）醋酸潑尼松是一種腎上腺激素類藥物，系疏水性藥物。一般采取提高片重的辦法，解決含量偏低的問題，但這種方法會導(dǎo)致生產(chǎn)收率偏低，選用十二烷基硫酸鈉作為表面活性劑主料按100%投料，成品收率達(dá)到99±2%淺談提高藥物溶出度的方法十二烷基硫酸鈉雖然是一個良好的固體制劑用輔料，對于疏水性藥物提高生產(chǎn)收率，溶出度，以及保持片劑儲存期內(nèi)溶出度和崩解度穩(wěn)定性有明顯效果，還可以與乙醇，HPMC、淀粉配合使用作潤滑劑，效果甚佳，但并非在所有藥物制劑中有效，技術(shù)人員曾經(jīng)在氯霉素片中使用時發(fā)現(xiàn)，十二烷基硫酸鈉不能對該品溶出度有明顯改善，但是具體原因未明，還需進(jìn)一步探討；將其直接用于藥物母粉的配制中，加大用量，但效果不及將其溶于潤滑劑中。另外，由于十二烷基硫酸鈉具有起泡作用，內(nèi)服藥物選用時還宜控制使用量，避免用量過大使患者服用藥物后出現(xiàn)脹氣、胃部不適等不良反應(yīng)。

淺談提高藥物溶出度的方法1.1.5選用優(yōu)質(zhì)崩解劑崩解的作用機(jī)理有認(rèn)為是膨脹作用,有認(rèn)為是毛細(xì)管作用,也有認(rèn)為是濕潤熱作用,取得共識的是膨脹和毛細(xì)管作用相結(jié)合。不論是水溶性還是難溶性藥物,其體外溶出與片劑的崩解性能有直接關(guān)系,崩解快,有助于制劑中藥物的溶出。淺談提高藥物溶出度的方法羧甲淀粉鈉(CMS2Na)

具有快速吸水膨脹的特點(diǎn),膨脹率為200%-300%,具有良好的崩解性和可壓性,能大大加快片子的崩解,很大程度地提高溶出度。由于CMS2Na內(nèi)加時不能產(chǎn)生很好的崩解性,而其在空氣中又易吸潮,會降低其膨脹率,因而使用前于80℃烘干。淺談提高藥物溶出度的方法立崩（超級羧甲淀粉鈉）其在片劑生產(chǎn)中，主要體現(xiàn)其優(yōu)良的崩解性能。羧甲淀粉鈉是片劑生產(chǎn)中常用的崩解劑，它的吸水膨脹倍數(shù)達(dá)到12，而“立崩”的吸水膨脹倍數(shù)可達(dá)到25，片劑中加入本品可迅速吸水溶脹，大大縮短的崩解時限，促進(jìn)了藥物溶出，提高藥物的生物利用度。本品具有較強(qiáng)的親水性能，尤其適用于疏水性藥物的崩解劑。

淺談提高藥物溶出度的方法

淺談提高藥物溶出度的方法交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)流動性好,不溶于水,但引濕性極強(qiáng)。堆密度小,比表面積較大,在片劑中分散均勻,加上強(qiáng)烈的毛細(xì)管作用,水能迅速進(jìn)入片劑中,促使網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)膨脹而產(chǎn)生崩解,崩解效果好。例：在麝香保心分散片的制備中,采用PVPP為崩解劑(2/3內(nèi)加,1/3外加),既保證了分散片的崩解,也有利于崩解后顆粒的進(jìn)一步分散提高溶出。淺談提高藥物溶出度的方法交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCMC—Na)為水溶性纖維素的醚,引濕性較大,由于交聯(lián)鍵的存在,不溶解于水,能吸收數(shù)倍量的水膨脹而不溶化,具較好的崩解作用和可壓性。在制備單硝酸異山梨酯定時脈沖釋放片時發(fā)現(xiàn),以CCMC—Na為崩解劑的速崩后顆粒較細(xì)，可以有效提高其溶出度。淺談提高藥物溶出度的方法2工藝的影響工藝對片劑溶出度的影響,一般工藝制成的普通片劑普遍存在溶出性能差、生物利用度低的問題,直接影響臨床療效,而采用特殊工藝制成的藥物溶出速率卻大大提高。當(dāng)配方相同,制備工藝不同時也會對藥物的溶出產(chǎn)生顯著的影響。我們可以從藥物與輔料混合的方法、難溶性藥物制成固體分散物等方面改進(jìn)制備工藝,提高藥物的溶出。淺談提高藥物溶出度的方法2.1粉碎原輔料進(jìn)行微粉化處理,使其達(dá)到一定的粒度,增加表面積,加快藥物溶出,提高藥物溶出度〔混合后主藥含量更為均勻,制得的片劑更為細(xì)膩均勻。片劑中有效成分的溶出速率也大為加快,同等重量的藥物,粒度越小,表面積越大,溶解越快,細(xì)粉比粗粉的絕對生物利用度能提高20%。還可將藥物與輔料混合后粉碎,實(shí)現(xiàn)微粉化,降低藥物的表面自由能,減少藥物細(xì)粒聚集等增加藥物的溶出。淺談提高藥物溶出度的方法例：超微粉技術(shù)應(yīng)用于六味地黃丸和愈風(fēng)寧心片的制備工藝中,由于植物藥細(xì)粉的比面積及細(xì)胞破壁率大大提高,加快藥物的溶出,與普通粉碎技術(shù)工藝比較,六味地黃丸和愈風(fēng)寧心片的溶出度提高了80%。采用低溫冷凝噴霧成液工藝制備丹那唑超微粉,由于藥物表面積增大,與傳統(tǒng)方法緩慢冷卻聚集粉比較,藥物溶出更快。淺談提高藥物溶出度的方法2.2混合改變混合的工藝藥物與輔料的混合方法。藥物在輔料中分散面積大則溶出速度快,同樣的藥物輔料,混合方法的不同則會可能得到不同的溶出速度。例：如將利血平采用遞加稀釋法和將地高辛和氫化可的松與20倍量的乳糖混合后球磨機(jī)研磨均取得了較好的效果。淺談提高藥物溶出度的方法2.3制粒濕法制粒前將輔料加入到原料中制粒(內(nèi)加法),制粒后將輔料加入到干顆粒中混合(外加法),以及將部分輔料加入到原料中制粒部分輔料加入到干顆粒中混合(內(nèi)外加法)。例：幾種淀粉加入方法對磺胺嘧啶片的崩解溶出的影響,證明崩解溶出性能:外加法>內(nèi)加法>內(nèi)外加法。淺談提高藥物溶出度的方法藥物的顆粒度對于藥物的質(zhì)量有著直接的影響,顆粒度對藥物的溶出性能起決定作用。顆粒的粒度、均勻度、流動性影響了片劑的硬度、重量差異和含量均勻度。顆粒的粒度愈小,壓出片的硬度愈大,而均勻度、流動性好的顆粒,才能保證重量差異小,藥物含量分布均勻,顆粒的第二次崩解好,從而改善藥物的溶出性能。采用一步制粒法、濕法混合制粒則可將混合、制軟材、分粒與滾圓制粒一次完成,制得的顆粒大小均勻、外觀園整,流動性好,干燥后可得近似球形的細(xì)小顆粒,這種顆粒制得的片劑往往片面光潔細(xì)膩,藥物溶出比較均勻,。采用搖擺式制粒機(jī)的工藝由于滾軸往復(fù)搓、拌軟材,擠壓出顆粒,尤其是兩側(cè)的長條,制成的顆粒硬度較大,崩解度、釋放度、二次崩解均成問題。淺談提高藥物溶出度的方法2.4壓片制得的顆粒壓片時應(yīng)著重于壓力、片重、硬度等的調(diào)節(jié),壓力的大小可改變片子的密度,使片劑的比表面積、孔隙率和孔道率發(fā)生變化,從而影響藥物的釋放。一般情況下,壓力越大,片劑比表面積、孔隙率及孔徑減小,水分子進(jìn)入片劑內(nèi)部的速度變慢,崩解時間延長。但比表面積并不總是隨著壓力的增大而減小。一些藥物片劑存在一個表面積最大時的壓力(臨界壓力),在此壓力之前加壓,主要趨勢是顆粒或結(jié)晶的破碎,所以壓力越大,片劑比表面積越大,吸水速率快,一次崩解快,因而在壓片時應(yīng)著重于壓力調(diào)整在適宜的度上,以尋求最快的崩解。淺談提高藥物溶出度的方法2.5采用固體分散技術(shù)固體分散技術(shù)是將難溶性藥物以分子、膠體或很細(xì)的結(jié)晶等在室溫時分布在載體中制成分散體。常見的工藝方法有：熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、溶劑-噴霧（冷凍）法和研磨法，不同藥物采用何種固體分散技術(shù)，主要取決于藥物性質(zhì)和載體材料的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、熔融點(diǎn)和溶解性能等。淺談提高藥物溶出度的方法常用的輔料有：聚乙二醇類（PEG4000、6000）、聚維酮類（PVP）、表面活性劑類（泊洛沙姆188）、有機(jī)酸類、糖類與醇類。固體分散技術(shù)適用于小劑量藥物、難溶性藥物和緩控釋藥物。淺談提高藥物溶出度的方法原理分散化使藥物在分散物中以分子、膠體或極細(xì)粒子狀態(tài)存在,一旦將分散物置于溶出介質(zhì)中,載體快速溶解后,將具有很大表面積的藥物釋放出來而增加藥物溶出。為促進(jìn)溶出而制備固體分散物時,其載體均采用水溶性載體。在用熔融法或溶劑法制備固體分散物時,藥物受加工條件的影響而可能發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變,使由穩(wěn)定型變?yōu)閬喎€(wěn)定型,或由結(jié)晶變?yōu)闊o定型,促使藥物的溶解度增大。如經(jīng)X-線衍射及紅外分析證明,甲氟噻嗪與PVP的共沉淀物中有無定形者存在;在制備固體分散物時,藥物與載體可能發(fā)生相互作用,生成復(fù)合物等,如撲熱息痛的溶解度因加入PVP而增大,其原因與生成復(fù)合物有關(guān)。淺談提高藥物溶出度的方法粉狀溶液是指一種微溶性藥物在高沸點(diǎn),無毒性,且能與水相混溶的溶劑(如PEG400)中溶解后,黏附于象硅膠一類能提供很大表面積的惰性載體上,藥物處于分子狀態(tài)的固體粉末淺談提高藥物溶出度的方法3測定方法的選擇藥物的溶出是其吸收的限制過程。很多藥物的片劑體外溶出與吸收有相關(guān)性,因此溶出度測定可作為反映或模擬體內(nèi)吸收情況的試驗(yàn)方法,選擇合適的測定方法可對