慢性粒細(xì)胞白血病

慢性粒細(xì)胞白血病

chronicmyelocyticleukemia，CML一、概述

亦稱慢性髓性白血病。是一種獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，主要涉及髓系。特點：持續(xù)性進(jìn)行性外周血白細(xì)胞數(shù)增高；分類中有不同分化階段的粒細(xì)胞（中幼粒以下偏成熟的為主）；脾臟腫大；

BM的Ph染色體或BCR/ABL融合基因占90%以上；中位生存期3~5年。二、流行病學(xué)

全球發(fā)病率約1/10萬，占全部白血病的20%左右；國內(nèi)發(fā)病率0.36/10萬，占白血病的第三位；可發(fā)生于各年齡組，一般隨年齡而增加，以50~60歲為高峰；

三、病因（不一定）1、電離輻射離子照射與t（9；22）有關(guān)，可誘導(dǎo)G0期細(xì)胞（如多能干細(xì)胞）發(fā)生蛻變。2、化學(xué)因素化學(xué)制劑如苯；第二腫瘤日益增多。3、病毒因素RNA腫瘤病毒能改變細(xì)胞內(nèi)DNA中的遺傳密碼。4、遺傳因素遺傳因素對于白血病發(fā)生的影響是一定的，但白血病絕對不是“家族遺傳性”疾病。三、病程演變及臨床表現(xiàn)

1、慢性期(chronicphase,CP)1）病程1~4年2）各種年齡均可發(fā)病，中年多見，男略多于女；3）起病緩慢隱襲，于健康查體或其他情況就醫(yī)時發(fā)現(xiàn)血象異?；蚱⒋蟠_診。4）代謝亢進(jìn)：乏力、低熱、多汗、盜汗、體重減輕等5）原始細(xì)胞<5%，原十早幼<10%,E,Bcell增多。白細(xì)胞淤滯癥：WBC

200×109/L，可表現(xiàn)為呼吸窘迫、頭暈、言語不清、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、陰莖異常勃起等。

2、加速期(acceleratedphase,AP)1）病程幾月~數(shù)年，原因不明的發(fā)熱；2）脾臟迅速腫大；貧血、出血加重；胸骨骨骼疼痛。3）血或骨髓原始細(xì)胞>10%，血中嗜堿粒>20%；血小板進(jìn)行性減少或增高；可出現(xiàn)其他染色體異常。4）CFU-GM培養(yǎng)，集簇增加而集落減少。3、急變期（blasticphase/blastcrisis,BP/BC)1）慢粒終末期，與急性白血病類似；2）預(yù)后極差，數(shù)月內(nèi)死亡。3）多數(shù)呈急粒變，20~30%急淋變。4）NAP積分增加5）三大特點：骨髓增生加速；原始細(xì)胞危象；髓外原始細(xì)胞浸潤。血象：白細(xì)胞迅速增高（原始及早幼粒細(xì)胞30%）中重度血紅蛋白減少、血小板減少，個別劇增；骨髓象：原始細(xì)胞

20%，原始及早幼粒細(xì)胞50%。有以下臨床表現(xiàn)時考慮急變：1、不明原因發(fā)熱持續(xù)5天以上，抗生素?zé)o效2、進(jìn)行性難治性貧血3、明顯的出血傾向4、進(jìn)行性肝脾腫大5、肌肉、骨、關(guān)節(jié)疼痛6、納差、消瘦、盜汗、疲勞、憂郁等進(jìn)行性加劇。7、其他表現(xiàn)：口腔潰瘍、淋巴結(jié)腫大、神經(jīng)系統(tǒng)受累、髓外腫瘤的形成等。四、實驗室檢查1、血象

a.白細(xì)胞計數(shù)明顯增高，常

20×109/L，可達(dá)100×109/L以上。

b.原始細(xì)胞<5%，原十早幼<10%；急變時↑

c.中晚幼?！?，嗜酸、嗜堿?！?/p>

d.晚期Hb、PLT減少

e.NAP活性降低或陰性，急變時↑2、骨髓象

與血象相似---增生極度活躍，以粒系為主，原始細(xì)胞<10%，中晚幼?！?，嗜酸、嗜堿?！?、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變1)90%以上慢粒出現(xiàn)Ph染色體，t（9；22）（q34；q11）即9號染色體長臂上C-abl原癌基因易位至22號染色體長臂的斷裂點集中區(qū)（bcr）形成bcr/abl融合基因；其編碼蛋白為P210，較正常C-ABL基因產(chǎn)物P145有明顯增強(qiáng)的酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致粒系轉(zhuǎn)化和增殖。1960年，Nowell等發(fā)現(xiàn)骨髓細(xì)胞中有費(fèi)城染色體Ph’。1973年，Rowley等證明Ph’是t(9；22)(q34，q11)。2)Ph染色體見于：粒、紅、單核、巨核細(xì)胞、B或T淋巴細(xì)胞；但不存在于骨髓成纖維細(xì)胞或其他組織細(xì)胞。2%急粒、5%兒童急淋、20%成人急淋也可出現(xiàn)。3)在慢粒急變時，尚可出現(xiàn)其他染色體異常，如雙費(fèi)城染色體，8號三體，17號染色體長臂的等臂染色體。4、血液生化血乳酸脫氫酶、尿酸、溶菌酶濃度增高；血維生素B12濃度、維生素B12結(jié)合力增高。五、診斷及鑒別診斷

1、診斷：脾大、典型血象與骨髓象改變、Ph染色體陽性，對符合慢粒而Ph染色體陰性者，應(yīng)做bcr/abl融合基因檢測。2、鑒別診斷1）慢粒與類白血病反應(yīng)鑒別見下表：

★慢粒與類白血病反應(yīng)鑒別

類白血病反應(yīng)CML（慢性期）

病因感染、中毒

年齡兒童及青年臨床表現(xiàn)原發(fā)性疾病肝脾腫大

WBC計數(shù)<100×109/L>100×109/L

幼稚細(xì)胞不高，原粒少見與BM相似

BM活躍(++),形態(tài)正常,明顯或極度活躍成熟為主中晚幼粒為主胞漿有中毒顆粒、空泡原早幼粒<10％.嗜酸、嗜堿↓↑NAP陽性率及積分↑或正常↓↓

Ph’(-)(+)慢性粒細(xì)胞白血病感染性骨髓象慢粒急性變（原粒細(xì)胞性）原始細(xì)胞pox（-）慢粒急淋變2）骨髓纖維化與慢粒

原發(fā)性骨纖----脾大顯著，血中白細(xì)胞增多，出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞。

但與慢粒區(qū)別在于：

a、骨纖的白細(xì)胞數(shù)比慢粒少，不超過30×109/L，且波動不大。b、Ph’陰性，NAP陽性；

c、幼稚紅細(xì)胞持續(xù)出現(xiàn)在血中，紅細(xì)胞形態(tài)異常，易見淚滴狀紅細(xì)胞。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）：堿性磷酸酶（ALP）主要分布在中性粒細(xì)胞的特殊顆粒內(nèi)，是中性粒細(xì)胞的標(biāo)志酶，ALP的含量以晚幼和成熟粒細(xì)胞為最高，原粒ALP反應(yīng)陰性，慢粒的NAP活性（積分及陽性率）降低或消失。六、治療（目的：力爭達(dá)到遺傳學(xué)或基因緩解）（一）化療：加用別嘌呤醇，尿量2500ml/d，堿化尿液

1、羥基脲是一種核糖核苷酸二磷酸還原酶抑制劑，是S期周期特異性藥物。

首選藥物，1.5~3g/d,P.0，分2次；WBC<20×109/L停藥特點：1）白細(xì)胞下降快2）停藥后WBC回升快3）較少出現(xiàn)骨髓抑制4）對血小板影響小5）維持劑量與初始相差不大6）無肺纖維化等副作用2、

馬利蘭（白消安）初始4~6mg/d，PO，WBC<20×109/L停藥。特點：1）用藥2~3周白細(xì)胞才下降，停藥有后續(xù)作用。2）易致嚴(yán)重骨髓抑制3）肺間質(zhì)性纖維化（馬利蘭肺）4）皮膚色素沉著明顯5）男性生殖無能，女性月經(jīng)紊亂6）白內(nèi)障7）不能減少Ph’染色體，不能防止急變，不能延長中位生存期。

上兩藥的療效為血液學(xué)緩解或稱“假性緩解”。

3、靛玉紅中藥制品，150~300mg/d，分3次口服；副作用：腹痛、腹瀉、惡心、骨、關(guān)節(jié)疼痛、浮腫等。*4、羥基脲+小劑量HA、HA+維甲酸

Ara-c15~30mg/m2.d，靜滴；Ph（+）減少或轉(zhuǎn)陰。*5、生物治療

a干擾素：3~9MIU/d，I.M.或皮下，3~7次/周，持續(xù)數(shù)月至2年。長期應(yīng)用1/3患者Ph（+）減少。機(jī)制可能是：1）抗細(xì)胞增生作用；2）可能介導(dǎo)宿主與腫瘤細(xì)胞的相互作用；3）能糾正CML干細(xì)胞存在的粘附缺陷。4）可調(diào)整CML骨髓間質(zhì)層某些細(xì)胞因子的過高表達(dá)。近年來干擾素a列為初治CML的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。目前對CML主張強(qiáng)化治療，如先HDAra-C，后IFN維持；羥基脲+IFN.（二）造血干細(xì)胞移植*1、異基因骨髓移植是當(dāng)前唯一能治愈CML的方法。

綜合考慮的因素：（1）患者的年齡及一般情況，隨著年齡的增長，移植后GVHD及間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率增多。45歲以下最佳。（2）疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后因素慢性期緩解后盡快移植，3~5年無病生存率60%（3）有無HLA相配的供體2、自體干細(xì)胞移植優(yōu)于常規(guī)化療，治療對象為抗干擾素a，又無條件接受異基因BMT者。（三）白細(xì)胞單采：白細(xì)胞淤滯癥（四）脾區(qū)放療或脾切：基本廢棄（五）慢粒急變治療：按急白化療。（六）STI571（商品名格列衛(wèi)）imatinib*原名為CGP57148B。STI571是一種酪氨酸蛋白激酶抑制劑，目前治療CML的主要進(jìn)展。它是通過計算機(jī)輔助設(shè)計、人工合成的ABL激酶ATP結(jié)合位點競爭性抑制劑。對CML慢性期療效顯著，對CML急變、Ph+的急性白血病也有效。機(jī)制：1、STI571高度選擇性抑制Bcr-Abl，c-kit和PDGF受體酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其滅活；2、選擇性抑制Bcr-Abl陽性細(xì)胞的生長；3、誘導(dǎo)Bcr-Abl陽性細(xì)胞進(jìn)入G1期和細(xì)胞凋亡和分化。4、與IFN、DNR、Ara-C和HU有協(xié)同作用。七、預(yù)后

化療后中數(shù)生存期39~47月，5年生存率25~35%，個別10~20年。

預(yù)后有關(guān)因素：1、脾大??；2、血原始粒細(xì)胞數(shù)；3、嗜堿及嗜酸數(shù)；4、Ph染色體陰性預(yù)后差。慢性淋巴細(xì)胞白血病

一、概述慢淋白血病是由于單克隆性小淋巴細(xì)胞擴(kuò)增、蓄積浸潤骨髓、血液、淋巴結(jié)和其他器官，最終導(dǎo)致正常造血功能衰竭的惡性疾病。這類細(xì)胞形態(tài)上類似成熟淋巴細(xì)胞，然而是一種免疫學(xué)不成熟的、功能不全的細(xì)胞。絕大多數(shù)為B細(xì)胞性，少數(shù)為T細(xì)胞性。二、臨床表現(xiàn)1、老年人多見，90%的患者在50歲以上發(fā)?。?、起病很緩，一般無自覺癥狀；3、乏力、疲倦、納差、消瘦、低熱、盜汗、貧血等；4、首先淋巴結(jié)腫大，無痛、堅實，可移動；5、CT示腹膜后、腸系膜淋巴結(jié)腫大；6、50~70%輕至中度脾大；7、晚期出現(xiàn)貧血、血小板減少、皮膚粘膜紫癜；8、8%可并發(fā)自身免疫性溶血性貧血。

三、實驗室檢查1、血象：持續(xù)性淋巴細(xì)胞增多，以小淋巴細(xì)胞為主。WBC

10×109/L，其中淋巴細(xì)胞

50%，絕對值

5×109/L。若溶血，抗人球蛋白多陽性。2、骨髓：增生活躍，淋巴細(xì)胞

40%，以成熟淋巴細(xì)胞為主。3、免疫分型：淋巴細(xì)胞具有單克隆性。B細(xì)胞者----輕鏈為κ或λ，小鼠玫瑰花結(jié)試驗陽性，SIg弱陽性，CD5、CD19、CD20陽性；CD10、CD22陰性。T細(xì)胞者----綿羊玫瑰花結(jié)試驗陽性，CD2、CD3、CD8陽性，CD5陰性。慢性淋巴細(xì)胞白血病四、診斷與鑒別診斷1、診斷：

臨床表現(xiàn)；外周血持續(xù)性單克隆性淋巴細(xì)胞

5×109/L；骨髓小淋巴細(xì)胞

40%；免疫學(xué)標(biāo)志。2、鑒別診斷：1）病毒感染：淋巴細(xì)胞增多，隨感染控制淋巴細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常。2）淋巴瘤轉(zhuǎn)化為淋巴細(xì)胞白血病。3）幼淋巴細(xì)胞白血病：老年人，病程急，脾大明顯，白細(xì)胞數(shù)很高，骨髓血象可見較多帶核仁的淋巴細(xì)胞；細(xì)胞表面免疫學(xué)標(biāo)志不同于慢淋。五、臨床分期

分三期，目的在于選擇治療方案、估計預(yù)后。

分期標(biāo)準(zhǔn)中數(shù)存活期（年）A血和骨髓淋巴細(xì)胞增多，可有少于3個區(qū)域的淋巴組織腫大

7B血和骨髓淋巴細(xì)胞增多，可有3個或以上區(qū)域的淋巴組織腫大

5C與B期相同外，尚有貧血或血小板

100×109/L，

2男

110g/L，女

100g/L

六、治療

1、化療：絕大多數(shù)處于休止期，用細(xì)胞周期非特異性藥物為佳；1）A期可不治；2）B、C期化療：首選苯丁酸氮