醫(yī)療護(hù)理醫(yī)學(xué)培訓(xùn) 新藥研發(fā)基本知識課件

新藥研發(fā)基本知識——藥智網(wǎng)CEO李天泉藥品研發(fā)正逐步成為制藥企業(yè)的核心競爭力內(nèi)容提要

第五章國內(nèi)企業(yè)研發(fā)戰(zhàn)略第四章國內(nèi)新藥研究情況

第三章第二章新藥開發(fā)程序

第一章藥品基本知識國內(nèi)外新藥研發(fā)概況

藥品識別:

國藥準(zhǔn)字Hxxxxxxx:化學(xué)藥

國藥準(zhǔn)字Zxxxxxxx:中藥

國藥準(zhǔn)字Bxxxxxxx:原來的保健藥品轉(zhuǎn)變?yōu)樗幤?/p>

國藥準(zhǔn)字Sxxxxxxx:生物藥

一、藥品基本知識藥品定義:

用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法、用量和注意事項(xiàng)的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗血液制品和診斷藥品等。

保健食品的定義:

指聲稱具有特定保健功能或者以補(bǔ)充維生素、礦物質(zhì)為目的的食品。即適宜于特定人群食用，具有調(diào)節(jié)機(jī)體功能，不以治療疾病為目的，并且對人體不產(chǎn)生任何急性、亞急性或者慢性危害的食品。保健食品不能用于宣傳或治療疾病

■國食健字(xxxx)第xxxx號,

■或衛(wèi)食健字(xxxx)第xxxx號■哈藥六廠的新蓋中蓋:衛(wèi)食健字（2002）第0163號

■三精制藥的葡萄糖酸鋅口服液:衛(wèi)食健字（2002）第0538號

保健食品標(biāo)志一、藥品基本知識假藥的識別：■批準(zhǔn)文號；國藥準(zhǔn)字：■是不是三無產(chǎn)品■區(qū)分保健食品與消毒劑■虛假廣告：那些毫不吝嗇地用華美詞句吹捧能包治百病、有百利而無一害廣告語，不知打動了多少人的心！一、藥品基本知識假藥較多:■多是用于治療臨床上目前還很難治愈的慢性疾病，■用來治療長期困擾人們生活的“失眠”、“便秘”等癥狀，■所謂提高機(jī)體免疫力的“高效保健品”。國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站消毒劑（sinfeCtw）：能殺滅外環(huán)境中感染性的或有害的微生物的化學(xué)因子稱為消毒劑

■消毒劑批準(zhǔn)文號;衛(wèi)消準(zhǔn)字XXXXX

針對產(chǎn)品一、藥品基本知識■企業(yè)生產(chǎn)許可證:衛(wèi)消證字XXXXXX企業(yè)生產(chǎn)消毒產(chǎn)品的生產(chǎn)資格,不是針對產(chǎn)品,而是針對企業(yè)的一、藥品基本知識靈方皮舒克渝衛(wèi)消證字（2006）第464號生產(chǎn)企業(yè)：重慶靈方生物公司規(guī)格：10g/支成份：PCMX（對氯二甲酚）地膚子，蛇床子9普通原料藥仿創(chuàng)藥專利藥非專利藥藥品產(chǎn)業(yè)的價(jià)值鏈 * 資料來源： 在已有藥物基礎(chǔ)上做一定創(chuàng)新二、新藥研發(fā)程序美國的新藥定義:是指一種“新的化合物”出現(xiàn)，并且“該藥的治療成分從未通過任何成員國或地區(qū)的法律認(rèn)可”。二、新藥研發(fā)程序真正意義上的新藥，是指擁有全球?qū)＠蛟谌澜缍紱]有上市過的新化學(xué)實(shí)體(NCE)新藥.新化學(xué)實(shí)體(NCE):

指以前沒有用于人體治療并注定可用作處方藥的產(chǎn)品，它不包括現(xiàn)存化合物的新型鹽類、前藥、代謝物和酯類，也不包括組合產(chǎn)品

二、新藥研發(fā)程序真正意義上的新藥，是指擁有全球?qū)＠蛟谌澜缍紱]有上市過的新化學(xué)實(shí)體(NCE)新藥.新化學(xué)實(shí)體(NCE):

指以前沒有用于人體治療并注定可用作處方藥的產(chǎn)品，它不包括現(xiàn)存化合物的新型鹽類、前藥、代謝物和酯類，也不包括組合產(chǎn)品

二、新藥研發(fā)程序我國共開發(fā)40多個(gè)一類新藥我國自主研發(fā)、獲得國際承認(rèn)的創(chuàng)新藥物僅兩個(gè)，上世紀(jì)50年代合成的二巰基丁二酸鈉、上世紀(jì)60年代開發(fā)的青蒿素。

花費(fèi)10億元美金藥物發(fā)現(xiàn)臨床前研究（5-6年）臨床研究（5-7年）上市5000個(gè)10個(gè)1個(gè)新藥研發(fā)特點(diǎn):費(fèi)用大，投入高，時(shí)間長250個(gè)二、新藥研發(fā)程序新藥研發(fā)六步驟:1、新化合物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)2、臨床前研究3、研究新藥申請（IND，即申請臨床試驗(yàn)）4、臨床試驗(yàn)+臨床前研究（繼續(xù)）補(bǔ)充5、新藥申請（NDA）6、上市及監(jiān)測

二、新藥研發(fā)程序藥物的來源一、隨機(jī)篩選與意外發(fā)現(xiàn)獲得化合物：

1.管用的笨辦法,逐個(gè)試驗(yàn)

2.運(yùn)氣

二、由天然產(chǎn)物中獲得模型化合物：

例:青蒿素及其衍生物

藥物的來源三、生命基礎(chǔ)過程，藥物代謝中研究中發(fā)現(xiàn)化合物。

例：胰島素藥物的來源三、生命基礎(chǔ)過程，藥物代謝中研究中發(fā)現(xiàn)化合物。

例：胰島素藥物的來源四、由受體結(jié)構(gòu)或模式推測化合物新藥研發(fā)程序體外篩選：■體外細(xì)胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)■離體動物組織試驗(yàn)藥理毒理動物試驗(yàn)動物藥理試驗(yàn)觀察在動物模型上的效果

動物模型有脂肪肝的小白鼠(例:酒精,飲食)有高血壓的小白鼠(例:聽源性高血壓)有糖尿病的小白鼠(藥理學(xué)生)我是高血壓老鼠，聽說吃辣椒能降血壓，我來試試…….■動物藥理試驗(yàn)（有沒有效?）藥理毒理動物試驗(yàn)聽說，辣椒吃多了也會死人，到底吃多少會死呢？我來試試吧，不過別忘了追認(rèn)我為烈士呦！！■急性毒性和長期毒性試驗(yàn)藥理毒理動物試驗(yàn)?zāi)銈儍蓚€(gè)小家伙怎么能代表我的主人,我先吃上6個(gè)月吧.

我不下地獄，誰下地獄１■長期毒性試驗(yàn)藥理毒理動物試驗(yàn)●反應(yīng)停事件Thalidomide(沙利度胺），海豹肢畸形1957-1962,12000嬰兒,德、英、加、日等藥理毒理動物試驗(yàn)三致試驗(yàn)：致畸:懷孕的頭三個(gè)月內(nèi)用藥應(yīng)特別謹(jǐn)慎致癌致突變藥理毒理動物試驗(yàn)制劑的研究在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前須制成制劑．藥物劑型選擇?蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院輸液大廳致畸圖片制劑的研究根據(jù)藥物作用部位選擇

首選：直接用藥部位：軟膏劑栓劑，等外用制劑，

再次：全身用藥藥物劑型選擇：制劑的研究藥物劑型選擇：首選：口服固體制劑，片劑，膠囊，再次：肌肉注射劑水針，粉針最后：靜脈注射劑:大輸液用藥誤區(qū)：１．輸液見效比口服快許多２.藥物越貴，效果越好３．抗生素越高級越好４．新劑型(如分散片)比原劑型（普通片）好例：復(fù)方丹參滴丸制劑的研究附錄新藥臨床試驗(yàn)１．動物試驗(yàn)有效居于動物實(shí)驗(yàn)并不能證實(shí)在人身上的效果，因此藥物的實(shí)驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在人體身上進(jìn)行，而不是在獅子或馬身上進(jìn)行－－－阿拉伯醫(yī)生Avicenna(980-1037)2.祖?zhèn)髅芊?，（獻(xiàn)方者）3.自己親身體會4.權(quán)威專家說了有效5.有許多人用過了，都有效怎么才能說明一個(gè)藥物的有效性?附錄新藥臨床試驗(yàn)

最早對照試驗(yàn):

為評價(jià)人參的效果，需尋兩人，令其中一人服食人參并奔跑，另一人未服人參也令其奔跑。未服人參者很快就氣喘吁吁。

------1061年的《本草圖經(jīng)》怎么才能說明一個(gè)藥物的有效性?附錄新藥臨床試驗(yàn)放血療法------歷史悠久。早在公元前4世紀(jì)左右，放血療法已在希臘的醫(yī)療實(shí)踐中占有極其重要的地位。到中世紀(jì)，放血療法更加風(fēng)行一時(shí)，放血簡直被視為萬能療法。放血還被夸大為“可以舒暢憂懷，可以息怒平忿，還能使癡情的戀人們免卻相思之苦”附錄新藥臨床試驗(yàn)1816年，AlexanderHamilton在其博士論文中描述了一項(xiàng)愛丁堡的大型對照試驗(yàn)評價(jià)放血療法的效果。將患病士兵(n=336)交替分配至A,B組A組:接受放血治療組(占1/3):放血組中35名士兵死亡B組:非放血治療組(占2/3)

:而非放血組僅6名死亡

---------采用交替的方法產(chǎn)生對比組的最早記載

世界上第一個(gè)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn):1948年在英國醫(yī)學(xué)研究會領(lǐng)導(dǎo)下開展了鏈霉素治療肺結(jié)核臨床試驗(yàn)。許多學(xué)者認(rèn)為臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)在醫(yī)學(xué)上的廣泛開展可與顯微鏡的發(fā)明相媲美。

新藥臨床試驗(yàn)附錄臨床試驗(yàn)的開展前的工作:■臨床前研究試驗(yàn)完成

藥學(xué)研究(工藝研究,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))藥理毒理■向國家藥監(jiān)局申請臨床■取得臨床試驗(yàn)批件新藥臨床試驗(yàn)附錄病例數(shù)時(shí)間目的成功比例I期臨床20~80幾個(gè)月安全性為主,確定人體代謝機(jī)制和藥學(xué)行為，45%II期臨床幾百幾個(gè)月到2年確定藥物有效性，短期副作用及風(fēng)險(xiǎn)30%III期臨床幾百~幾千1~4年擴(kuò)大試驗(yàn)，確定有效性及安全性數(shù)據(jù)5~10%臨床試驗(yàn)的分期平均20個(gè)候選藥物中的1個(gè)最終被批準(zhǔn)上市新藥臨床試驗(yàn)附錄第一期臨床試驗(yàn)(Phase1clinicaltrial)目的:初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。

■藥物耐受性試驗(yàn)

■藥物代謝動力學(xué)研究

■為制定給藥方案提供依據(jù)。新藥臨床試驗(yàn)回答的問題:1.辣椒素:在多大范圍是安全的?2～12mg/天2.辣椒素在體內(nèi)的代謝過程?附錄臨床試驗(yàn)中可信度最強(qiáng)，偏倚最小的試驗(yàn)設(shè)計(jì)多中心.雙肓,隨機(jī),對照臨床試驗(yàn)新藥臨床試驗(yàn)第二期臨床試驗(yàn)(Phase2clinicaltrial)■多中心:多個(gè)醫(yī)院■雙肓:避免主觀因素..■隨機(jī):防止偏差■對照:參照物附錄

新藥臨床試驗(yàn)?zāi)康?

初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。第二期臨床試驗(yàn)(Phase2clinicaltrial)要回答的問題:1.辣椒素:是否有效?2.效果與劑量的關(guān)系,最佳劑量是多少?3.是否安全,有什么副作用的?附錄

新藥臨床試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方案■辣椒素:用量:2mg/天,4mg/天,8mg/天,12mg■安慰劑:淀粉制作■陽性對照:已上市藥品,如新伐他汀■雙肓、隨機(jī)、對照試驗(yàn)■試驗(yàn)者：為幾百例,患者第二期臨床試驗(yàn)(Phase2clinicaltrial)回答的問題:1.辣椒素:小范圍內(nèi)是否有效?初步有效2.效果與劑量的關(guān)系,最佳劑量是多少?8mg3.小范圍內(nèi)是否安全,有什么副作用的?比較安全附錄

新藥臨床試驗(yàn)?zāi)康?擴(kuò)大試驗(yàn)，確定有效性及安全性數(shù)據(jù)，以進(jìn)行效益/風(fēng)險(xiǎn)評估治療作用確證階段是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性。第三期臨床試驗(yàn)(Phase3clinicaltrial)要回答的問題:1.辣椒素是否有效?2.辣椒素是否安全,有什么副作用的?附錄

新藥臨床試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方案■辣椒素:用量:8mg/天■安慰劑:淀粉制作■陽性對照:已上市藥品,如新伐他汀■雙肓、隨機(jī)、對照試驗(yàn)■試驗(yàn)者：為幾百～幾千例,患者第三期臨床試驗(yàn)(Phase3clinicaltrial)附錄辣椒素Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果新藥臨床試驗(yàn)第三期臨床試驗(yàn)(Phase3clinicaltrial)附錄

新藥臨床試驗(yàn)第三期臨床試驗(yàn)(Phase3clinicaltrial)回答的問題:1.辣椒素是否有效?有效2.辣椒素是否安全,有什么副作用的?安全附錄

新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。目的：■考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；■評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；■改進(jìn)給藥劑量等。病例:為2000例方法：可進(jìn)行開放性試驗(yàn)新藥臨床試驗(yàn)第四期臨床試驗(yàn)(Phase4clinicaltrial)藥物研發(fā)淘汰的原因新藥研發(fā)的過程花費(fèi)10億元美金藥物發(fā)現(xiàn)臨床前研究（5-6年）臨床研究（5-7年）上市5000個(gè)10個(gè)1個(gè)新藥研發(fā)特點(diǎn):費(fèi)用大，投入高，時(shí)間長250個(gè)美國各行業(yè)研發(fā)支出占銷售額的比例通訊美國工業(yè)汽車電子研發(fā)型制藥平均三、國內(nèi)外新藥研發(fā)概況新藥研發(fā)的臨床試驗(yàn)數(shù)和病人數(shù)在過去幾十年中顯著增加新藥的研發(fā)費(fèi)用也從1975年的1.4億美元增加到2000年的8億美元新藥的研發(fā)時(shí)間從20世紀(jì)60年代的8.1年延長到90年代的14.2年近期新藥研發(fā)費(fèi)用大，投入高，時(shí)間長研發(fā)費(fèi)用，百萬美元資料來源：東方證券整理4未來中國大陸石化產(chǎn)品的需求,供給及盈利趨勢三、國內(nèi)外新藥研發(fā)概況全球的醫(yī)藥研發(fā)費(fèi)用穩(wěn)步增長，（10億美元）資料來源：IMS,東方證券整理三、國內(nèi)外新藥研發(fā)概況世界前十大制藥廠的研發(fā)投入資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所,東方證券證券三、國內(nèi)外新藥研發(fā)概況中國上市新藥數(shù)量資料來源：SFDA,東方證券新藥數(shù)量,個(gè)美國上市新藥數(shù)量資料來源：IMS,東方證券中國和美國新藥上市情況三、國內(nèi)外新藥研發(fā)概況“重磅”藥品3政府指導(dǎo)的藥品降價(jià)仍將持續(xù)

技術(shù)

成為一個(gè)成功藥物需具備條件

品牌

渠道

成本

資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所,東方證券證券05年中國和世界的暢銷藥三、國內(nèi)外新藥研發(fā)概況四、國內(nèi)新藥研發(fā)新藥定義（中國）

是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。新藥可以分為以下3種:中國未生產(chǎn),國外也未生產(chǎn)的創(chuàng)新藥物;國外已有生產(chǎn)但未在國內(nèi)上市銷售過的.對已上市產(chǎn)品再次創(chuàng)新:例：新酸根，新適應(yīng)癥。59活性物質(zhì) * 資料來源： 成功藥物臨床試驗(yàn)藥動物試驗(yàn)藥國際通行研發(fā)模式中國通行研發(fā)模式國內(nèi)外研發(fā)的區(qū)別Me-too藥物的定義Me－too藥“沿用”了創(chuàng)新藥物的研發(fā)思路、作用機(jī)理和作用靶點(diǎn)，卻在化學(xué)結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了一定的創(chuàng)新，規(guī)避了專利侵權(quán)。利用已知藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系的研究成果，設(shè)計(jì)合成該藥物的衍生物、結(jié)構(gòu)類似物和結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物，并通過系統(tǒng)的藥理學(xué)研究，所產(chǎn)生的新藥與已知藥物比較，具有活性高或活性類似等特點(diǎn)的新藥稱為“模仿(me－too)藥”，有別于完全照抄他人化學(xué)結(jié)構(gòu)的“仿制藥”。Me-too藥物的定義在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中，1975至1994的20年間全世界新上市的1000多個(gè)新化學(xué)實(shí)體（NCE）的76％為模仿性創(chuàng)新，日本醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展充分證明了模仿性創(chuàng)新作為新藥研究十分成功的策略。模仿性創(chuàng)新是多數(shù)企業(yè)在發(fā)展初期或創(chuàng)新能力較弱時(shí)的合理選擇。Me-too藥的成功經(jīng)驗(yàn)日本的做法值得仿效。他們對專利進(jìn)行仔細(xì)研究，將國外的新藥加以改造修飾，成為自己的新藥。例如:日本武田公司將美國的奧美拉唑改造為蘭索拉唑，兩藥主鏈相同而支鏈不同；日本三共藥業(yè)將默沙東的辛伐他汀結(jié)構(gòu)中含有的內(nèi)酯環(huán)，改造為羥基酸，形成普伐他汀，水溶性藥物，效果更好。這種方式既可縮短研發(fā)周期，投資較少，成功率又較高，也適合中國目前的研發(fā)狀況。國內(nèi)新藥研發(fā)模式:■國外還在開發(fā)中,沒上市的;利用中國臨床試驗(yàn)的迅速性,打時(shí)間差(一類藥)■國外已上市產(chǎn)品,布洛偽麻那敏片■對已上市產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造太極集團(tuán)的二型糖尿病新藥太羅(羅格列酮鈉)由馬來酸羅格列酮,稍加改變而來■劑型改造四、國內(nèi)新藥研發(fā)劑型改造

■以前:為改劑而改典型:

多潘立酮栓劑

注射用氯化鈉克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液欣弗事件:表面原因:縮短滅菌時(shí)間,影響了滅菌效果，導(dǎo)致多人死亡。

深層次原因:為什么要縮短滅菌時(shí)間?四、國內(nèi)新藥研發(fā)劑型改造

■以前:為改劑而改

■現(xiàn)在:

●臨床需要

●采用先進(jìn)工藝技術(shù)

如:二甲雙胍格列吡嗪緩釋片四、國內(nèi)新藥研發(fā)中藥新藥的開發(fā)對中藥的認(rèn)識誤區(qū)1.中藥是天然的，沒有毒副作用?

-----是藥三分毒2.凡是國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的藥物就是安全、有效的?3.XXX中藥是經(jīng)數(shù)百年使用的配方，可以不做臨床試驗(yàn)就在上市?。地貞顆粒：十年時(shí)間研發(fā)成功

染布著色與染色鍋發(fā)出聲音的關(guān)系中藥新藥的開發(fā)染布著色與染色鍋發(fā)出的聲音的關(guān)系表面:染布的時(shí)候，需要加入一些本質(zhì)鐵的化合物，這才是關(guān)鍵所在。

表面：神奇本質(zhì)：簡單中藥新藥的開發(fā)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)家所擔(dān)心：■提純的中藥，不再是中藥，不再具有中藥的療效?！鲋兴幀F(xiàn)代化了，中醫(yī)卻沒了中藥新藥的開發(fā)我們應(yīng)該正面注視并解答這個(gè)問題。１、注重藥材２、明確藥品藥材標(biāo)準(zhǔn)３、作用成份明確４、作用機(jī)理清楚５、效果和安全性經(jīng)臨床試驗(yàn)嚴(yán)格驗(yàn)證五、國內(nèi)企業(yè)新藥研發(fā)發(fā)展戰(zhàn)略恒瑞醫(yī)藥新藥戰(zhàn)略：在仿制空間仍然很大的九十年代就開始把銷售收入的5%以上投入到新品研發(fā)中，進(jìn)行流水線作業(yè)，經(jīng)歷了三個(gè)研發(fā)歷史階段，建立了兩家研發(fā)機(jī)構(gòu)，搭建了兩個(gè)產(chǎn)品平臺。公司的研發(fā)中心有連云港研發(fā)中心以及上海研發(fā)中心從上世紀(jì)九十年代到現(xiàn)在，恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)經(jīng)歷了普藥（基礎(chǔ)用藥）、避工藝仿制（通用名藥）再到“Me-too仿創(chuàng)藥”（創(chuàng)新藥）三個(gè)研發(fā)歷史階段華邦制藥----豐富的產(chǎn)品儲備將支持公司長期增長

五、國內(nèi)企業(yè)新藥研發(fā)發(fā)