視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病

背景01視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）過去稱為Devic病或視神經(jīng)脊髓炎（NMO），是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，特征為免疫介導(dǎo)的嚴(yán)重脫髓鞘及軸突損傷，主要累及視神經(jīng)和脊髓。一個(gè)多世紀(jì)以前，Devic和Gault記錄了一組具有單相病程的雙側(cè)（或短時(shí)間內(nèi)相繼出現(xiàn)的）視神經(jīng)炎和脊髓炎病例，這是最初的NMOSD臨床描述。這些發(fā)作之后常出現(xiàn)嚴(yán)重殘疾。但隨著時(shí)間推移，推定診斷為NMOSD患者的主訴癥狀、臨床病程和累積殘疾程度出現(xiàn)了顯著變異，導(dǎo)致其與多發(fā)性硬化（MS）更加不易區(qū)分。以往認(rèn)為NMOSD和MS是同一種疾病，只是表型和表達(dá)不同。但NMOSD的發(fā)病機(jī)制、影像學(xué)特征、生物標(biāo)志物、神經(jīng)病理學(xué)及治療均不同于經(jīng)典的復(fù)發(fā)緩解型MS。目前依據(jù)其獨(dú)特的免疫學(xué)特征，認(rèn)為NMOSD是獨(dú)立的臨床疾病。流行病學(xué)02成人NMOSD的患病率為0.37-10/10萬存在種族、地域及性別差異，女性發(fā)病率可高達(dá)男性的7.6倍，青壯年居多單相型NMOSD（占1%-10%）的男女比例相等，但典型的復(fù)發(fā)型NMOSD多見于女性，男女比例為1：10至1：5有研究認(rèn)為，亞洲人患者和黑人患者的平均發(fā)病年齡更小，腦和腦干受累發(fā)生率更高常常合并一些自身免疫疾病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等發(fā)生共病現(xiàn)象。發(fā)病機(jī)制03在NMOSD中，明顯的脫髓鞘和炎癥累及多個(gè)脊髓節(jié)段和視神經(jīng)，伴有軸突丟失、血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和血管增生。其壞死和空洞通常既累及灰質(zhì)也累及白質(zhì)，其尸檢神經(jīng)病理學(xué)特點(diǎn)是非常嚴(yán)重的脊髓壞死性病變，而非不完全脫髓鞘；MS主要是由細(xì)胞免疫介導(dǎo)的疾病，而NMOSD的病理生理學(xué)主要是由體液免疫系統(tǒng)介導(dǎo)；AQP4是NMO-IgG抗體的靶抗原，這種水通道蛋白高度聚集于延髓極后區(qū)、中腦導(dǎo)水管周圍、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、腦室旁、胼胝體、大腦半球白質(zhì)脊髓灰質(zhì)、血腦屏障的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突中；NMOSD疾病特異性自身抗體為AQP4自身抗體。有研究顯示，在NMOSD臨床發(fā)作最嚴(yán)重時(shí)血清AQP4自身抗體滴度與長(zhǎng)節(jié)段脊髓病變的長(zhǎng)度相關(guān)；此外，血清抗AQP4抗體滴度與臨床疾病活動(dòng)度相關(guān)，在免疫治療后下降，并在緩解期保持低水平。臨床特征04視神經(jīng)炎：視神經(jīng)炎(視神經(jīng)的炎癥)可由任何炎癥性疾病引起，也可能是特發(fā)性的。視神經(jīng)炎可表現(xiàn)為不同程度的視力喪失，幾乎總是出現(xiàn)眼痛且在眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛加重。NMOSD的單次視神經(jīng)炎發(fā)作與視神經(jīng)炎孤立綜合征或MS相關(guān)視神經(jīng)炎難以區(qū)分，不過視力喪失通常更嚴(yán)重。雖然NMOSD患者大多為單側(cè)視神經(jīng)炎發(fā)作，但雙側(cè)迅速相繼出現(xiàn)或同時(shí)出現(xiàn)視神經(jīng)炎高度提示NMOSDMRI影像特征：急性期可表現(xiàn)為視神經(jīng)增粗、強(qiáng)化，部分伴視神經(jīng)鞘強(qiáng)化等。慢性期可表現(xiàn)為視神經(jīng)萎縮，成雙軌征臨床特征04②橫貫性脊髓炎：不存在結(jié)構(gòu)性脊髓損害的情況下，在數(shù)小時(shí)或數(shù)日期間發(fā)生的脊髓功能障礙；NMOSD脊髓炎一般為橫貫性，特征為對(duì)稱性下肢輕癱或四肢輕癱、膀胱功能障礙以及脊髓病變平面以下感覺缺失

；伴隨癥狀可能包括軀干或四肢的陣發(fā)性強(qiáng)直性痙攣、神經(jīng)根痛或Lhermitte征；相較而言，MS的脊髓炎傾向于為不完全性和非對(duì)稱性的。NMOSD的脊髓脫髓鞘往往比MS的范圍更長(zhǎng)；在MRI上一般累及至少3個(gè)椎體節(jié)段，稱為長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎（LETM（縱向廣泛的橫貫性脊髓炎病變）大多是剛開始的或局限型的NMOSD；不過，少部分NMOSD患者脊髓炎范圍較短

。臨床特征04③腦干綜合征

部分NMOSD患者可出現(xiàn)延髓受累引起的腦干癥狀。尤其是MRI顯示相應(yīng)延髓病變的極后區(qū)臨床綜合征（惡心、嘔吐或呃逆，有時(shí)為頑固性），其在NMOSD患者中的發(fā)病率為16%-43%。腦干受累可能導(dǎo)致急性神經(jīng)源性呼吸衰竭和死亡臨床特征04④其他綜合征：局限性或部分性NMOSD：脊髓炎單次或反復(fù)發(fā)作，通常(但并不總是)涉及長(zhǎng)節(jié)段脊髓病變(即，MRI顯示脊髓病變累及＞3個(gè)椎體節(jié)段)單次或復(fù)發(fā)的單側(cè)或雙側(cè)同時(shí)出現(xiàn)的視神經(jīng)炎孤立性視神經(jīng)炎或橫貫性脊髓炎亞洲視神經(jīng)-脊髓型多發(fā)性硬化視神經(jīng)炎或長(zhǎng)節(jié)段脊髓病變合并系統(tǒng)性自身免疫性疾病視神經(jīng)炎或脊髓炎合并NMOSD典型腦MRI病灶，即T2像上出現(xiàn)下丘腦、胼胝體、室周或室管膜周圍腦干病灶臨床特征04④其他綜合征：除了NMOSD典型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累外，肌肉偶爾也可能是發(fā)作的靶點(diǎn)，其存在復(fù)發(fā)性肌痛和自身免疫性肌病證據(jù)（激活補(bǔ)體的IgG靶向作用于骨骼肌肌纖維膜AQP4）。此外，有數(shù)項(xiàng)研究報(bào)道了與NMOSD發(fā)作相關(guān)的血清肌酸激酶瞬時(shí)升高（即“高肌酸激酶血癥”）。疼痛是常見癥狀，至少有80%的患者述有疼痛，最常為軀干和下肢疼痛。臨床特征04④其他綜合征：NMOSD的其他表現(xiàn)包括腦病、暴發(fā)性腦脫髓鞘、下丘腦功能障礙和可逆性后部腦白質(zhì)病。與雙側(cè)下丘腦病變有關(guān)的表現(xiàn)可能包括有癥狀的發(fā)作性睡病或白天睡眠過多、肥胖，以及各種自主神經(jīng)表現(xiàn)，如低血壓、心動(dòng)過緩和低體溫。在極少數(shù)情況下，暴發(fā)性彌漫性血管源性水腫可導(dǎo)致腦疝和死亡。臨床特征04⑤.兒童

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雖然病例數(shù)太少，難以得出確切結(jié)論，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示，相當(dāng)一部分NMOSD兒童在就診時(shí)有腦部受累，臨床表現(xiàn)出腦病、癲癇發(fā)作和/或MRI可見腦部病變，類似于MS或急性播散性腦脊髓炎（急性播散性腦脊髓炎（急性播散性腦脊髓炎，ADEM）常見的病變

。⑥.疾病模式

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至少90%的NMOSD病例具有復(fù)發(fā)病程

。一些患者的視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎同時(shí)出現(xiàn)；而另一些患者的這些臨床表現(xiàn)分開出現(xiàn)，間隔時(shí)間不定。60%的患者首次發(fā)作后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，90%的患者首次發(fā)作后3年內(nèi)復(fù)發(fā)。一般來說，初發(fā)和后續(xù)發(fā)作后會(huì)遺留嚴(yán)重缺陷，5年內(nèi)出現(xiàn)失明和截癱，快速致殘。與MS不同，該病極少有繼發(fā)進(jìn)展階段。有腦部癥狀的患者可能存在持續(xù)性腦部發(fā)作，不伴視神經(jīng)和脊髓受累。

評(píng)估診斷056個(gè)核心臨床特征：視神經(jīng)炎急性脊髓炎最后區(qū)綜合征：其他原因不能解釋的呃逆或惡心和嘔吐發(fā)作急性腦干綜合征癥狀性發(fā)作性睡病或急性間腦臨床綜合征伴NMOSD典型的間腦MRI病變癥狀性腦綜合征伴NMOSD典型的腦部病變?cè)u(píng)估診斷05AQP4-IgG抗體陽性時(shí)，NMOSD的診斷需具備如下條件：至少1個(gè)核心臨床特征使用最佳現(xiàn)有檢測(cè)方法得出AQP4-IgG陽性結(jié)果（強(qiáng)烈推薦基于細(xì)胞的檢測(cè)方法）排除其他診斷評(píng)估診斷05在AQP4-IgG抗體狀態(tài)為陰性或未知時(shí)，NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)要求更嚴(yán)格，條件如下：1次或多次臨床發(fā)作導(dǎo)致出現(xiàn)至少2個(gè)核心臨床特征，且符合以下所有要求：?至少1個(gè)核心臨床特征必須是視神經(jīng)炎、存在LETM的急性脊髓炎或最后區(qū)綜合征?空間多發(fā)性(2個(gè)或以上不同的核心臨床特征)?滿足附加的MRI要求(如果適用)②使用現(xiàn)有最佳檢測(cè)方法得出AQP4-IgG（NMO-IgG）陰性結(jié)果，或者無法施行檢測(cè)③排除其他診斷對(duì)于沒有AQP4-IgG的NMOSD和具有未知AQP4-IgG狀態(tài)的NMOSD的其他MRI要求急性視神經(jīng)炎：需要腦部MRI顯示（a）正常發(fā)現(xiàn)或僅顯示非特異性白質(zhì)病變，或

（b）視神經(jīng)MRI伴有T2高密度病變或T1加權(quán)釓增強(qiáng)病變，延伸超過視神經(jīng)長(zhǎng)度的一半以上或累及視交叉急性脊髓炎：對(duì)于有急性脊髓炎病史的患者，需要相關(guān)的髓內(nèi)MRI病變延伸至≥3個(gè)連續(xù)節(jié)段（LETM）

或

≥3個(gè)鄰近的局灶性脊髓萎縮節(jié)段區(qū)域性病后綜合征：需要相關(guān)的背側(cè)髓質(zhì)/區(qū)域性病灶急性腦干綜合征：需要相關(guān)的室管膜周圍腦干病變?cè)u(píng)估診斷05AQP4自身抗體

：AQP4-IgG血清自身抗體舊稱NMO-IgG抗體，是NMOSD的特異性生物標(biāo)志物。AQP4受體是NMO-IgG抗體的靶抗原，該抗體直接參與NMOSD的發(fā)病因此，疑似NMOSD患者應(yīng)檢測(cè)有無血清AQP4-IgG抗體。最好在發(fā)作期間和免疫治療前檢測(cè)抗AQP4抗體狀態(tài)，因?yàn)槊庖咧委熀笃淇赡苻D(zhuǎn)為血清陰性如果懷疑初始抗AQP4抗體血清陰性的患者存在NMOSD，則應(yīng)復(fù)查。即使采用最敏感的檢測(cè)方法，仍有12%臨床診斷為NMOSD的患者血清AQP4-IgG抗體呈陰性評(píng)估診斷05MOG自身抗體：少數(shù)AQP4血清陰性的NMOSD表型患者抗MOG血清抗體陽性。MOG自身抗體陽性患者可能存在一種有所重疊但可能有差異的臨床綜合征，該綜合征常常滿足NMOSD的臨床標(biāo)準(zhǔn)，但其特征與抗AQP4抗體相關(guān)NMOSD或血清陰性NMOSD相比又有些差異，其包括：視神經(jīng)比脊髓更易受累更可能同時(shí)出現(xiàn)雙側(cè)視神經(jīng)炎更可能為單相病程或復(fù)發(fā)較少不太可能伴有其他自身免疫性疾病腦干和小腦病變成比例地更多而幕上病變更少脊髓病變主要發(fā)生于脊髓下部疾病譜系可能更寬泛，包括ADEM，尤其是在兒童中男女比例接近1：1，而AQP4-IgG抗體陽性的NMOSD多見于女性

評(píng)估診斷05目前提出的MOG抗體相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)有以下要求：基于細(xì)胞的檢測(cè)顯示MOG-IgG血清陽性臨床表現(xiàn)符合中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘（即ADEM、視神經(jīng)炎、橫貫性脊髓炎、腦或腦干脫髓鞘綜合征或者這些病變的任意組合）并且排除其他診斷若未查血清或血清MOG-IgG呈陰性，腦脊液MOG-IgG陽性也滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)估診斷05

腦脊液

：NMOSD急性發(fā)作期間常有腦脊液異常，包括細(xì)胞增多和蛋白水平升高。14%-79%的NMOSD患者可檢出腦脊液細(xì)胞增多，通常以單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞為主，但也可能以中性粒細(xì)胞為主。報(bào)道顯示13%-35%的NMOSD患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50×10^6/L，但很少超過500×10^6/L。長(zhǎng)節(jié)段脊髓病變患者比視神經(jīng)炎患者更常出現(xiàn)腦脊液白細(xì)胞增多。通常不存在寡克隆帶（70%-85%），CSF蛋白多明顯增高，可大于1g/L。相比之下，MS患者極少出現(xiàn)腦脊液細(xì)胞增至大于50/mm3的情況，但有90%以上的患者可見寡克隆帶。評(píng)估診斷05

血清其他自身免疫抗體檢測(cè)

：約近50％NMOSD患者合并其他自身免疫抗體陽性，如血清抗核抗體（ANAs）、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗甲狀腺抗體等。合并上述抗體陽性者更傾向于支持NMOSD的診斷。NMOSD的視功能相關(guān)檢查

：視敏度：（最佳矯正）視力下降，部分患者殘留視力小于0.1。嚴(yán)重者僅存在光感甚至全盲。視野：可表現(xiàn)為單眼或雙眼受累，表現(xiàn)為各種形式的視野缺損。視覺誘發(fā)電位：多表現(xiàn)為P100波幅降低及潛伏期延長(zhǎng)，嚴(yán)重者引不出反應(yīng)。OCT檢查：多出現(xiàn)較明顯的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄且不易恢復(fù)。鑒別06其他炎性脫髓鞘?。篗S、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘等；系統(tǒng)性疾病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性血管炎等。血管性疾病：缺血性視神經(jīng)病、脊髓硬脊膜動(dòng)靜脈瘺、脊髓血管畸形、亞急性壞死性脊髓病等感染性疾?。航Y(jié)核病、梅毒、布氏桿菌感染、熱帶痙攣性截癱等；代謝中毒性疾?。褐卸拘砸暽窠?jīng)病、亞急性聯(lián)合變性、肝性脊髓病、Wernick腦病、缺血缺氧性腦病等；遺傳性疾?。篖eber視神經(jīng)病、遺傳性痙攣性截癱、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等；腫瘤及副腫瘤相關(guān)疾?。杭顾枘z質(zhì)瘤、室管膜瘤、脊髓副腫瘤綜合征等；其他：顱底畸形、脊髓壓迫癥等。長(zhǎng)節(jié)段脊髓病變的其他病因包括鞘內(nèi)腫瘤、血管異常（如，硬脊膜動(dòng)靜脈瘺和脊髓前動(dòng)脈閉塞引起的梗死）、代謝性疾病（如，維生素B12缺乏引起的脊髓亞急性聯(lián)合變性）、放療以及病毒感染（如HIV-1、HTLV-1）。

治療07急性發(fā)作（減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥）：所有疑似NMOSD的患者急性發(fā)作時(shí)都需要治療。我們建議初始治療采用靜脈給予大劑量甲潑尼龍（1g/d，連用3-5日）對(duì)于癥狀嚴(yán)重且糖皮質(zhì)激素治療無效的患者，建議的補(bǔ)救性療法是治療性血漿置換。血漿置換隔日1次，總次數(shù)最多7次。有報(bào)道稱激素聯(lián)合血漿置換，效果可能更好，不過有待商榷。靜脈注射大劑量免疫球蛋白，對(duì)激素沖擊療法反應(yīng)差的患者，可選用。0.4g/（kg*d），5天一療程。激素聯(lián)合免疫抑制劑：激素沖擊治療欠佳，而經(jīng)濟(jì)情況差，不能行血漿置換或免疫球蛋白治療，可聯(lián)用環(huán)磷酰胺治療治療07預(yù)防發(fā)作

：NMOSD的自然病程是反復(fù)發(fā)作和累積殘疾所致的逐步惡化，因此診斷后需盡快給予長(zhǎng)期免疫治療，預(yù)防發(fā)作對(duì)于AQP4-IgG抗體血清陽性的NMOSD患者，我們建議條件允許下使用依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗，而不是其他免疫抑制劑。但尚不明確最佳治療方案和療程。雖然依庫珠單抗、伊奈利珠單抗和薩特利珠單抗

已獲準(zhǔn)使用，但很多醫(yī)生會(huì)使用利妥昔單抗、托珠單抗或其他免疫治療。有限的觀察性證據(jù)表明，干擾素β、那他珠單抗或芬戈莫德對(duì)NMOSD無效，并且可能有害。尚未發(fā)表關(guān)于奧瑞珠單抗治療NMOSD的證據(jù)。支持全身性免疫治療有效的證據(jù)主要源于觀察性研究，相關(guān)藥物包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、米托蒽醌和口服糖皮質(zhì)激素。其中，通常能有效治療NMOSD的藥物是硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯。治療07激素治療短期內(nèi)能促進(jìn)NMOSD急性期患者神經(jīng)功能恢復(fù)治療原則：大劑量沖擊，緩慢階梯減量，小劑量長(zhǎng)期維持。推薦方法：甲潑尼松龍1g靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3d；500mg靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3d；240mg靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3d；120mg靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3d；

潑尼松60mg口服，1次/d，共7d；50mg口服，1次/d，共7d；

順序遞減至中等劑量30-40mg/d時(shí)，依據(jù)序貫治療免疫抑制劑作用時(shí)效快慢與之相銜接，

逐步放緩減量速度，如每2周遞減5mg，至10-15mg口服，1次/d，長(zhǎng)期維持。注意事項(xiàng)：部分NMOSD患者對(duì)激素有一定依賴性，在減量過程中病情再次加重，對(duì)激素依賴性患者，激

素減量過程要慢，可每1-2周減5-10mg，至維持量（每天5-15mg），與免疫抑制劑長(zhǎng)期聯(lián)合使用。治療07激素治療短期內(nèi)能促進(jìn)NMOSD急性期患者神經(jīng)功能恢復(fù)治療原則：大劑量沖擊，緩慢階梯減量，小劑量長(zhǎng)期維持。推薦方法：甲潑尼松龍1g靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3d；500mg靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3d；240mg靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3d；120mg靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3d；

潑尼松60mg口服，1次/d，共7d；50mg口服，1次/d，共7d；

順序遞減至中等劑量30-40mg/d時(shí)，依據(jù)序貫治療免疫抑制劑作用時(shí)效快慢與之相銜接，

逐步放緩減量速度，如每2周遞減5mg，至10-15mg口服，1次/d，長(zhǎng)期維持。注意事項(xiàng)：部分NMOSD患者對(duì)激素有一定依賴性，在減量過程中病情再次加重，對(duì)激素依賴性患者，激

素減量過程要慢，可每1-2周減5-10mg，至維持量（每天5-15mg），與免疫抑制劑長(zhǎng)期聯(lián)合使用。治療07序貫治療（預(yù)防復(fù)發(fā)，減少神經(jīng)功能障礙累積）適應(yīng)對(duì)象：對(duì)于AQP4-IgG陽性的NMOSD以及AQP4-IgG陰性的復(fù)發(fā)型NMOSD應(yīng)早期預(yù)防治療。一線藥物包括：硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔單抗（rituximab）等。二線藥物包括：環(huán)磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌，定期IVIg也可用于NMOSD預(yù)防治療，特別適用于不宜應(yīng)用免疫抑制劑者，如兒童及妊娠期患者。

治療07硫唑嘌呤：能減少NMOSD的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展。推薦用法：按體重2-3mg/（kg·d）單用或聯(lián)合口服潑尼松[按體重0.75/（kg·d）]，通常在硫唑

嘌呤起效以后（4-5個(gè)月）將潑尼松漸減量至小劑量長(zhǎng)期維持。②注意事項(xiàng)：由于部分患者用硫唑嘌呤可引起白細(xì)胞降低、肝功能損害、惡心嘔吐等胃腸道副反應(yīng)，應(yīng)注

意定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功能。

有條件的醫(yī)院在應(yīng)用硫唑嘌呤前建議患者測(cè)定硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TMTP）活性或相關(guān)基

因檢測(cè)，避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療07嗎替麥考酚酯：能減少NMOSD的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展。推薦用法：1-1.5g/d，口服。注意事項(xiàng)：起效較硫唑嘌呤快，白細(xì)胞減少和肝功能損害等副作用較硫唑嘌呤少。

其副作用主要為胃腸道癥狀和增加感染機(jī)會(huì)。

治療07環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺對(duì)減少NMOSD復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展有一定療效。為二線藥物，可用于其他治療無效者。推薦用法：600mg靜脈滴注，1次/2周，連續(xù)5個(gè)月；600mg靜脈滴注，每個(gè)月1次，共12個(gè)月。

年總負(fù)荷劑量不超過10-15g。②注意事項(xiàng)：監(jiān)測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)，白細(xì)胞減少應(yīng)及時(shí)減量或停用，治療前后囑患者多飲水。

主要副作用有惡心、嘔吐、感染、脫發(fā)、性腺抑制、月經(jīng)不調(diào)、停經(jīng)和出血性膀胱炎。

預(yù)防出血性膀胱炎可同時(shí)應(yīng)用美司鈉（Uromitexan）注射，惡心和嘔吐可適當(dāng)應(yīng)用止吐藥對(duì)抗。治療07米托蒽醌：臨床試驗(yàn)表明米托蒽醌能減少NMOSD復(fù)發(fā)。為二線藥物，對(duì)于反復(fù)發(fā)作而其他方法治療效果不佳者可選用。推薦方法：按體表面積（10-12）mg/m2靜脈滴注，每個(gè)月1次，共3個(gè)月，后每3個(gè)月1次再用3次，總量不超過100mg/m2。注意事項(xiàng)：

其主要副作用為心臟毒性和治療相關(guān)的白血病，據(jù)報(bào)道應(yīng)用米托蒽醌治療致使發(fā)生心臟收縮功能障礙、心功能衰竭和急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)分別為12％、0.4％和0.4％。使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)其心臟毒性，每次注射前應(yīng)檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)（LEVF），若LEVF＜50或較前明顯下降，應(yīng)停用米托蒽醌。此外，因米托蒽醌的心臟毒性有遲發(fā)效應(yīng)，整個(gè)療程結(jié)束后，也應(yīng)定期監(jiān)測(cè)LEVF。治療07甲氨蝶呤：甲氨蝶呤單用或與潑尼松合用能減少NMOSD復(fù)發(fā)和功能障礙進(jìn)展，其耐受性和依從性較好，價(jià)格較低，適用于不能耐受硫唑嘌呤的副作用及經(jīng)濟(jì)條件不能承擔(dān)其他免疫抑制劑的患者。推薦15mg/周單用，或與小劑量潑尼松合用。環(huán)孢素Ａ：推薦劑量2-3mg/（kg·d），2次/d，通過監(jiān)測(cè)血藥濃度調(diào)整劑量，注意腎毒性。

應(yīng)注意的是，一些治療MS的藥物，如β干擾素、芬戈莫德、那他珠單抗可能會(huì)導(dǎo)致NMOSD的惡化。另外，NMOSD長(zhǎng)期免疫抑制治療的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，根據(jù)長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑治療其他疾病的經(jīng)驗(yàn)推測(cè)可能有潛在增加機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

治療07依庫珠單抗是一種人源化抗體，可與補(bǔ)體成分C5結(jié)合并抑制C5b誘導(dǎo)的攻膜復(fù)合體形成依庫珠單抗的初始劑量為900mg，一周1次，靜脈給藥，共4劑，然后在第5周時(shí)開始給予維持劑1200mg，每2周1次。使用依庫珠單抗會(huì)增加腦膜炎奈瑟菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，患者應(yīng)接種腦膜炎球菌疫苗并每日使用抗生素預(yù)防，輸注依庫珠單抗的耐受性通常良好。臨床試驗(yàn)常報(bào)道的不良事件包括頭痛、上呼吸道感染、背痛和惡心。治療07伊奈利珠單抗（inebilizumab）是一種人源化單克隆抗體，可與B細(xì)胞的CD19表面抗原結(jié)合，從而清除各種源于B細(xì)胞系的淋巴細(xì)胞。采用靜脈輸注，初始劑量為300mg，2周后再給予300mg。之后，從首次輸注起算，每6個(gè)月輸注1次（300mg）。在每次輸注前，應(yīng)預(yù)先給予糖皮質(zhì)激素（如甲潑尼龍80-125mg）、抗組胺藥（如苯海拉明25-50mg）和退熱劑（如對(duì)乙酰氨基酚500-650mg）。在輸注期間以及輸注結(jié)束后至少1小時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)患者有無輸注反應(yīng)。有活動(dòng)性感染的患者應(yīng)推遲使用該藥物，直到感染消退。首劑用藥前，應(yīng)篩查乙型肝炎病毒、結(jié)核和定量測(cè)定血清免疫球蛋白，并在治療期間和治療后監(jiān)測(cè)免疫球蛋白水平，直到B細(xì)胞補(bǔ)充。隨機(jī)試驗(yàn)中最常見的不良反應(yīng)包括泌尿道感染、頭痛、關(guān)節(jié)痛、惡心和背痛禁忌證包括活動(dòng)性乙型肝炎病毒感染、活動(dòng)性或未治療的潛伏結(jié)核感染，以及既往危及生命的輸注反應(yīng)不建議妊娠期用藥，因?yàn)榭赡軐?duì)胎兒或新生兒有害。在治療期間或治療后，出現(xiàn)B細(xì)胞補(bǔ)充之前，不推薦接種活疫苗或減毒活疫苗。治療07利妥昔單抗是一種人源化單克隆抗體，通過結(jié)合Fc受體和B淋巴細(xì)胞的CD20抗原導(dǎo)致B細(xì)胞耗竭。推薦用法：體表面積375mg/m2

靜脈滴注，每周1次，連用4周；或1000mg靜脈滴注，共用2次（間隔2周）國(guó)內(nèi)治療經(jīng)驗(yàn)表明，中等或小劑量應(yīng)用對(duì)預(yù)防NMOSD仍有效，且副反應(yīng)小，花費(fèi)相對(duì)較少。

用法為：?jiǎn)未?00mg靜脈點(diǎn)滴，6-12個(gè)月后重復(fù)應(yīng)用；或100mg靜脈點(diǎn)滴，1次/周，連用4周，6-12個(gè)

月后重復(fù)應(yīng)用。注意事項(xiàng)：為預(yù)防靜脈點(diǎn)滴的副反應(yīng)，治療前可用對(duì)乙酰氨基酚、潑尼松龍；利妥昔單抗靜脈點(diǎn)滴速度要慢，并進(jìn)行監(jiān)測(cè)。大部分患者治療后可維持B淋巴細(xì)胞消減6個(gè)月，可根據(jù)CD19/CD20陽性細(xì)胞或CD27+記憶細(xì)胞監(jiān)測(cè)B淋巴細(xì)胞，若B淋巴細(xì)胞再募集可進(jìn)行第2療程治療。既往有文獻(xiàn)報(bào)道采用利妥昔單抗治療腫瘤或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)發(fā)生進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病，但所報(bào)道的病例大多合用了其他免疫抑制劑。治療07薩特利珠單抗（Satralizumab）是一種人源化單克隆抗體，可結(jié)合IL-6受體，從而抑制IL-6信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥。采用皮下注射給藥，負(fù)荷劑量為120mg，于0、2和4周給藥，之后給予維持劑量120mg、每4周1次。首劑用藥前需要篩查乙型肝炎病毒和結(jié)核。每次給藥前都應(yīng)排除活動(dòng)性感染；對(duì)于活動(dòng)性感染患者，應(yīng)推遲治療直到感染消退。首劑用藥前應(yīng)測(cè)量肝轉(zhuǎn)氨酶水平（ALT和AST），治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)ALT、AST和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。在治療期間不推薦使用活疫苗或減毒活疫苗。最常見的不良反應(yīng)包括鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染、胃炎、皮疹、關(guān)節(jié)痛、肢體疼痛、疲勞和惡心。禁用于活動(dòng)性乙型肝炎病毒感染者、活動(dòng)性或未治療的潛伏結(jié)核感染者，或已知對(duì)該藥物有超敏反應(yīng)者。治療07托珠單抗是另一種IL-6受體拮抗劑。一項(xiàng)開放性試驗(yàn)納入了118例NMOSD患者，發(fā)現(xiàn)靜脈給予托珠單抗（8mg/kg、每4周1次）減少復(fù)發(fā)率的效果優(yōu)于硫唑嘌呤。少數(shù)經(jīng)一種或多種“標(biāo)準(zhǔn)”免疫抑制治療（如糖皮質(zhì)激素、米托蒽醌、利妥昔單抗和阿侖單抗）無效的難治性NMOSD患者采用托珠單抗治療獲得了臨床穩(wěn)定或改善。

治療07對(duì)于生育期患者應(yīng)用免疫抑制劑的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)：研究發(fā)現(xiàn)，NMOSD患者妊娠期復(fù)發(fā)的幾率與非妊娠期相似，有復(fù)發(fā)的可能；NMOSD患者產(chǎn)后復(fù)發(fā)幾率顯著增高，需要堅(jiān)持免疫抑制治療。需要特別關(guān)注的是生育期患者應(yīng)用免疫抑制劑的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)：對(duì)于生育期的男性患者，以及妊娠前期、妊娠期、哺乳期的女性患者，長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑可對(duì)胎兒或新生兒產(chǎn)生不良影響。妊娠和哺乳期藥物使用建議：（1）激素的使用建議：妊娠各個(gè)時(shí)期均可以使用潑尼松龍（A級(jí)推薦）；哺乳期可使用潑尼松龍；甲潑尼松龍的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率與潑尼松龍相似，產(chǎn)生等效抗炎作用所需劑量為潑尼松龍的80％，妊娠期、哺乳期可使用甲潑尼松龍。治療07（2）丙種球蛋白的使用建議：妊娠期可使用IVIg（A級(jí)推薦）；哺乳期可使用IVIg（D級(jí)）。（3）硫唑嘌呤的使用建議：整個(gè)妊娠期可使用硫唑嘌呤，但劑量需≤2mg/（kg·d）（B級(jí)推薦）；哺乳期可使用硫唑嘌呤（D級(jí)）。（4）環(huán)孢素A的使用建議：整個(gè)妊娠期可使用最低有效劑量環(huán)孢素A（B級(jí)推薦）；不應(yīng)阻止服用環(huán)孢素A的母親進(jìn)行哺乳（D級(jí)）。（5）他克莫司的建議：整個(gè)妊娠期可使用最低有效劑量他克莫司（D級(jí)）；不應(yīng)阻止服用他克莫司的母親進(jìn)行哺乳（D級(jí)）。治療07妊娠前期、妊娠和哺乳期不建議使用的藥物：（1）環(huán)磷酰胺：除極特殊情況，妊娠前期、妊娠和哺乳期不建議使用環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺具有致畸性和性腺毒性，因此只有在孕婦具有生命危險(xiǎn)或器官功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才考慮使用（C級(jí)推薦）沒有證據(jù)推薦哺乳期使用環(huán)磷酰胺。（2）麥考酚酸酯：妊娠期間禁忌使用麥考酚酸酯（D級(jí)）；在計(jì)劃懷孕前至少6周，應(yīng)停用麥考酚酸酯（D級(jí)）；尚無麥考酚酸酯是否通過乳汁排泄的數(shù)據(jù)，因此不建議哺乳期間使用麥考酚酸酯（D級(jí)）。

治療07妊娠前期、妊娠和哺乳期不建議使用的藥物：（3）甲氨蝶呤：妊娠期應(yīng)避免使用任何劑量的甲