歐洲協(xié)會膠體液治療共識解讀

歐洲協(xié)會膠體液治療共識解讀患者男性，75歲，近5天發(fā)熱，T39°C，有咳嗽，咳白色粘痰，量多，胃納差，2天前出現(xiàn)胸悶氣促，血氣分析：pH7.32，PCO227.5mmHg，PO256mmHg，BE-9mmol/l，SO288%，血常規(guī)：WBC17.5×10^9/L,N90.2%,PLT98×10^9/L,胸片:兩肺散在炎癥，入院時血壓89/40mmHg，測得CVP5cmH2O，在擴容時選擇：＿＿＿＿A萬汶500mlB20%人血白蛋白10gC乳酸林格式液500mlD10%GS500mlE血漿200ml第2頁,共52頁，星期六，2024年，5月患者男性，21歲，因“腹部刀刺傷后腹痛2小時”入院，血壓90/50mmHg，血常規(guī)：WBC11.5×10^9/L,N80.1%,Hb68g/l，PLT109×10^9/L,B超提示腹腔積液，急診剖腹探查提示右肝破裂，予以輸血及肝修補術(shù)后送入ICU。如ICU時患者血壓102/50mmHg，測得CVP5cmH2O，HB86g/l，PLT51×10^9/L,Cr120umol/l，凝血功能提示PT21s，APTT57s，在擴容時選擇：＿＿＿A萬汶500mlB20%人血白蛋白10gC乳酸林格式液500mlD10%GS500mlE血漿200ml第3頁,共52頁，星期六，2024年，5月膠體的分類天然膠體：白蛋白人工膠體：羥乙基淀粉類，明膠類，糖苷類第4頁,共52頁，星期六，2024年，5月人工膠體的分類羥乙基淀粉HES200/0.5（賀斯）、HES130/0.4（萬汶）明膠海脈素（聚明膠肽）、琥珀酰明膠（佳樂施、血定安）右旋糖酐

低分子右旋糖酐40，中分子右旋糖酐70第5頁,共52頁，星期六，2024年，5月人工膠體的優(yōu)點快速補充血容量，有效增加心輸出量在血管內(nèi)停留時間長有效改善微循環(huán)和組織灌注第6頁,共52頁，星期六，2024年，5月膠體共識的研究背景

1.液體復(fù)蘇的重要性。

2.有較多研究提示膠體液在部分重癥患者復(fù)蘇中可能存在損害。

3.事實情況是膠體液的應(yīng)用大大超過晶體液的應(yīng)用第7頁,共52頁，星期六，2024年，5月歐洲各國使用膠體情況第8頁,共52頁，星期六，2024年，5月歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(ESICM)成立了重癥患者膠體液復(fù)蘇專門委員會,致力于當(dāng)前最新的研究證據(jù),采用循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)的檢索方法,檢索了MEDLINE、OVID、ISIWebofKnowledge、EMBASE、CENTRAL等數(shù)據(jù)庫,收集自1960年至2011年5月關(guān)于膠體液復(fù)蘇安全性及有效性的臨床研究。包含這個委員會自己最新的一些關(guān)于液體治療的系統(tǒng)分析的研究（SAFE實驗）。第9頁,共52頁，星期六，2024年，5月采用薈萃分析和系統(tǒng)評價的方法,系統(tǒng)地分析了膠體液在重癥患者應(yīng)用的有效性與安全性,及在重癥患者不同人群中(嚴(yán)重感染及器官移植患者、心臟外科手術(shù)患者、顱腦損傷患者等)對死亡率、腎臟功能及出凝血功能等方面的影響。第10頁,共52頁，星期六，2024年，5月對當(dāng)前臨床最為常用的膠體液[包括羥乙基淀粉(HES)、明膠及人血白蛋白]在安全性及有效性等方面提出具有廣泛共識的意見,其中對于重癥患者的膠體液應(yīng)用提出以下9點推薦意見。第11頁,共52頁，星期六，2024年，5月白蛋白的療效

1998年Cochrane創(chuàng)傷研究小組關(guān)于白蛋白應(yīng)用于重癥患者液體復(fù)蘇的薈萃分析發(fā)現(xiàn)對燒傷、或伴有低血容量、低白蛋白血癥危重癥的患者使用白蛋白,可能會使患者死亡風(fēng)險增加6%。CochraneInjuriesGroupAlbuminReviewers.Humanalbuminadministrationincriticallyillpatients:systematicreviewofrandomisedcontrolledtrials[J].BMJ,1998,317(7152)235-240。第12頁,共52頁，星期六，2024年，5月但隨后在2001年Wilkes等進行的另一項薈萃分析認(rèn)為白蛋白沒有增加重癥患者死亡風(fēng)險并建議開展設(shè)計良好的臨床研究來驗證其死亡風(fēng)險。

WilkesMM,NavickisRJ.Patientsurvivalafterhumanalbuminadministration.Ametaanalysisofrandomized,controlledtrials[J].AnnInternMed,2001,135(3)149-164.第13頁,共52頁，星期六，2024年，5月在澳大利亞和新西蘭開始了著名的TheSalineversusAlbuminFluidEvaluation(SAFE)研究。重癥患者使用白蛋白或者生理鹽水進行復(fù)蘇,患者28天死亡風(fēng)險、ICU住院時間、腎臟替代治療時間、機械通氣時間等方面差異均無顯著性。

FinferS,BellomoR,BoyceN,etal.Acomparisonofalbuminandsalineforfluidresuscitationintheintensivecareunit[J].NEnglJMed,2004,350(22)2247-2256.第14頁,共52頁，星期六，2024年，5月白蛋白的安全性2011年Groeneveld等發(fā)表的一項關(guān)于膠體安全性比較的系統(tǒng)性臨床研究中,回顧2002年以來69個大型臨床研究、薈萃分析和調(diào)查研究等研究文獻,結(jié)論認(rèn)為白蛋白是最安全的膠體。

GroeneveldAB,NavickisRJ,WilkesMM.Updateonthecomparativesafetyofcolloids:asystematicreviewofclinicalstudies[J].AnnSurg,2011,253(3)470-483.第15頁,共52頁，星期六，2024年，5月SAFE研究發(fā)現(xiàn)，使用4％白蛋白或0．9％生理鹽水的患者接受腎替代治療時間沒有差異[白蛋白組(1．2±3．6)d，生理鹽水組(1．0±3．1)d。法國的一項800例膿毒癥患者的隨機研究(the6STrial)指出，給予安慰劑或20％白蛋白來逆轉(zhuǎn)低白蛋白血癥，各組之間的腎衰竭發(fā)生率或死亡率沒有差異。結(jié)果公布在2011年ISICM會議上。第16頁,共52頁，星期六，2024年，5月合成膠體的療效2011年P(guān)erel等研究既往的薈萃分析發(fā)現(xiàn),在創(chuàng)傷、燒傷、嚴(yán)重感染或手術(shù)患者中HES、明膠或右旋糖酐與普通晶體液比較，在死亡率方面沒有顯著改善。

PerelP,RobertsI.Colloidsversuscrystalloidsforfluidresuscitationincriticallyillpatients[J].CochraneDatabaseSystRev,2011,3：CD000567.第17頁,共52頁，星期六，2024年，5月合成膠體的安全性2009年Zarychansk，2010年Dart等數(shù)個薈萃分析也發(fā)現(xiàn)合成膠體包括HES、明膠及右旋糖酐都有可能加重腎臟損害。

DartAB,MutterTC,RuthCA,etal.Hydroxyethylstarch(HES)versusotherfluidtherapies:effectsonkidneyfunction[J].CochraneDatabaseSystRev,2010,1CD007594.第18頁,共52頁，星期六，2024年，5月歐洲的一個多中心觀察性研究發(fā)現(xiàn),如果每個患者使用的HES總量低于15ml/kg,則不明顯增加其腎臟替代治療的可能性。

SakrY,PayenD,ReinhartK,etal.Effectsofhydroxyethylstarchadministrationonrenalfunctionincriticallyillpatients[J].BrJAnaesth,2007,98(2)216-224.第19頁,共52頁，星期六，2024年，5月特別委員會從大量類似的研究中得出的結(jié)論：對于HES無論是分子量大于200的HES200/0.5還是分子量小于200的HES130/0.4,在腎臟損害方面的作用是相同的。第20頁,共52頁，星期六，2024年，5月2013FDA對HES黑框警告在FDA發(fā)布這項聲明前，歐洲藥品管理局（EMA）已經(jīng)建議羥乙基淀粉退市。第21頁,共52頁，星期六，2024年，5月白蛋白在不同人群的應(yīng)用

1.嚴(yán)重感染及膿毒癥休克患者第22頁,共52頁，星期六，2024年，5月膿毒癥休克

結(jié)論：白蛋白組相比于非白蛋白組,患者死亡風(fēng)險降低，等滲白蛋白組相比于非白蛋白組,患者死亡風(fēng)險也顯著降低，對于兒童患者,白蛋白組相比于非白蛋白組,患者死亡風(fēng)險較小。提示無論在成人還是兒童感染性休克患者,白蛋白都不會增加死亡的危險。第23頁,共52頁，星期六，2024年，5月

結(jié)論：嚴(yán)重感染及感染性休克患者使用白蛋白對比鹽水,可能降低患者死亡風(fēng)險,而不增加腎臟功能和其他臟器功能損傷,同時液體需要量小,循環(huán)系統(tǒng)指標(biāo)也更穩(wěn)定。在安全性方面,白蛋白組不會增加患者腎臟替代治療的風(fēng)險第24頁,共52頁，星期六，2024年，5月特別委員會推薦意見：嚴(yán)重膿毒癥患者的液體復(fù)蘇治療應(yīng)該考慮使用白蛋白(2B)。第25頁,共52頁，星期六，2024年，5月白蛋白在心臟手術(shù)中的應(yīng)用2003年Sedrakyan等在一項包括20000例心臟搭橋手術(shù)患者復(fù)蘇液的回顧性研究中發(fā)現(xiàn),與HES和右旋糖酐比較,白蛋白能降低死亡風(fēng)險。

SedrakyanA,GondekK,PaltielD,etal.Volumeexpansionwithalbumindecreasesmortalityaftercoronaryarterybypassgraftsurgery[J].Chest,2003,123(6)1853-1857.第26頁,共52頁，星期六，2024年，5月2004年Russell等在一項關(guān)于心臟手術(shù)的薈萃分析中發(fā)現(xiàn),體外循環(huán)采用白蛋白預(yù)沖與采用晶體液預(yù)沖相比,其血小板降低更少。手術(shù)期間需要液體正平衡更少。術(shù)后需要補充的膠體液也更少。

RussellJA,NavickisRJ,WilkesMM.Albuminversuscrystalloidforpumpprimingincardiacsurgery:metaanalysisofcontrolledtrials[J].JCardiothoracVascAnesth,2004,18(4)429-437.第27頁,共52頁，星期六，2024年，5月白蛋白對顱腦損傷的應(yīng)用

結(jié)論：SAFE研究中顱腦損傷亞組的分析結(jié)果顯示,2年后白蛋白組與晶體組比較死亡率明顯增加，且2年后白蛋白組的神經(jīng)后遺癥也更多。

第28頁,共52頁，星期六，2024年，5月特別委員會推薦意見：對于腦損傷患者,不要使用白蛋白(1C)。

第29頁,共52頁，星期六，2024年，5月合成膠體在重癥感染的應(yīng)用第30頁,共52頁，星期六，2024年，5月結(jié)論在嚴(yán)重感染患者的液體復(fù)蘇中采用10%HES200/0.5與乳酸林格液比較死亡率明顯增加,接受大劑量HES200/0.5(21天內(nèi)超過136ml/kg)的患者比低劑量組(21天內(nèi)超過48ml/kg)相比90天病亡率也明顯增加。這種劑量相關(guān)性在乳酸林格液組并不存在。同時HES組發(fā)生急性腎衰竭的比例也高于乳酸林格液組。腎臟替代治療的時間也長于乳酸林格液組,血小板的中位計數(shù)也低于乳酸林格液組第31頁,共52頁，星期六，2024年，5月Schortgen等另一項關(guān)于嚴(yán)重感染及感染性休克患者液體復(fù)蘇中比較HES與明膠的多中心研究中提示明膠組在生存率方面優(yōu)于HES組,且HES組急性腎衰竭的發(fā)病率也高于明膠組(42%vs23%,P=0.028)SchortgenF,LacheradeJC,BruneelF,etal.Effectsofhydroxyethylstarchandgelatinonrenalfunctioninseveresepsis:amulticentrerandomisedstudy[J].Lancet,2001,357(9260)911-916.第32頁,共52頁，星期六，2024年，5月關(guān)于目前臨床應(yīng)用廣泛的小分子HES,2011年Bayer等發(fā)現(xiàn)4%的明膠與6%HES130/0.4同晶體液比較其急性腎損傷的發(fā)病率均顯著升高(OR值為3.65,5%CI1.81~7.35;OR值為4.52,95%CI2.2。

BayerO,ReinhartK,SakrY,etal.Renaleffectsofsyntheticcolloidsandcrystalloidsinpatientswithseveresepsis:aprospectivesequentialcomparison[J].CritCareMed,2011,39(6)1335-1342.第33頁,共52頁，星期六，2024年，5月特別委員會推薦意見:對于嚴(yán)重膿毒癥患者不要使用大分子/高取代級的HES,200/0.4為界(1B)。對于存在急性腎損傷風(fēng)險的患者,不要使用大分子/高取代級的HES,200/0.4為界(1C)。于下列情況下HES130/0.4應(yīng)僅用于臨床試驗條件下,而非常規(guī)臨床實際中(2C)。如嚴(yán)重膿毒癥患者、存在急性腎損傷風(fēng)險的患者和存在出血風(fēng)險的患者。第34頁,共52頁，星期六，2024年，5月合成膠體對心臟外科病人影響對心臟外科患者復(fù)蘇液體的回顧性研究發(fā)現(xiàn),HES和右旋糖酐有更高的死亡風(fēng)險。此外HES可增加心臟外科患者的出血風(fēng)險,并導(dǎo)致急性腎損傷。

WilkesMM,NavickisRJ,SibbaldWJ.Albuminversushydroxyethylstarchincardiopulmonarybypasssurgery:ametaanalysisofpostoperativebleeding[J].AnnThoracSurg,2001,72(2)527-533.第35頁,共52頁，星期六，2024年，5月合成膠體在腦損傷的應(yīng)用2008年Tseng等發(fā)現(xiàn)動脈瘤破裂導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血的160例患者早期復(fù)蘇使用合成膠體(包括明膠或HES)是增加輸血量的獨立危險因素,且在6個月時神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后更差(OR4.45;95%CI1.11~17.77)。TsengMY,HutchinsonPJ,KirkpatrickPJ.Effectsoffluidtherapyfollowinganeurysmalsubarachnoidhaemorrhage:aprospectiveclinicalstudy[J].BrJNeurosurg,2008,22(2)257-268.第36頁,共52頁，星期六，2024年，5月Lissauer等發(fā)現(xiàn)顱腦損傷患者使用HES可明顯增加死亡危險(OR2.5;95%CI1.77~3.54)。

LissauerME,ChiA,KramerME,etal.Associationof6%hetastarchresuscitationwithadverseoutcomesincriticallyilltraumapatients[J].AmJSurg,2011,202(1)53-58.第37頁,共52頁，星期六，2024年，5月特別委員會推薦意見對于腦外傷或顱內(nèi)出血的患者,不要使用人工膠體(1C)。第38頁,共52頁，星期六，2024年，5月合成膠體對器官移植患者的影響在器官移植的患者中,1996年進行的一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn),腎移植患者的供體接受3%明膠復(fù)蘇較接受6%HES200/0.6的液體復(fù)蘇的受體在移植后最早的8天內(nèi)接受腎臟替代治療的風(fēng)險明顯更大(33%vs5%,P=0.029)。隨后的一些非隨機對照的隊列研究也證實在腎移植患者中HES對移植腎的功能有同樣的影響,而這種影響在晶體液或其他合成膠體中是沒有的。CittanovaMLLeblancILegendreCetal.Effectofhydroxyethylstarchinbraindeadkidneydonorsonrenalfunctioninkidneytransplantrecipients[J].Lancet,1996,348(9042)1620-1622.第39頁,共52頁，星期六，2024年，5月特別委員會推薦意見：

對于器官供體,不要在臨床試驗條件之外使用HES或明膠(1C)第40頁,共52頁，星期六，2024年，5月總結(jié)推薦1：于嚴(yán)重敗血癥患者不要使用大分子/高取代級的HES，200/0.4為界（1B）。對于存在急性腎損傷風(fēng)險的患者，不要使用大分子/高取代級的HES，200/0.4為界（1c）。推薦2：下列情況下HES130/0.4應(yīng)僅用于臨床試驗條件下，而非常規(guī)臨床實際中。（2c），如嚴(yán)重敗血癥、存在急性腎損傷風(fēng)險的患者和存在出血風(fēng)險的患者第41頁,共52頁，星期六，2024年，5月推薦3：嚴(yán)重敗血癥患者的液體復(fù)蘇治療應(yīng)考慮使用白蛋白（2b）推薦4：對于腦損傷患者，不要使用白蛋白（1c）。推薦5：對于存在腎功能衰竭或出血風(fēng)險的患者，不在臨床試驗條件之外使用明膠。（2c）第42頁,共52頁，星期六，2024年，5月推薦6：對于器官供體，不要在臨床試驗條件之外使用HES或明膠（1c）推薦7：對于將來任何新型膠體，只能在其患者安全性得以確立后方可進入臨床使用，而非僅基于血流動力學(xué)參數(shù)的小型基礎(chǔ)研究。第43頁,共52頁，星期六，2024年，5月推薦8：不在臨床試驗條件之外使用高滲溶液進行液體復(fù)蘇。推薦9：人工膠體的劑量限制：應(yīng)對現(xiàn)有的·HES劑量限制進行重新評估，應(yīng)對明膠是否需要劑量限制進行評估。第44頁,共52頁，星期六，2024年，5月爭議繼續(xù)存在2012年ESICM膠體共識的發(fā)布引起了大家思考與關(guān)注,但質(zhì)疑之聲也不絕于耳是否在文獻檢索中存在選擇性偏移,病歷選擇和處理是否恰當(dāng)2011年5月后,仍不斷有關(guān)于重癥患者膠體液選擇的研究發(fā)表,繼續(xù)這一話題第45頁,共52頁，星期六，2024年，5月北歐六國的6S研究6S研究是2009年在北歐六個國家展開的RCT研究，目的是評估6%Tetraspan(130/0.4)與醋酸林格氏液復(fù)蘇對嚴(yán)重膿毒癥病死率和腎功能損害的影響。26個ICU參與，798例嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者被納入。

評價指標(biāo)：90天病死率及腎衰發(fā)生率（透析依賴）第46頁,共52頁，星期六，2024年，5月6S研究結(jié)果與結(jié)論90天病死率：HES組51%，林格氏液組43%，RR=1.17;