方抗菌藥物講課

方抗菌藥物講課基本概念第1節(jié)

抗菌藥物的臨床應(yīng)用第2節(jié)

抗菌藥物合理應(yīng)用第3節(jié)

各類細菌性感染的治療原則及病原治療第4節(jié)抗菌藥物與耐藥機理第5節(jié)抗菌藥物的臨床應(yīng)用基本原則

第2頁,共158頁，星期六，2024年，5月基本概念—抗菌治療三角藥物機體病原菌感染防御功能藥效動力學(xué)藥代動力學(xué)耐藥毒副作用細菌耐藥與對策第3頁,共158頁，星期六，2024年，5月基本概念—名詞解釋抗生素：一般是指“由微生物產(chǎn)生的，極微量即具有選擇性地抑制其它微生物或癌細胞的化學(xué)物質(zhì)”?？咕幬铮喊股丶耙曰瘜W(xué)方法合成的具有抗菌作用的藥物，如氟喹諾酮類、磺胺藥?？垢腥舅幬铮褐委煾鞣N病原體所致感染的藥物。抗微生物藥物：不包括抗蠕蟲藥物在內(nèi)?；熕幬铮喊刮⑸锼幬锖涂鼓[瘤藥物。藥物第4頁,共158頁，星期六，2024年，5月5

在高稀釋度下對一些特異微生物有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物。抗生素合成類抗感染藥物Antiinfectivedrugs抗腫瘤藥物化學(xué)治療藥物Chemotherapydrugs抗病毒藥 抗真菌藥

抗微生物藥

抗蠕蟲藥

治療各種病原體(病毒、細菌、真菌、衣原體、支原體、立克次體、螺旋體、原蟲、蠕蟲等)抗菌藥物首先需要明確的幾組概念

指具有殺菌或抑菌活性、用于治療和預(yù)防細菌性感染的藥物。

抗菌素第5頁,共158頁，星期六，2024年，5月基本概念—常見病原體葡萄球菌金葡菌、凝固酶陰性（表皮、腐生、溶血等30余種）

甲氧西林（苯唑西林、頭孢西?。┠退幹陮ΜF(xiàn)有所有β內(nèi)酰胺藥物耐藥腸球菌屬：非常耐藥肺炎鏈球菌、流感桿菌、卡他莫拉菌溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌，李斯特菌厭氧菌：擬桿菌屬（脆弱擬桿菌）梭狀芽孢桿菌（難辨梭菌，產(chǎn)氣莢膜，破傷風(fēng)）病原菌第6頁,共158頁，星期六，2024年，5月基本概念—常見病原體不典型病原體：肺炎衣原體、肺炎支原體、軍團菌占社區(qū)獲得性肺炎1/3強腸桿菌科細菌：大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、沙雷菌屬等糖不發(fā)酵細菌：

不動桿菌屬、銅綠假單胞菌、黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌等分枝桿菌，放線菌、奴卡菌真菌：念珠菌、曲菌、新型隱球菌、組織胞漿菌，卡氏肺孢菌病毒病原菌第7頁,共158頁，星期六，2024年，5月基本概念—新興致病菌革蘭氏陰性桿菌：超廣譜b-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)產(chǎn)I型酶：克雷伯氏菌大腸桿菌綠膿桿菌腸桿菌屬不動桿菌

革蘭氏陽性菌：腸球菌耐萬古霉素腸球菌(VRE)耐甲氧西林金葡菌(MRSA)艱難梭菌耐青霉素鏈球菌耐喹諾酮：淋球菌，大腸桿菌綠膿桿菌ESBLs的數(shù)量種類在上升VRE日益增多艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(CDAD)發(fā)生率和死亡率日益增加第8頁,共158頁，星期六，2024年，5月基本概念—對現(xiàn)有所有β內(nèi)酰胺藥物耐藥株MRSA耐酶青霉素或耐甲氧西林金葡菌ESBL超廣譜β內(nèi)酰胺酶大腸桿菌和肺克AmpC酶染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶陰性桿菌PRP耐青霉素和多重耐藥的肺炎鏈球菌對萬古霉素耐藥株VRE耐萬古霉素的腸球菌VISA萬古霉素中度耐藥金黃色葡萄球菌

對非發(fā)酵菌耐藥株非發(fā)酵菌多重耐藥的銅綠、不動桿菌和嗜麥芽、窄食假單孢菌MDRP多重耐藥的銅綠假單胞菌

第9頁,共158頁，星期六，2024年，5月基本概念—非發(fā)酵革蘭陰性桿菌

“非發(fā)酵菌”全稱非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌（nonfermen-taticegramnegativebacilli，NFGNB），是指一大類不能利用或僅能氧化利用葡萄糖（不發(fā)酵葡萄糖）、需氧或兼性厭氧、無動力、無芽孢、生長要求很低、毒力各異的革蘭陰性桿菌在臨床標(biāo)本檢出的革蘭陰性桿菌中，非發(fā)酵菌所占比例已從二、三十年前的10％上升至目前的三分之一施毅，宋勇.現(xiàn)代肺部感染學(xué).人民軍醫(yī)出版社，1996第10頁,共158頁，星期六，2024年，5月基本概念—非發(fā)酵革蘭陰性桿菌

非發(fā)酵菌屬于腐生菌，主要分布于自然界，如水、土壤、植物、動物和醫(yī)院環(huán)境中，可污染醫(yī)療器械甚至消毒液體引起醫(yī)院感染非發(fā)酵菌耐藥嚴重，主要是由于細胞膜通透障礙而天然耐多種抗生素，加之其獲得性耐藥，給治療帶來了困難非發(fā)酵菌耐藥性要明顯超過腸桿菌科細菌，由于經(jīng)濟和醫(yī)療發(fā)展水平不平衡，耐藥性存在較大地區(qū)差異，近年來臨床標(biāo)本中的檢出率及其重要性日益增加，并成為醫(yī)院內(nèi)感染和免疫抑制患者感染的重要病原體施毅，宋勇.現(xiàn)代肺部感染學(xué).人民軍醫(yī)出版社，1996第11頁,共158頁，星期六，2024年，5月肺部感染非發(fā)酵革蘭陰性桿菌分類

假單胞菌屬伯克霍德菌屬

銅綠假單胞菌

洋蔥伯克霍德菌

熒光假單胞菌

鼻疽伯克霍德菌

惡臭假單胞菌

皮氏伯克霍德菌

產(chǎn)堿假單胞菌斯氏假單胞菌產(chǎn)堿桿菌屬糞產(chǎn)堿桿菌

不動桿菌屬黃桿菌屬

鮑曼不動桿菌

腦膜敗血黃桿菌

洛菲不動桿菌

芳香黃桿菌

瓊氏不動桿菌醋酸鈣不動桿菌溶血不動桿菌黃單胞菌屬地毯黃單胞菌謝瓦納拉菌屬

窄食單胞菌屬無色桿菌屬

嗜麥芽窄食單胞菌

木糖氧化無色桿菌施毅，宋勇.現(xiàn)代肺部感染學(xué).人民軍醫(yī)出版社，1996社區(qū)呼吸道感染常見化膿性鏈球菌，流感桿菌，卡他莫拉菌；皮膚軟組織感染常見的草綠色鏈球菌，金葡菌，表葡菌；單純細菌性泌尿系感染常見的大腸桿菌，淋球菌，奇異變形桿菌第12頁,共158頁，星期六，2024年，5月非發(fā)酵菌醫(yī)院感染流行病學(xué)在醫(yī)院感染患者分離到的非發(fā)酵菌中，銅綠假單胞菌約占3/4，其他非發(fā)酵菌（主要為不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌）相對較少1992年及其以前分離非發(fā)酵菌的最常見部位是泌尿道，其次是呼吸道；近年來，臨床醫(yī)院感染中銅綠假單胞菌感染約占10％，為第5位常見病原體，而在醫(yī)院獲得性肺炎中銅綠假單胞菌為首位病原體，泌尿系統(tǒng)感染為第二位；其他非發(fā)酵菌最常見感染部位是呼吸道，約占半數(shù)第13頁,共158頁，星期六，2024年，5月機體第14頁,共158頁，星期六，2024年，5月第1節(jié)

抗菌藥物及其應(yīng)用第15頁,共158頁，星期六，2024年，5月

抗菌藥物的分類1、

－內(nèi)酰胺類：青霉素類、頭孢菌素類、其它

－內(nèi)酰胺類（頭霉素類、氧頭孢類、單環(huán)

－內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類、

－內(nèi)酰胺酶抑制劑)2、氨基糖苷類3、大環(huán)內(nèi)酯類4、喹諾酮類5、四環(huán)素類6、氯霉素類7、林可霉素和克林霉素8、萬古霉素類9、合成抗菌藥10、抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)病藥11、抗真菌藥第16頁,共158頁，星期六，2024年，5月青霉素類的抗菌譜不產(chǎn)酶G＋產(chǎn)酶葡腸球大腸、流感、沙、痢、奇

銅綠沙雷菌青G+++－

±±－耐酶青+++++－－－氨青++－++++－哌拉++－++++++++第17頁,共158頁，星期六，2024年，5月一、β-內(nèi)酰胺類抗生素

—1.青霉素類（合成）分類藥物特點普通青霉素青霉素G鈉芐星青霉素抗菌譜窄、殺菌劑、價廉、過敏、耐藥血藥濃度較低，一般用于輕中度感染，半衰期長耐霉青霉素甲氧西林、氯唑西林苯唑西林對青霉素酶穩(wěn)定，作用較弱，不用于中樞感染氨基青霉素氨芐西林阿莫西林廣譜（G+球菌和G-桿菌）、耐酸、不耐酶、組織分布較好、皮疹、幽門螺桿菌有效廣譜青霉素哌拉西林、阿洛西林羧芐西林、美洛西林廣譜（綠膿、厭氧菌）、對酶不穩(wěn)定第18頁,共158頁，星期六，2024年，5月β-內(nèi)酰胺類抗生素

—2.頭孢菌素類分類藥物特點一代頭孢頭孢唑啉頭孢拉定頭孢噻吩頭孢氨芐頭孢硫脒抗菌譜窄，耐青霉素酶，對MRSA無效，唑啉作用相對較強、拉定較弱二代頭孢頭孢呋辛頭孢克洛頭孢丙烯對G＋球菌（除腸球菌），腸桿菌科敏感，組織分布好，腎毒性相對較低口服完全吸收，抗菌作用較呋辛弱

一、二代頭孢是圍手術(shù)期預(yù)防感染的主要用藥其注射制劑相對較少圍手術(shù)期（peri-operativeperiod）指“從病人因需手術(shù)治療住院時起到出院時止的期限”;以手術(shù)治療為中心，包含手術(shù)前、手術(shù)中及手術(shù)后的一段時間這并不等同于一個外科病人的全部住院期第19頁,共158頁，星期六，2024年，5月β-內(nèi)酰胺類抗生素

—2.頭孢菌素類分類藥物特點三代頭孢頭孢噻肟頭孢唑肟頭孢他定頭孢匹胺頭孢曲松頭孢地嗪對腸桿菌科細菌作用強，對綠膿較弱，肝臟代謝后作用減低作用與噻肟相似，但不代謝抗綠膿、沙雷最強，對不動桿菌有一定作用對綠膿作用比他定稍差,對嗜麥芽假單胞菌有效,肝腎雙通道作用介于他定和唑肟之間，透過血腦屏障,肝腎雙通道,t1/2較長作用與噻肟相似，具有免疫調(diào)節(jié)作用，適于免疫缺陷者用藥四代頭孢頭孢吡肟頭孢匹羅廣譜（腸桿菌、綠膿、流感），對AmpC酶穩(wěn)定，對MRS、腸球菌、黃桿菌、厭氧菌耐藥三代頭孢與細菌耐藥性問題G-桿菌遞增G+球菌遞減第20頁,共158頁，星期六，2024年，5月口服第二代頭孢藥代特點品種劑量（g）峰濃度吸收率％T1/2hr尿泄率％其他呋新酯克羅丙烯0.50.50.57-10,12.4餐后6.311.233-5290901.2-1.60.5-1.01.459050-6076咬碎后效價降劑型多每日給藥1-2次第21頁,共158頁，星期六，2024年，5月

頭孢曲松羅氏芬

—半衰期最長的頭孢菌素0123456789頭孢西丁頭孢甲肟頭孢孟多頭孢噻肟頭孢呋辛Cefsulod頭孢唑肟頭孢唑啉頭孢他啶頭孢派酮拉他頭孢頭孢替坦頭孢曲松1克靜脈注射小時T?Knotheetal.,1984羅氏芬是半衰期最長的頭孢菌素：6~10小時平均8小時肝腎雙線清除第22頁,共158頁，星期六，2024年，5月第三代頭孢菌素腸桿菌科銅綠耐酶排泄其他噻肟+++++耐腎肝內(nèi)代謝哌酮+++++不耐肝膽出血傾向曲松++-+++++耐肝膽、腎半衰期長、入CSF多他定+++++++耐腎免疫缺陷者感染第23頁,共158頁，星期六，2024年，5月口服頭孢菌素克羅 Cefaclor 二代 血濃度較高，進食 影響小呋新酯 二代 生物利用度36-52%，克肟 Cefixime 三代 對多數(shù)腸桿菌科細菌 有效、半衰期長布烯 Ceftibuten 三代 抗菌特點類似克肟， 生物利用度高(75-90%)第24頁,共158頁，星期六，2024年，5月頭孢菌素類特點頭孢拉定（po和iv）頭孢丙烯(施復(fù)捷)均衡覆蓋社區(qū)感染的常見致病菌，頭孢克洛(?？虅?產(chǎn)青霉素酶菌株,氨芐西林耐藥的菌株頭孢曲松(羅氏芬)半衰期最長的頭孢菌素,肝腎雙線清除,單劑量用于淋病頭孢他定和頭孢哌酮對綠膿桿菌有較好作用，頭孢他定（凱福?。O高的腎臟安全性頭孢吡肟（馬斯平）抗菌譜廣而均衡，全面覆蓋常見的G-和G+菌頭孢匹胺鈉(泰力信)對嗜麥芽窄食假單胞菌有效，院內(nèi)感染治療第25頁,共158頁，星期六，2024年，5月4.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑細菌氨芐西林-舒巴坦阿莫西林-克拉維酸替卡西林-克拉維酸頭孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦腸桿菌科細菌++++++～++++++++～+++銅綠假單胞菌--++～++++++++～+++不動桿菌++-+～++++++～++嗜麥芽窄食假單胞菌--+++++-黃桿菌-++++++腸球菌++++++-++～+++解決三代頭孢與細菌耐藥性第26頁,共158頁，星期六，2024年，5月酶抑制劑復(fù)合劑適應(yīng)證G-桿菌產(chǎn)酶株、耐藥株包括部分產(chǎn)ESBLS菌株、非發(fā)酵菌所致各種感染，主要為嚴重感染、院內(nèi)感染、免疫缺陷者感染；混合感染：G+與G－，需氧菌與厭氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染；不宜選用氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑等藥的人群發(fā)生的G-桿菌為主的耐藥感染，嚴重感染。第27頁,共158頁，星期六，2024年，5月4.－內(nèi)酰胺類

——

－內(nèi)酰胺酶抑制劑第28頁,共158頁，星期六，2024年，5月β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的對比

克拉維酸

具有較高活性，抑酶譜較廣，對Ⅰ類酶作用較低

舒巴坦

抗菌活性較低，對Ⅰ類酶抑制作用較克拉維酸強

他唑巴坦

抑酶譜廣度與抑酶活性都優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦第29頁,共158頁，星期六，2024年，5月β內(nèi)酰胺酶抑制

——克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦

β內(nèi)酰胺酶抑制劑具備條件抑酶譜廣，抑酶作用強藥代動力學(xué)特征應(yīng)與合用的β內(nèi)酰胺類抗生素相仿與β內(nèi)酰胺類合用不增加后者的毒性第30頁,共158頁，星期六，2024年，5月克拉維酸與阿莫西林聯(lián)合，增強阿莫西林對耐藥菌的敏感性

強力阿莫仙片（阿莫西林/克拉維酸鉀）

阿莫西林/克拉維酸鉀MIC90(μg/ml)

2.52.55.01.252.55.010.01.25

阿莫西林＞256＞256＞25650128＞25612850MIC90(ug/ml)金葡球菌表皮葡萄球菌大腸桿菌流感嗜血菌克雷伯氏菌屬變形桿菌屬淋病奈瑟氏菌菌脆弱擬桿100倍100倍50倍40倍50倍50倍12倍40倍第31頁,共158頁，星期六，2024年，5月第32頁,共158頁，星期六，2024年，5月-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用機制阻斷細菌胞壁β-內(nèi)酰胺酶抑制劑結(jié)構(gòu)相似作為自殺性底物、不可逆結(jié)合第33頁,共158頁，星期六，2024年，5月哌拉西林他唑巴坦（特治星）

————突出的抗菌特點抗“綠”治“酶”對綠膿桿菌抗菌活性強對大部分產(chǎn)酶(包括ESBLs)細菌抗菌活性強不篩選產(chǎn)ESBLs菌株，不誘導(dǎo)產(chǎn)AmpC酶對葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株)抗菌活性強對厭氧菌抗菌活性確切覆蓋腸球菌，難辨梭狀芽孢桿菌第34頁,共158頁，星期六，2024年，5月β-內(nèi)酰胺類抗生素

—5.碳青霉烯類藥物特點亞胺培南/西司他丁廣譜，作用強，耐酶，對MRSA、嗜麥芽窄食假單胞菌、黃桿菌耐藥，不可用于中樞感染（中樞毒性）美羅培南（美平）抗菌作用同泰能，對腸桿菌科、流感桿菌、綠膿作用強于亞胺培南，不良反應(yīng)較少，可用于中樞感染帕尼培南/倍他米隆對金葡菌作用優(yōu)于亞胺培南，對綠膿遜于亞胺培南廣譜碳青霉烯類,對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌有效，

尤適用于院內(nèi)感染(如亞胺培南和美羅培南)第35頁,共158頁，星期六，2024年，5月當(dāng)腎衰患者肌酐清除率小于一定值，藥物應(yīng)減量:亞胺培南<71mL/min美羅培南<51mL/min腎功能不全患者需調(diào)整劑量值不同，是因為美羅培南的清除率高，腎臟濃度低，故調(diào)整劑量值較低，亞胺培南/西司他丁鈉鹽（泰能）腎毒性比較使用泰能可能還有額外益處。移植病人（包括實體器官移植和骨髓移植等）常使用免疫抑制劑（環(huán)孢霉素A、FK－506等），這些藥物易引起腎損害。一些研究發(fā)現(xiàn)，使用泰能可減少這類藥物對腎的毒性，起到保護腎臟的作用。研究者認為這應(yīng)歸功于西司他丁的腎保護作用。對于院內(nèi)嚴重感染患者，療效可靠、耐受性良好西司他丁競爭性抑制腎小管脫氫肽酶-I對亞胺培南的代謝作用，從而增強了亞胺培南的治療效果；而且，西司他丁對腎臟有保護作用，機制是：西司他丁可阻斷亞胺培南進入腎小管上皮，從而極大地減少了亞胺培南的腎毒性，防止腎小管壞死，這一機制不同于西司他丁阻斷亞胺培南代謝的機制第36頁,共158頁，星期六，2024年，5月β-內(nèi)酰胺類抗生素

——其他分類藥物特點頭霉素類頭孢美唑頭孢西丁頭孢替坦總體作用強于西丁，血藥濃度較西丁高，難透過血腦屏障對脆弱類菌作用強于美唑，可透過血腦屏障與頭孢西丁相似，t1/2稍長氧頭孢烯類拉氧頭孢氟氧頭孢廣譜，透過血腦屏障，凝血障礙，戒酒硫樣反應(yīng)適應(yīng)癥似拉氧頭孢，不良反應(yīng)輕單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南卡蘆莫南窄譜，對G－作用強，對綠膿作用遜于頭孢他定，對不動桿菌、G＋菌、厭氧菌耐藥，對β-內(nèi)酰胺穩(wěn)定，極少與青霉素、頭孢交叉過敏。第37頁,共158頁，星期六，2024年，5月二、氨基糖苷類品種特點鏈霉素對結(jié)核桿菌作用較強，鈍化酶不穩(wěn)定，不透過血腦屏障，耳腎毒性較強，主要用于治療結(jié)核慶大霉素G-桿菌作用較好，耐藥性比較嚴重阿米卡星對鈍化酶較穩(wěn)定，常用于耐慶大、妥布所致的腸桿菌、綠膿感染依替米星對葡萄球菌等部分G＋球菌作用強于其他藥物，對部分MRSA有效。第38頁,共158頁，星期六，2024年，5月三、大環(huán)內(nèi)酯類品種特點新型(第二代)紅霉素抗菌譜窄，抗菌外作用，靜脈炎阿奇霉素抗肺炎支原體作用最強，幽門螺桿菌有效，t1/2長，一日一次羅紅霉素口服，作用與紅霉素相似，半衰期長，與紅霉素交叉耐藥?？死顾乜笹+球菌，軍團菌，肺炎衣原體作用最強紅霉素對呼吸道上皮及免疫活性細胞作用（使呼吸道分泌物減少、平喘）；胃腸動力作用；逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥耐藥（紅霉素逆轉(zhuǎn)急非淋白血病對高三尖杉酯堿，阿糖胞苷等體內(nèi)耐藥）乙酰螺旋霉素 G+球菌、軍團菌、支原體所致的上呼吸道感染組織穿透性增強，血藥濃度與組織濃度（特別是吞噬細胞）明顯提高（如阿奇霉素可超過血清濃度的10～100倍），延長了消除半衰期與組織內(nèi)半衰期，口服不易被胃酸破壞，生物利用度提高，不良反應(yīng)也明顯減少。第39頁,共158頁，星期六，2024年，5月四、對G＋菌較強的藥物萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧夫西地酸抗G＋菌作用強強強，對凝固酶陰性葡萄球菌稍差對MRSA更強，對其他差耐藥性少少已出現(xiàn)單用易產(chǎn)生腦脊液達有效濃度達有效濃度極少極少半衰期h664714毒性耳腎耳腎，紅人綜合征較多低低給藥途徑靜脈靜脈靜脈、肌注靜脈、口服、外用第40頁,共158頁，星期六，2024年，5月五、喹諾酮類諾氟沙星對腸桿菌科作用較強，主要用于G-桿菌所致的泌尿道和胃腸道感染氧氟沙星口服吸收完全左氧氟沙星對結(jié)核有效，對陽性菌、衣原體、支原體作用較好司帕沙星對G＋菌、厭氧菌、衣原體、軍團菌作用強，半衰期較長，每日一次給藥環(huán)丙沙星對G－桿菌（包括綠膿）作用最強加替沙星對G－桿菌（包括綠膿）作用比環(huán)丙稍低，G＋菌增強，血糖影響莫西沙星（四代）對G＋菌、厭氧菌作用增強，對MRSA，嗜麥芽窄食假單胞菌也有一定作用，雙通道第41頁,共158頁，星期六，2024年，5月第一代第二代第三代第四代代表藥物荼啶酸吡哌酸環(huán)丙沙星氧氟沙星加替沙星莫西沙星抗菌譜革蘭陰性桿菌革蘭陰性桿菌為主革蘭陰性桿菌革蘭陽性球菌革蘭陰性桿菌革蘭陽性球菌厭氧菌應(yīng)用范圍尿路腸道感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染喹諾酮類類藥物的分類第42頁,共158頁，星期六，2024年，5月喹諾酮類藥動學(xué)參數(shù)第43頁,共158頁，星期六，2024年，5月喹諾酮類

—抗菌活性特點新氟喹諾酮基本保持對革蘭陰性桿菌強大抗菌活性，與環(huán)丙沙星相似，但對綠膿桿菌作用減弱；對G+菌（包括MRSA和腸球菌）的抗菌活性顯著增強（4~5倍）對厭氧菌和細胞內(nèi)病原體的活性增強（2~4倍）；新氟喹諾酮可作為經(jīng)驗性治療院外肺部感染的一線用藥體內(nèi)分布廣泛，組織體液中濃度高消除半衰期較長，使用方便不良反應(yīng)較輕，肌肉骨骼、光敏反應(yīng)第44頁,共158頁，星期六，2024年，5月LEVAQUIN?(levofloxacin)Tablets/InjectionandLEVAQUIN?(levofloxacinin5%dextrose)PrescribingInformation.

Raritan,NJ:Ortho-McNeilPharmaceutical,Inc;January2003.FDA批準(zhǔn)左氧氟沙星（可樂必妥）治療HAP的適應(yīng)癥可樂必妥750mg(IV/TAB)ODX7-15天

治療下列致病菌導(dǎo)致的HAP對甲氧西林敏感的金葡菌粘質(zhì)沙雷菌大腸桿菌肺炎克雷柏桿菌流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌銅綠假單胞菌

(推薦聯(lián)合應(yīng)用抗銅綠假單胞菌的b-內(nèi)酰胺類藥物）FDAOctober30,2002第45頁,共158頁，星期六，2024年，5月莫西沙星（拜復(fù)樂）

雙通道排泄，安全性好

不經(jīng)過細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，顯著減少藥物相互作用

老年、腎功能障礙（包括肌酐清除率<30ml/min的重度患者）或輕中度肝功能損害的患者，不需要調(diào)整用藥劑量第46頁,共158頁，星期六，2024年，5月CAP-HAP發(fā)生時間與病原構(gòu)成天數(shù)HAP早期肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌HAP中期HAP晚期MSSAorMRSA腸桿菌屬肺炎克雷伯菌,大腸桿菌綠膿桿菌

不動桿菌屬嗜麥芽窄食假單胞菌1351015202.ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-4162CAP社區(qū)拜復(fù)樂拜復(fù)樂舒普生第47頁,共158頁，星期六，2024年，5月其他品種特點克林霉素抗菌譜與大環(huán)內(nèi)酯相似，對MRSA、腸球菌、G-桿菌無效，骨組織濃度高磷霉素抗菌譜廣，抗菌作用中等，不良反應(yīng)較低，柳氮磺胺吡啶主要用于治療炎癥性腸病復(fù)方磺胺甲惡唑卡氏肺孢子蟲病甲氧芐啶常用于單純性尿路感染，單用易致耐藥，血細胞減少美滿霉素抗菌作用在四環(huán)素中最強，不良反應(yīng)低用于金葡球引起的骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎等。不宜與大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素合用，有拮抗作用靜脈制劑與萬古霉素聯(lián)合治療MRS感染，亦可用于敏感菌所致的其他感染，口服劑適用于腸道感染或單純性膀胱炎第48頁,共158頁，星期六，2024年，5月

美滿霉素的藥理作用為半合成四環(huán)素類抗生素，其抗菌作用在四環(huán)素類抗生素中較強。強弱抗感染能力美滿霉素

強力霉素甲烯土霉素金霉素四環(huán)素土霉素第49頁,共158頁，星期六，2024年，5月

美滿霉素

—臨床應(yīng)用范圍抗感染優(yōu)勢和生物學(xué)特性皮膚科感染及非感染性疾病其他：呼吸系統(tǒng)感染、口腔疾病等泌尿生殖道感染對牙齒、骨發(fā)育有影響，不用于兒童第50頁,共158頁，星期六，2024年，5月咪唑類甲硝唑?qū)λ鬆钛挎邨U菌、滴蟲作用強于替硝唑，不良反應(yīng)較多替硝唑?qū)捬跚蚓?、脆弱桿菌強于甲硝唑奧硝唑作用強，半衰期長，不良反應(yīng)少對厭氧菌、阿米巴、滴蟲作用強口服吸收好，能透過血腦屏障，較少發(fā)生耐藥預(yù)防外科術(shù)后感染，口服用于偽膜性腸炎第51頁,共158頁，星期六，2024年，5月抗真菌藥分類品種特點多烯類兩性霉素制霉菌素除曲霉菌外對多數(shù)真菌作用強，難透過血腦屏障，不良反應(yīng)突出，其脂質(zhì)體不良反應(yīng)較低對念珠菌、隱球菌有效，口服不易吸收吡咯類氟康唑伊曲康唑伏立康唑口服吸收好，能透過血腦屏障對部分曲霉菌、耐氟康唑的念珠菌有效用于治療侵入性曲霉菌其他特比萘芬口服吸收好，廣泛分布于表皮和皮下組織，對皮膚癬菌作用強，不良反應(yīng)較低第52頁,共158頁，星期六，2024年，5月當(dāng)前治療IFI的一線抗真菌藥物兩性霉素B（AmB）：多烯類（普通與含脂制劑）廣譜，療效肯定（幾乎所有深部真菌），但毒性大AmB含脂制劑：毒性降低，價格昂貴氟康唑（FCZ）：三唑類抗菌譜窄，對霉菌無效，如對克柔、光滑念珠菌效果差對酵母和雙相真菌好，其中對白念株菌和新生隱球菌效最佳

,但對非白念株菌耐藥率升高耐受性好，毒性低，可穿透血腦屏障，可透入眼球伊曲康唑（ITZ）：三唑類耐受性好，抗菌譜廣，對曲霉有效對多種念珠菌的抗菌活性高于FCZ，耐FCZ的白念有效對克柔、光滑念珠菌有效（FCZ耐藥）第53頁,共158頁，星期六，2024年，5月兩種吡咯類的特點比較氟康唑伊曲康唑抗真菌作用主要深部真菌非白念、曲菌大多耐藥淺部及深部真菌對曲菌有相當(dāng)作用給藥途徑口，靜口，靜生物利用度(％)>8022(膠囊)55(溶液)半衰期(h)22-3515-20蛋白結(jié)合率(％)1199.8CSF，穿透性(％)60-80<1適應(yīng)證白念，隱腦念珠菌、曲菌不用于尿路感染不良反應(yīng)肝(輕)，胃腸道胃腸道，肝動物毒性動物致畸，致突變第54頁,共158頁，星期六，2024年，5月伊曲康唑第55頁,共158頁，星期六，2024年，5月制劑兩性霉素B（AmB）膠質(zhì)分散體（ABCD）膠質(zhì)復(fù)合體（ABLC）脂質(zhì)體（L-AmB）用藥時的反應(yīng)顯著較高相仿較低腎毒性顯著較低較低較低血峰濃度3.62.51.729清除半衰期（H）3423517323分布容積（L）111553228625.9清除40.228.421122.2劑量0.7-1.53-653-5起始用試驗劑量需要需要

不需不需兩性霉素B不同制劑的比較第56頁,共158頁，星期六，2024年，5月新的抗真菌藥尋找新藥的必要性治療深部真菌病現(xiàn)有藥物療效不夠滿意毒性大，不良反應(yīng)多第二代三唑類伏立康唑

Voriconazole

已上市泊沙康唑PosaconazoleⅢ期雷夫康唑RavuconazoleⅢ期棘球白素

Echinocandins卡泊芬凈

Caspofungin

已上市米卡芬凈MicafunginⅢ期第57頁,共158頁，星期六，2024年，5月伏立康唑?qū)η咕鷮伲S曲霉菌，煙曲霉菌，土曲霉菌，構(gòu)曲霉菌）和其他多種霉菌具體外殺真菌活性。對念珠菌屬（白念，都柏林念，光滑念，季也蒙念，克柔，近平滑，熱帶）有強大抗真菌活性。對鐮刀菌屬和足放線病菌屬包括尖端足放線病菌（波氏假阿利葉腫霉），多育足放線病菌。對曲霉菌有療效

肌酐清除率＜30—50ml/min不能使用

第58頁,共158頁，星期六，2024年，5月伏立康唑作用機制：抑制真菌細胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，因而影響麥角固醇的合成抗菌譜：同伊曲康唑藥效學(xué)：口服吸收迅速，但呈非線性藥代特性；個體差異大與遺傳有關(guān)（亞洲人＜15%～20%為低代謝型）－將導(dǎo)致個體重現(xiàn)性差，增加毒副作用；生物利用度96%，蛋白結(jié)合率58%，體內(nèi)分布廣，組織中濃度＞血濃度，在腦組織中也可達有效濃度，Vd4.6L/kg代謝：在肝中經(jīng)CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4代謝清除：本品不能經(jīng)透析清除；尿排出78%～88%（原形＜5%），糞18%～27%第59頁,共158頁，星期六，2024年，5月

抗真菌作用（棘球白素類）：

對白念珠菌(包括Flu-R)、熱帶、克柔、球擬酵母作用強對曲菌屬、肺孢子菌具抑菌作用，實驗感染中亦有效

對隱球菌屬、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌無效作用機制

為真菌細胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制劑使葡聚糖耗竭，不能合成細胞壁

與其他抗真菌藥無交叉耐藥

卡泊芬凈“殺真菌的青霉素”第60頁,共158頁，星期六，2024年，5月KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.

April24-27,2002.Milan,Italy.卡泊芬凈(科賽斯)-作用機制(2)

核苷類似物

-(1,3)-D-葡聚糖麥角甾醇多烯氮唑類真菌細胞膜磷脂雙分子層真菌細胞壁

-(1,6)-葡聚糖

-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑細胞核突破性的作用機制:針對病原體，而不是患者對于念珠菌屬細胞壁的完整性是至關(guān)重要的特異性作用機制導(dǎo)致真菌細胞溶解第61頁,共158頁，星期六，2024年，5月適應(yīng)證：侵襲性曲菌病經(jīng)其他藥物治療無效或不能耐受者。

劑量：第一日70mg，此后每日50mg，靜滴1h，療程1個月；每日最高劑量不超過100mg。

不良反應(yīng)：發(fā)生率＞1%者有發(fā)熱，頭痛，腹痛，腹瀉，惡心，嘔吐，肝酶增高，貧血，靜脈炎，血栓性靜脈炎，皮疹，搔癢等；實驗檢查可有酸性粒細胞增多、血尿、蛋白尿、低血鈣、低血鉀等

卡泊芬凈第62頁,共158頁，星期六，2024年，5月IDSA治療指南2008第63頁,共158頁，星期六，2024年，5月抗病毒藥阿昔洛韋單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、口服吸收差更昔洛韋用于巨細胞病毒的治療和預(yù)防膦甲酸鈉不良反應(yīng)嚴重拉米夫定用于治療艾滋病，乙型肝炎阿德福韋利巴韋林呼吸道合包病毒、流感病毒，不良反應(yīng)第64頁,共158頁，星期六，2024年，5月第2節(jié)

抗菌藥物的合理使用第65頁,共158頁，星期六，2024年，5月1.以不良反應(yīng)指導(dǎo)合理用藥變態(tài)反應(yīng)過敏性休克——β－內(nèi)酰胺類

皮疹——氨芐西林、喹諾酮類血液系統(tǒng)——氯霉素、喹諾酮類中樞神經(jīng)系統(tǒng)對大腦皮質(zhì)直接刺激——青霉素抑制腦中GABA與其受體結(jié)合——亞胺培南/西司他丁、氟喹諾酮類精神癥狀：氯霉素、青霉素（普魯卡因青霉素）、環(huán)絲氨酸、異煙肼等亞胺培南不適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。頭暈、失眠、癲癇樣第66頁,共158頁，星期六，2024年，5月以不良反應(yīng)指導(dǎo)合理用藥凝血機制異常含甲硫四氮唑頭孢菌素：頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢孟多、頭孢替坦、頭孢美唑凝血酶原凝血酶維生素K腸道細菌（－）（－）所有頭孢菌素甲硫四氮唑頭孢哌酮可導(dǎo)致低凝血酶原血癥，用維生素K預(yù)防出血。第67頁,共158頁，星期六，2024年，5月以不良反應(yīng)指導(dǎo)合理用藥凝血機制異常含甲硫四氮唑頭孢菌素：頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢孟多、頭孢替坦、頭孢美唑戒酒硫樣反應(yīng)乙醇乙醛乙酸CO2+H2O乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶甲基四氮唑（－）乙醛蓄積主要表現(xiàn)為面部發(fā)熱、面色猩紅、頭頸部血管劇烈搏動或搏動性頭痛，嚴重者可出現(xiàn)呼吸困難第68頁,共158頁，星期六，2024年，5月以不良反應(yīng)指導(dǎo)合理用藥藥物性肝損直接對肝細胞的毒性四環(huán)素：干擾細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，脂蛋白合成減少，脂類肝內(nèi)沉積，導(dǎo)致脂肪肝抗結(jié)核藥（利福平、異煙肼、吡嗪酰胺）變態(tài)反應(yīng)型肝損害

紅霉素、氟喹諾酮、β－內(nèi)酰胺類

異煙肼異煙酸乙酰肼（肝損害）乙?；阴；齑x型者，肝損害較多見第69頁,共158頁，星期六，2024年，5月以不良反應(yīng)指導(dǎo)合理用藥腎功能損害腎小管病變——

與藥物通過腎小管濃度高有關(guān)

氨基糖苷類、多粘菌素、一代頭孢（頭孢噻吩，頭孢唑啉等），與用量有關(guān)腎血流灌注減少：腎血管收縮、腎皮質(zhì)缺血、腎小球濾過率減少兩性霉素B結(jié)晶阻塞腎小管或尿路：血尿、梗塞型腎病磺胺類、氟喹諾酮類氨基糖苷類和第一代合用可能加重腎損害；第70頁,共158頁，星期六，2024年，5月特殊人群的抗菌藥物使用——腎功能減退避免損害藥物,減少劑量,加大給藥間隔第71頁,共158頁，星期六，2024年，5月特殊人群的抗菌藥物使用——肝功能減退避免損害藥物,減少劑量第72頁,共158頁，星期六，2024年，5月特殊人群的抗菌藥物使用——孕婦β-內(nèi)酰胺類、多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類全程安全第73頁,共158頁，星期六，2024年，5月特殊人群的抗菌藥物使用——哺乳婦女母乳中含量<1%：青霉素、頭孢和其他β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類含量高，應(yīng)避免應(yīng)用：氟喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺、甲硝唑等哺乳期患者應(yīng)用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳第74頁,共158頁，星期六，2024年，5月2.以PK指導(dǎo)合理用藥吸收口服吸收良好的藥物：

頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛、阿莫西林、羅紅霉素阿奇霉素、克拉霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、甲硝唑氟康唑吸收較差的藥物：氨基糖苷類、林可霉素、萬古霉素、多粘菌素、兩性霉素B治療輕中度感染時可選用口服易吸收的抗菌藥，危重感染時應(yīng)選用靜脈給藥第75頁,共158頁，星期六，2024年，5月以PK指導(dǎo)合理用藥分布骨組織：

克林霉素、林可霉素、磷霉素、環(huán)丙沙星等腦脊液：前列腺：

氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、SMZ、TMP第76頁,共158頁，星期六，2024年，5月代謝肝代謝或部分清除：青霉素，頭孢噻肟，磺胺藥、氯霉素、紅霉素\利福平、多粘菌素、兩性霉素B可在體內(nèi)滅活第77頁,共158頁，星期六，2024年，5月以PK指導(dǎo)合理用藥排泄腎排泄大多數(shù)β－內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、利福平膽汁排泄：大環(huán)內(nèi)酯類、阿莫西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、林可霉素類、利福平第78頁,共158頁，星期六，2024年，5月排泄肝或體內(nèi)代謝：大環(huán)內(nèi)脂類、林可霉素、利福平

糞：

四環(huán)素，紅霉素，利福平（進行肝腸循環(huán)）糞中排出多。

血透或腹膜透析清除：氨基糖苷類、

大部分青霉素類、頭孢菌素類、磺胺藥等。

不受血透或腹膜透析影響：氯霉素、四環(huán)素、林可、克林、多粘菌素、萬古霉素、兩性霉素B

第79頁,共158頁，星期六，2024年，5月給藥途徑1、各給藥途徑、常規(guī)劑量：血液、漿膜腔、血供豐富組織體液中可達有效濃度、腦組織、腦脊液、骨組織、前列腺、痰液難達到

2、輕中度感染－口服重度感染－靜脈3、避免局部用藥，細（真）菌性腦膜炎可鞘內(nèi)給藥4、妊娠禁用氨基糖苷類、四環(huán)素類、喹諾酮類5、尿路感染可口服或低劑量用藥第80頁,共158頁，星期六，2024年，5月3.以PK/PD指導(dǎo)合理用藥Pharmacokinetics(PK)：在一定的給藥條件下，反映抗菌藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除過程的參數(shù)，可表示為隨時間而變化的組織和體液中的藥物濃度。Pharmacodynamics(PD)：反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間的關(guān)系，包括血藥濃度與抗菌作用的關(guān)系。將PK與PD結(jié)合起來，以探討抗感染中的量—效關(guān)系（如Cmax/MIC），時—效關(guān)系（如T＞MIC），從而來優(yōu)化給藥方案。

第81頁,共158頁，星期六，2024年，5月PK/PD原則時間\濃度依賴型PK/PD關(guān)系圖Sub-MICPAET>MIC:血漿濃度高于細菌MIC值的時間AUC24/MIC與劑量有關(guān)量－效關(guān)系時－效關(guān)系第82頁,共158頁，星期六，2024年，5月PK/PD參數(shù)——評價抗菌藥物療效的主要指標(biāo)評價抗菌藥物療效時，主要的評價指標(biāo)是：臨床療效，即臨床治療愈率或有效率病原菌的清除目前認為病原菌的清除更為重要，其與抗菌藥物對病原菌的最低抑菌濃度（MIC）和給藥方案有關(guān)第83頁,共158頁，星期六，2024年，5月PK/PD原則——根據(jù)殺菌活性對抗菌藥物進行分類第一大類：時間依賴型在藥物濃度大于細菌MIC4倍時，其殺菌活性與時間有關(guān)此類代表藥物：β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和萬古霉素、TMP/SMZ第二大類：濃度依賴型藥物的殺菌活性在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增強，與劑量有關(guān)AUC24/MIC或Cmax/MIC達高濃度殺菌活性強此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B和甲硝唑等

最高安全濃度第84頁,共158頁，星期六，2024年，5月PK/PD參數(shù)生物效應(yīng)評價意義時間依賴性：殺菌活性與藥物濃度超過對細菌MIC時間長短有關(guān)Β內(nèi)酰胺類T>MIC%為40-50%,臨床療效可達85％以上為60－70％時可達最佳細菌學(xué)療效，需多次給藥。

T>MIC規(guī)定給藥期間加大劑量殺菌作用不增強，因藥物進入菌體停留時間很短，濃度降至MIC細菌恢復(fù)生長靶重要的界點第85頁,共158頁，星期六，2024年，5月以PK/PD指導(dǎo)合理用藥根據(jù)PK/PD參數(shù)抗菌藥物可分為時間依賴性抗菌作用與細菌作用時間密切相關(guān)，療效與血藥濃度大于MIC的時間相關(guān)通常T>MIC≥40%給藥間隔時，療效較好β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類（不含阿奇）、克林霉素第86頁,共158頁，星期六，2024年，5月以PK/PD指導(dǎo)合理用藥濃度依賴性抗菌作用取決于藥物峰濃度.即血藥峰濃度越高,清除病原菌的作用越迅速Cmax/MIC當(dāng)比值達8-12倍時，臨床療效好AUC/MIC當(dāng)比值達125倍時，臨床療效好氨基糖苷類、氟喹諾酮類第87頁,共158頁，星期六，2024年，5月PK/PD參數(shù)生物效應(yīng)評價意義濃度依賴性氟喹諾酮1.治療G－桿菌AUC24/MIC達100－125效好Cmax/MIC>8-10和AUC24/MIC≥100時，減少治療G－耐藥性2.治療肺鏈肺炎

AUC24/MIC達25－63效好氨基糖苷類Cmax/MIC達8-10治療G-敗血癥提高療效第88頁,共158頁，星期六，2024年，5月以PK/PD指導(dǎo)合理用藥介于時間、濃度依賴之間（非濃度依賴，有一定的PAE）：AUC24/MIC當(dāng)比值≥75時，效果較好碳青霉烯類、阿奇霉素、林可霉素、萬古霉素，第89頁,共158頁，星期六，2024年，5月抗菌藥物臨床藥理學(xué)發(fā)展

藥動學(xué)由于先進生物樣品的分析技術(shù)的發(fā)展以及數(shù)學(xué)、電腦及房室概念的介入，通過血藥濃度-藥時曲線或算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL等PK參數(shù)，對新藥開發(fā)、制定抗生素臨床治療方案、新藥人體生物利用度、生物等效性測定，個體和群體藥代動力學(xué)輪廓提供評介資料，促進抗生素臨床藥理學(xué)發(fā)展?？股氐乃幮w外MICs、MPCs、KCsc以及體內(nèi)的ED50和ED50/LD50（TI），現(xiàn)實意義重要。第90頁,共158頁，星期六，2024年，5月時間-血漿濃度變化曲線藥代學(xué)特點AmsdenGWetal.In:MandellGL,BennettJE,DolinR,eds.PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia,Pa:ChurchillLivingstone;2000:253-261.Reproducedwithpermission.PermissionconveyedthroughCopyrightClearance

Center,Inc.藥動學(xué)：機體對于藥物的ADME；關(guān)鍵：是否達到有效濃度和足夠時間——感染部位第91頁,共158頁，星期六，2024年，5月評價第92頁,共158頁，星期六，2024年，5月T>MIC：血藥濃度超過MIC的維持時間T>MIC%：血藥濃度超過MIC的維持時間與給藥間隔時間的比值，即T>MIC給藥間隔MIC90時間依賴型的抗生素重要參數(shù)——名詞解釋T>MIC%=T>MIC給藥間隔最低抑菌濃度（MIC）——相當(dāng)最低有效濃度最低殺菌(MBC)抗生素后效應(yīng)（PAE）—低于最低有效濃度仍有抗菌活性防耐藥變異濃度（MPC）——防止耐藥突變株被選擇性富集擴增所需的最低抗菌藥物濃度第93頁,共158頁，星期六，2024年，5月濃度依賴型的抗生素重要參數(shù)

——名詞解釋

抗生素后效應(yīng)（PAE）—低于最低有效濃度MIC仍有抗菌活性AUC24/MIC，Cmax/MIC——在一定范圍內(nèi)藥物濃度（劑量高）殺菌活性越強，減少每日給藥次數(shù)，增加劑量使?jié)舛冗_較高水平，療效好ED50/LD50（TI）——治療指數(shù)（見書P422）第94頁,共158頁，星期六，2024年，5月

治療作用Antibioticconcentration毒性作用Time血藥濃度與療效(感染部位)及毒性關(guān)系MSC最高安全濃度MIC最低有效濃度無效作用Cmax（Cmax/MIC）MPC防突變濃度第95頁,共158頁，星期六，2024年，5月二、防突變濃度理論Figure2.Selectiveamplificationofresistantmutants.防耐藥變異濃度第96頁,共158頁，星期六，2024年，5月MPC理論的意義

自發(fā)染色體突變獲得外源性DNA耐藥突變體耐藥第一步小部分耐藥菌株選擇性擴增耐藥第二步MSW關(guān)注的重點自然、小概率第97頁,共158頁，星期六，2024年，5月敏感細菌和第一步突變的細菌被抑制—沒有發(fā)生耐藥細菌的選擇性擴增敏感細菌被抑制第一步耐藥的細菌不被抑制耐藥菌株選擇性擴增敏感細菌和第一步耐藥突變的細菌都未被抑制第98頁,共158頁，星期六，2024年，5月

DrlicaK等提出了防突變濃度(MPC)和突變選擇窗(MSW)

的概念，用來評價抗菌藥物的抗菌效力及其抑制耐藥突變株生長的能力。MPC

(mutantpreventionconcentration）防止耐藥突變株被選擇性富集擴增所需的最低抗菌藥物濃度；第99頁,共158頁，星期六，2024年，5月

MPC理論誕生后，在治療策略上可以通過以下幾個方面減少耐藥菌的產(chǎn)生：

①

調(diào)整給藥方案,使血漿藥物濃度快速通過MSW達到峰濃度，并且在治療時間內(nèi)大部分時間位于MPC之上;

②

通過聯(lián)合用藥縮小甚至關(guān)閉MSW;③改變藥物結(jié)構(gòu)，開發(fā)低MPC窄MSW的抗菌藥物，縮短血漿藥物濃度位于MSW內(nèi)的時間第100頁,共158頁，星期六，2024年，5月四、MPC理論的研究進展?jié)舛纫蕾囆运幬铮?-12G+30-50G-

＞125時間依賴性藥物第101頁,共158頁，星期六，2024年，5月

近年來由于MPC理論的逐漸發(fā)展,MPC與PK/PD相結(jié)合產(chǎn)生了3個參數(shù):AUC24/MPC、Cmax/MPC和T>MPC(血藥濃度大于MPC以上的時間)。

AUC0–24/MPC和Cmax/MPC是評價藥物對細菌產(chǎn)生耐藥突變抑制程度的重要參數(shù)，AUC0–24/MPC和Cmax/MPC的值越大，藥物抑制耐藥菌株富集的能力越強。但T>MPC及TMSW(血藥濃度位于MSW內(nèi)的時間)是否能單獨作為評價細菌耐藥富集擴增的準(zhǔn)確指數(shù),還是僅僅能作為輔助考察指數(shù),還存在一定的爭議,有待于進一步的研究。第102頁,共158頁，星期六，2024年，5月作業(yè)防耐藥變異濃度（MPC）第103頁,共158頁，星期六，2024年，5月例QD1G與敏感菌有關(guān)第104頁,共158頁，星期六，2024年，5月第105頁,共158頁，星期六，2024年，5月第106頁,共158頁，星期六，2024年，5月第107頁,共158頁，星期六，2024年，5月公式第108頁,共158頁，星期六，2024年，5月從細菌耐藥性指導(dǎo)用藥我院07年第四季度病原菌分布第109頁,共158頁，星期六，2024年，5月從細菌耐藥性指導(dǎo)用藥革蘭氏陽性球菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐萬古霉素腸球菌（VRE）革蘭氏陰性桿菌腸桿菌科——超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）頭孢菌素酶（AmpC）非發(fā)酵陰性桿菌：綠膿、鮑曼、嗜麥芽、洋蔥、黃桿菌非發(fā)酵菌的臨床分離率上升明顯糖非發(fā)酵菌耐藥性高對許多抗菌藥物天然耐藥對原有效藥物的耐藥性上升迅速出現(xiàn)泛耐藥菌株P(guān)an-resistant臨床治療困難、病死率高第110頁,共158頁，星期六，2024年，5月從細菌耐藥性指導(dǎo)用藥青霉素1941甲氧西林

1959萬古霉素

1958利奈唑胺1999PCaseproducingSA1944MRSA1961VRE1988VRSA2002VISA1996G＋球菌耐藥替加環(huán)素2011年第111頁,共158頁，星期六，2024年，5月4.從細菌耐藥性指導(dǎo)用藥1.耐甲氧西林金葡菌（MRSA）機制：染色體介導(dǎo)——PBP2a質(zhì)粒介導(dǎo)——β-內(nèi)酰胺酶指對所有β－內(nèi)酰胺類抗生素耐藥對多數(shù)氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類及其它抗生素耐藥第112頁,共158頁，星期六，2024年，5月

意大利:50%希臘:34%英國:27%法國:21%西班牙:19%香港:74%日本:72%新加坡:62%臺灣:61%澳大利亞:24%南非:42%美國:34%阿根廷:43%智力:45%巴西:34%墨西哥:11%MRSA在全球我院07年四季度MRSA檢出率為協(xié)和醫(yī)院61.9%北京醫(yī)院73.7%華山醫(yī)院84.4%瑞金醫(yī)院68.8%浙大一附院54%廣醫(yī)一附院63%武漢同濟醫(yī)院58.5%重醫(yī)一附院63.2%MRSA在中國76%第113頁,共158頁，星期六，2024年，5月從細菌耐藥性指導(dǎo)用藥MRSA的藥物選擇

萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧磷霉素、復(fù)方磺胺甲噁唑、利福平利奈唑胺、替加環(huán)素、達托霉素第114頁,共158頁，星期六，2024年，5月從細菌耐藥性指導(dǎo)用藥利奈唑胺獨特的抗菌作用機制(阻止70S始動復(fù)合物形成）與其他類抗菌藥物之間沒有交叉耐藥性對大多數(shù)臨床重要的革蘭陽性菌有效口服生物利用度近100％按

600mgq12h劑量給藥耐受性較好腎功能不全或輕、中度肝功能受損無須調(diào)整劑量第115頁,共158頁，星期六，2024年，5月從細菌耐藥性指導(dǎo)用藥利奈唑胺適應(yīng)癥：適用于治療下列確診或疑診敏感革蘭陽性菌所致感染耐萬古霉素的屎腸球菌引起的感染院內(nèi)獲得性肺炎復(fù)雜性的皮膚和皮膚軟組織感染(包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染)非復(fù)雜性的皮膚和皮膚軟組織感染社區(qū)獲得性肺炎及伴發(fā)的菌血癥第116頁,共158頁，星期六，2024年，5月從細菌耐藥性指導(dǎo)用藥使用利奈唑胺應(yīng)注意的問題骨髓抑制：每周須進行一次血常規(guī)監(jiān)測用藥過程中有神經(jīng)病變(周圍神經(jīng)和視神經(jīng))的報道有乳酸酸中毒的報道罕見5-羥色胺綜合征有偽膜性結(jié)腸炎的報道第117頁,共158頁，星期六，2024年，5月從細菌耐藥性指導(dǎo)用藥替加環(huán)素——甘氨酰四環(huán)素類抗生素改變了四環(huán)素類藥物的廣泛耐藥的現(xiàn)狀廣泛的組織分布容積和長半衰期使其具有出色的藥動學(xué)特性對革蘭氏陽性細菌特別是MRSA、VRE有極好的抗菌活性，萬古霉素耐藥不影響其活性對革蘭氏陰性細菌特別是產(chǎn)ESBL的腸桿菌科和廣泛耐藥的不動桿菌有良好的抗菌活性第118頁,共158頁，星期六，2024年，5月從細菌耐藥性指導(dǎo)用藥2.超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）革蘭陰性需氧菌產(chǎn)生(肺克、大腸、奇異變形)多為質(zhì)粒介導(dǎo)判定：腸桿菌科細菌對氨曲南和任一三代頭孢耐藥常提示為ESBL滅活青霉素類，頭孢菌素類,單環(huán)β-內(nèi)酰胺類第119頁,共158頁，星期六，2024年，5月從細菌耐藥性指導(dǎo)用藥ESBLs的藥物選擇碳青霉烯類β–內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑，其中哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦活性較好頭霉素類替加環(huán)素第120頁,共158頁，星期六，2024年，5月從細菌耐藥性指導(dǎo)用藥3.產(chǎn)AmpC酶細菌及抗菌藥物的選用主要為陰溝腸桿菌，其它有不動桿菌屬及銅綠假單孢菌等第四代頭孢菌素碳青霉烯替加環(huán)素同時產(chǎn)AmpC和ESBLs的陰溝腸桿菌僅對碳青霉烯敏感第121頁,共158頁，星期六，2024年，5月第三代頭孢菌素過度使用后的選擇作用產(chǎn)ESBL的大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等高產(chǎn)AmpC酶的腸桿菌屬菌、枸櫞酸菌、沙雷氏菌等對第三代、第四代頭孢菌素等耐藥對第三代頭孢菌素及酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥酶抑制劑復(fù)合制劑、碳青霉烯類抗生素

碳青霉烯類抗生素、第四代頭孢菌素小結(jié)第122頁,共158頁，星期六，2024年，5月從細菌耐藥性指導(dǎo)用藥4.非發(fā)酵革蘭陰性桿菌假單胞菌屬銅綠假單胞菌Pseudomonasaeruginosa不動桿菌屬鮑曼不動桿菌Acinetobacterbaumannii窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌Stenotrophomonasmaltophilia產(chǎn)堿桿菌屬糞產(chǎn)堿桿菌Alcaligenesfaecalis伯克霍爾德菌屬洋蔥伯克霍爾德菌

Burkholderia

cepacia黃桿菌屬(金黃桿菌屬)腦膜敗血黃桿菌Flavobacteriummeningosepticum第123頁,共158頁，星期六，2024年，5月從細菌耐藥性指導(dǎo)用藥4.1銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇青霉素類：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林頭孢菌素類：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟酶抑制劑合劑：頭孢哌酮-舒巴坦

哌拉西林-他唑巴坦碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星氨基糖苷類：阿米卡星、慶大霉素第124頁,共158頁，星期六，2024年，5月從細菌耐藥性指導(dǎo)用藥4.2泛耐藥銅綠假單胞菌及抗菌藥物選擇多種耐藥機制共同參與產(chǎn)酶主動外排靶位改變常見感染：術(shù)后腹腔感染、ICU重癥病人、VAP治療：多粘菌素B、多粘菌素E大劑量：頭孢哌酮－舒巴坦、哌拉西林－他唑巴坦第125頁,共158頁，星期六，2024年，5月從細菌耐藥性指導(dǎo)用藥4.3不動桿菌感染的抗菌藥物選擇青霉素類：哌拉西林頭孢菌素類：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟酶抑制劑合劑：頭孢哌酮-舒巴坦

氨芐西林-舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦

碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星氨基糖苷類：阿米卡星、慶大霉素甘氨酰四環(huán)素：替加環(huán)素第126頁,共158頁，星期六，2024年，5月從細菌耐藥性指導(dǎo)用藥4.4泛耐藥不動桿菌感染常見感染及治療與泛耐藥銅綠假單胞菌相仿不同之處四環(huán)素類如多西環(huán)素、米諾環(huán)素有一定作用甘氨酰環(huán)素類藥物替加環(huán)素作用強于四環(huán)素類第127頁,共158頁，星期六，2024年，5月從細菌耐藥性指導(dǎo)用藥4.5嗜麥芽窄食單胞菌感染的抗菌藥物選擇復(fù)方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP）β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑頭孢哌酮-舒巴坦替卡西林-克拉維酸哌拉西林-他唑巴坦環(huán)丙沙星阿米卡星（敏感率低）替加環(huán)素第128頁,共158頁，星期六，2024年，5月耐藥菌耐甲氧西林金葡菌（MRSA)耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRSCN)耐萬古霉素腸球菌（VRE)耐青霉素肺炎球菌（PRP)產(chǎn)生超廣譜酶的耐藥陰性桿菌（ESBLS)產(chǎn)生AmpC酶（Ⅰ類酶）的陰性桿菌第129頁,共158頁，星期六，2024年，5月1、MRSA:對所有青霉素類、頭孢菌素類、碳青酶烯類、?內(nèi)酰胺與酶抑制劑均耐藥?？蛇x用萬古、壁霉素、斯沃、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、利福平。2、耐藥腸球菌：萬古、壁霉素、氟喹諾酮。第130頁,共158頁，星期六，2024年，5月3、PRP:對青霉素耐藥MIC≥0.1-1.0mg/L中度耐藥，中度耐藥者對青、氨芐青仍有效MIC≥2.0mg/L

高度耐藥，可用頭孢曲松、頭孢噻肟。高度耐藥嚴重感染者，用泰能、萬古+廣譜頭孢菌素

第131頁,共158頁，星期六，2024年，5月4、ESBL:大腸桿菌、肺炎桿菌為代表，選用阿米卡星、頭霉素類、?內(nèi)酰胺/酶抑制劑、氟喹諾酮、泰能。5、AmpC酶：腸桿菌產(chǎn)生。用泰能、四代頭孢、氟喹諾酮、氨基糖苷類。6、嗜麥芽窄食假單孢菌：甲氧芐啶+磺胺甲惡唑、特美汀、頭孢吡南可試用。第132頁,共158頁，星期六，2024年，5月小結(jié)由于臨床大量應(yīng)用廣譜抗菌藥物，以銅綠假單胞菌、不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌等非發(fā)酵革蘭陰性條件致病菌已占到臨床分離細菌第二位，比例高達38.8%。銅綠假單胞菌對頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢吡肟、阿米卡星和環(huán)丙沙星的耐藥率低于30%，對亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南和左氧沙星的耐藥率為30-40%。鮑曼不動桿菌對抗生素耐藥率低于20%的藥物只有頭孢哌酮/舒巴坦，對亞胺培南為23%，對其他抗菌藥物，包括三、四代頭孢菌素、氟喹諾酮類等的耐藥率均在45%以上。嗜麥芽窄食單胞菌對常用抗菌藥物的耐藥率普遍較高，其中耐藥率低于50%的藥物有：氟喹諾酮類、SMZ/TMP、頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦。第133頁,共158頁，星期六，2024年，5月抗菌藥物指導(dǎo)原則

第3節(jié)各類細菌性感染的治療原則及病原治療第134頁,共158頁，星期六，2024年，5月

第四部分共分23個“大標(biāo)題”、45個“細類”分別介紹了各類細菌性感染的治療原則及病原治療。第135頁,共158頁，星期六，2024年，5月急性細菌性下呼吸道感染--社區(qū)獲得性肺炎

治療原則住院治療患者入院后應(yīng)立即采取痰標(biāo)本，做涂片革蘭染色檢查及培養(yǎng)；體溫高、全身癥狀嚴重者應(yīng)同時送血培養(yǎng)；盡早開始抗菌藥物經(jīng)驗治療；輕癥患者可口服用藥；重癥患者選用靜脈給藥，待臨床表現(xiàn)顯著改善并能口服時改用口服藥。第136頁,共158頁，星期六，2024年，5月急性細菌性下呼吸道感染--社區(qū)獲得性肺炎相伴情況病原宜選藥物可選藥物不需住院無基礎(chǔ)疾病青年肺炎鏈球菌，肺炎支原體，嗜肺軍團菌，流感嗜血桿菌青霉素氨芐（阿莫）西林±大環(huán)內(nèi)酯類第一代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯類不需住院有基礎(chǔ)疾病老年同上革蘭陰性桿菌金葡菌第一代或第二代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯類氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸±大環(huán)內(nèi)酯類；氟喹諾酮類±大環(huán)內(nèi)酯類需住院同上革蘭陰性桿菌金葡菌第二代或第三代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯類，氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸±大環(huán)內(nèi)酯類氟喹諾酮類±大環(huán)內(nèi)酯類重癥患者同上革蘭陰性桿菌金葡菌第三代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯類，氟喹諾酮類±大環(huán)內(nèi)酯類具有抗銅綠假單胞菌作用的廣譜青霉素/?內(nèi)酰胺酶抑制劑或頭孢菌素類±大環(huán)內(nèi)酯類第137頁,共158頁，星期六，2024年，5月急性細菌性下呼吸道感染--社區(qū)獲得性肺炎病原宜選藥物可選藥物肺炎鏈球菌青霉素，氨芐（阿莫）西林第一代或第二代頭孢菌素流感嗜血桿菌氨芐西林，阿莫西林氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/克拉維酸第一代或第二代頭孢菌素氟喹諾酮類

肺炎支原體紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類氟喹諾酮類，多西環(huán)素肺炎衣原