分析儀器設備驗證及計算機系統(tǒng)驗證

2025/2/10李宏業(yè)1分析儀器、設備驗證

及計算機系統(tǒng)驗證主講人：李宏業(yè)歐美GMP認證高級咨詢師北京宏匯萊科技總經理天津大學制藥工程碩士班GMP課程專職講師國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學院培訓講師

重點議題法規(guī)要求驗證目的分析儀器確實認與校驗設備驗證空調系統(tǒng)驗證實例計算機系統(tǒng)驗證2025/2/10李宏業(yè)2一、法規(guī)要求第一百三十九條企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認，應當采用經過驗證的生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。2025/2/10李宏業(yè)3一、法規(guī)要求第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明到達以下預定的目標：〔一〕設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本標準要求；〔二〕安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準；〔三〕運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準；〔四〕性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準；〔五〕工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產出符合預定用途和注冊要求的產品。2025/2/10李宏業(yè)4一、法規(guī)要求第一百四十六條驗證總方案或其他相關文件中應當作出規(guī)定，確保廠房、設施、設備、檢驗儀器、生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。第二百二十三條物料和不同生產階段產品的檢驗應當至少符合以下要求：〔四〕檢驗應當有書面操作規(guī)程，規(guī)定所用方法、儀器和設備，檢驗操作規(guī)程的內容應當與經確認或驗證的檢驗方法一致；2025/2/10李宏業(yè)5二、驗證和確認的目的2025/2/10李宏業(yè)62025/2/107三、分析儀器確實認和校驗風險分析儀器確認的內容和要求系統(tǒng)適應性試驗變更控制校驗分析儀器確認的內容和要求風險分析采用FMEA失敗模式分析2025/2/10李宏業(yè)82025/2/109分析儀器確認的內容和要求2025/2/1010分析儀器確認的內容和要求DQ－續(xù)供給商的選擇－根據(jù)用戶需求選擇－供給商有研發(fā)、生產和檢測的質量系統(tǒng)－供給商可以提供充分的安裝、維修效勞和培訓支持－供給商審計－樣品檢測－其他用戶的信息

2025/2/1011分析儀器確認的內容和要求IQ收集在用戶現(xiàn)場安裝所需要的所有信息，包括:－系統(tǒng)描述:如：生產商、型號、序列號、軟件版本等，必要時用圖示；－儀器的轉運：保證儀器、軟件、使用手冊、備品備件、和其他配件到達用戶時符合定購時的要求并且無損壞；已有儀器應備有使用手冊和驗收文件2025/2/1012分析儀器確認的內容和要求IQ-續(xù)－公共設施/設備/環(huán)境：確認儀器安裝位置滿足生產商要求的環(huán)境，常識性的判斷；－網絡和數(shù)據(jù)儲存：確認網絡連接和數(shù)據(jù)儲存功能正常－組合安裝：組合安裝復雜的儀器最好由供給商或有資質的工程師進行，安裝后進行初始的診斷和測試，測試的方法和標準由供給商提供，任何異?，F(xiàn)象都應記錄。2025/2/1013分析儀器確認的內容和要求IQ-續(xù)－建立校驗方案－建立預防性維保方案－確認有關操作的SOPs－確認IQ操作人員經過專業(yè)培訓2025/2/1014分析儀器確認的內容和要求OQ：－固定參數(shù)：檢測儀器不會發(fā)生變化的固定參數(shù)，如：長、寬、高、重量等。如果用戶對供給商提供的這些參數(shù)的標準滿意，可以省略；不需要再檢測。*固定參數(shù)確實認也可以在IQ中進行－平安數(shù)據(jù)處理：如：儲存，備份和存檔等2025/2/1015分析儀器確認的內容和要求OQ-續(xù)－儀器功能測試：對儀器的重要功能進行測試證明儀器可以按照生產商和用戶的要求運行；重要參數(shù)應根據(jù)不同儀器及不同使用目的選擇，其標準可以參考供給商提供的信息。－有些OQ的測試參數(shù)在日常使用過程中不需定期重復進行－儀器發(fā)生大修或改造需重做OQ2025/2/1016分析儀器確認的內容和要求OQ－續(xù)Casestudy—HPLC泵流速梯度線性檢測器波長準確度柱烘箱溫度峰面積的準確度峰保存時間的準確度2025/2/1017分析儀器確認的內容和要求PQ－性能檢查：建立一系列的檢查證明儀器的性能符合預期的使用目的；結合用戶實際使用方法的系統(tǒng)適用性進行；定期進行，周期根據(jù)儀器的狀況和歷史數(shù)據(jù)制定：日、周、月、年系統(tǒng)適用性可做為補充但不能替代2025/2/1018分析儀器確認的內容和要求PQ－續(xù)－預防性維保和維修：根據(jù)PQ測試的結果對儀器進行維保或維修；制定定期維保規(guī)程〔PM〕；維修或維保后進行相應的PQ－制定操作、校驗和維保SOP：建立儀器使用日志，記錄所有維保和校驗活動－用戶現(xiàn)場進行2025/2/1019分析儀器確認的內容和要求PQ－續(xù)HPLC－PQ關鍵參數(shù)進樣體積精密度(<1%RSD)進樣體積的線性(有時)進樣影響(使用空白;結合特定方法)流速精密度(<0.5%RSD)柱烘箱溫度(<0.5%RSD)檢測器響應線性(使用對照品;結合特定方法)信噪比(稀釋對照品和空白;結合特定方法)2025/2/1020軟件的驗證分類－固件－儀器控制、數(shù)據(jù)獲取和處理軟件－獨立軟件2025/2/1021軟件的驗證固件－計算機化的分析儀器含有的配有低水平軟件的集成芯片。－操作人員通過固件操作儀器－用戶不能改變固件的設計和功能－儀器的一局部－與儀器確實認儀器完成－固件版本變更應遵循變更控制程序2025/2/1022軟件的驗證儀器控制，數(shù)據(jù)讀取和處理軟件－計算機化儀器中負責儀器控制、數(shù)據(jù)讀取和處理的軟件－生產商進行DQ，提供驗證報告－用戶現(xiàn)場進行IQ/OQ/PQ2025/2/1023軟件的驗證獨立軟件－操作系統(tǒng)應當使用眾所周知的操作系統(tǒng)在硬件驗收測試和設備IQ中記錄名稱和版本號新版操作系統(tǒng)在使用之前應進行評估，并且應考慮新系統(tǒng)、修訂系統(tǒng)或刪除系統(tǒng)后對應用的影響；在這種情況下應進行應用軟件的再測試，特別是系統(tǒng)發(fā)生重要的升級之后2025/2/1024軟件的驗證－應用軟件生產商進行完整的驗證不必驗證軟件包，驗證應集中在應用上需要驗證的內容系統(tǒng)需求和功能應用程序使用高級語言或宏指令編制數(shù)據(jù)的完整性、正確性和可靠性操作程序2025/2/1025系統(tǒng)適用性SST設備、軟件和分析的運行和被分析的樣品構成了完整的系統(tǒng)在分析樣品前，分析過程中對系統(tǒng)的檢查以保證系統(tǒng)運行的完整性系統(tǒng)的精密度別離參數(shù)系統(tǒng)適用性應結合確認參數(shù)進行2025/2/1026系統(tǒng)適用性SSTHPLC－SST實驗工程取決于方法的種類和目的建議在樣品分析前和分析過程中進行目標物質峰的別離度>2進樣精密度RSDof<1%RRT〔如果有別離度不必做〕托尾因子<2理論塔板數(shù)對稱因子2025/2/1027變更控制已確認儀器的硬件或軟件發(fā)生變化時進行根據(jù)變更的程度決定是否重新進行確認固件、儀器控制、數(shù)據(jù)讀取和處理軟件的更換應對受影響的儀器進行完整的再確認應遵循變更控制程序2025/2/1028校驗計量器具A類國家強制檢定的計量器具和公司內最高標準器，例如列入強制檢定目錄的計量器具B類對產品質量和工藝控制有嚴格要求時使用的計量器具，可自行校準對計量數(shù)據(jù)有準確度要求的計量器具固定安裝的，對計量數(shù)據(jù)準確度要求較高但平時不允許拆裝的計量器具2025/2/1029校驗計量器具C類一次性檢定后可連續(xù)使用直至報廢的計量器具，可自行校準固定安裝、與設備配套不可拆卸的計量器具無準確度要求的指示性計量器具2025/2/1030校驗2025/2/1031校驗不合格計量器具的處理不合格計量器具已損壞過載或誤操作顯示不正常功能出現(xiàn)可疑情況超過檢定周期封簽的完整性被破壞2025/2/1032校驗處理方法立即停用并做好標記重新檢定合格后才可繼續(xù)使用重新檢定仍不合格者禁止使用并執(zhí)行偏差管理程序2025/2/1033校驗周期校驗的管理方法數(shù)量較少、精密度較高的儀器儀表-送國家計量部門檢定數(shù)量多、較為通用的器具由生產商或代理效勞商進行校驗在線控制用儀表自行編制規(guī)程進行管理非關鍵部位的指示性儀表常規(guī)檢查，運行正常即可2025/2/1034

試驗儀器的分類A組－通過肉眼觀察其是否符合用戶需求－不需獨立確實認程序－光學顯微鏡、磁性攪拌器、研缽和研槌、氮氣發(fā)生器、烘箱、渦流混合器等2025/2/1035試驗儀器的分類B組－通過儀器的SOP可以判斷是否符合用戶需求－安裝相對簡單－錯誤產生的原因可以通過簡單的觀察發(fā)現(xiàn)－天平、培養(yǎng)器、熔點測定儀、馬弗爐、pH計、移液管、冰箱、熱電偶、粘度計、滴定儀等2025/2/1036試驗儀器的分類C組－用戶需求確實認復雜專業(yè)與應用相結合－安裝過程復雜需專業(yè)人員進行或協(xié)助－完整確實認DQ/IQ/OQ/PQ－原子吸收儀、差示掃描量熱計、二極管陣列檢測器、電子顯微鏡、元素分析儀、GC、HPLC、MS、近紅外分光光度計、紫外可見分光光度計、x光衍射分光光度計等2025/2/1037總結DQIQOQPQ購買前每臺儀器的安裝安裝后/重大維修后定期進行活動保證供應商DQ系統(tǒng)描述固定參數(shù)預防維保和維修保證生產商提供充足的支持儀器運輸SOPs-操作、校驗，維保儀器適合用戶使用要求公用設施/環(huán)境網絡和數(shù)據(jù)儲存安全數(shù)據(jù)儲存、備份、歸檔組合安裝功能測試性能測試2025/2/1038總結四、設備驗證風險分析URS的編制設計確認DQ安裝確認IQ運行確認OQ性能確認PQ驗證結論及變更2025/2/10李宏業(yè)39設備確認的內容和要求風險分析采用FMEA失敗模式分析2025/2/10李宏業(yè)40四、設備驗證-URS設備要求及定義(URS)設備驗證應開始于設備的要求及定義階段。該階段決定了設備的設計與開發(fā)，決定了設備的使用功能，是設備進行進一步驗證的根底。2025/2/10李宏業(yè)41四、設備驗證-URS2025/2/10李宏業(yè)42四、設備驗證-DQ2025/2/10李宏業(yè)43四、設備驗證-IQ安裝確認(IQ)確認設備和系統(tǒng)是按照設計安裝的，并符合設備和系統(tǒng)設計要求和標準。安裝確認工程包裝確認，尤其是對一些精密測量儀器。要求包裝不破損,不損壞設備外表及儀器精度。設備確認，確認設備名稱、型號、生產廠家、合同號等關鍵信息符合合同要求。設備部件確認，包括：設備零部件、備品備件、測量儀器、模具、輔助設備等符合用戶要求。儀器儀表局部確認，設備中的儀器儀表，廠家已校驗合格，其使用范圍及精度符合使用要求。2025/2/10李宏業(yè)44四、設備驗證-IQ2025/2/10李宏業(yè)45四、設備驗證-IQ程序文件制訂預防維修程序及方案潤滑程序及方案偏差概述及采取的措施所有的偏差必須得到有效處理后，驗證方可進入下一步驟2025/2/10李宏業(yè)46四、設備驗證-OQ運行確認(OQ)運行確認是確認設備/系統(tǒng)的每一局部功能能在規(guī)定的標準范圍內穩(wěn)定的運行。運行確認在正式產品生產前進行，一般采取空機運行的方式，必要時可使用一些試機料、空白料進行實驗。運行確認應在完成安裝確認并已得到認可后進行。2025/2/10李宏業(yè)47四、設備驗證-OQ運行確認工程測試儀器校準，校驗結果應符合儀器本身的精度標準〔通用標準或生產廠家所提供的標準〕及使用精度要求。設備/系統(tǒng)各局部功能測試指示器，互鎖裝置和平安控制檢測報警器檢測斷電和修復，斷電后要求貯存的信息、參數(shù)等不得喪失；如有后備電源，應能夠及時發(fā)揮作用等。注：運行確認時設備應盡量在最大能力下運行。2025/2/10李宏業(yè)48四、設備驗證-OQ程序文件制訂設備標準操作程序設備清潔程序偏差概述及采取的措施2025/2/10李宏業(yè)49四、設備驗證-PQ性能確認〔PQ〕性能確認是對設備／系統(tǒng)在實際使用環(huán)境下，對其實際運行效果進行的系統(tǒng)性確認。性能確認應在完成運行確認并已得到認可后進行。2025/2/10李宏業(yè)50四、設備驗證-PQ性能確認〔PQ〕生產設備：對所生產的產品質量確實認〔工藝驗證〕。公用設施：運行效果確認，如：HVAC系統(tǒng)，包括溫濕度測試、塵埃粒子測試、微生物測試等。檢驗設備：檢驗效果測試。注:性能確認應在相同條件下連續(xù)重復三個周期以上，以確認設備／系統(tǒng)運行的穩(wěn)定性。2025/2/10李宏業(yè)51四、設備驗證-PQ最后結論確實定；偏差概述及采取的措施2025/2/10李宏業(yè)52四、設備驗證-變更控制變更控制1.設備發(fā)生變更；2.設備日常使用后的磨損〔定期驗證〕；3.其它附屬設施的變更可能影響設備的變更；4.變更后的驗證和校驗2025/2/10李宏業(yè)532025/2/1054五、驗證實例：

空調凈化系統(tǒng)驗證－設計確認系統(tǒng)流程設計系統(tǒng)配置要求系統(tǒng)的設計參數(shù)溫濕度潔凈級別壓差換氣次數(shù)自凈時間系統(tǒng)自動保護和報警裝置與URS的比照確認李宏業(yè)542025/2/1055空調凈化系統(tǒng)驗證－安裝確認系統(tǒng)圖紙和文件施工安裝圖送風平面圖回風平面圖排風平面圖操作手冊空調機組冷凍機臭氧消毒器李宏業(yè)552025/2/1056空調凈化系統(tǒng)驗證－安裝確認空調機組的安裝確認部件的材質過濾器加熱器表冷器公用介質連接電源冷卻水蒸汽空調箱的密封性李宏業(yè)562025/2/1057空調凈化系統(tǒng)驗證－安裝確認風管制作與安裝管道材料保溫材料風管走向風管檢漏風管及空調設備的清潔安裝前保護先清潔再安裝管道、過濾器風機開啟運行一段時間再安裝高效過濾器李宏業(yè)572025/2/1058空調凈化系統(tǒng)驗證－安裝確認高效過濾器的檢漏掃描法將風速儀放于距過濾器2cm處，沿著過濾器內邊框整個斷面封頭和安裝框架處來回掃描，掃描速度為5—20mm/s，過濾器風速不應有突降或突升的現(xiàn)象PAO法PAO,Poly-Alpha-Olefin聚α烯烴DOP〔鄰苯二甲酸二辛酯〕：由于具有致突變的作用，目前的應用在逐步被PAO取代李宏業(yè)582025/2/1059如上圖，PAO法測得的是高效過濾器的穿透率李宏業(yè)592025/2/1060空調凈化系統(tǒng)驗證－安裝確認高效過濾器檢漏部位過濾器的濾材濾材與其框架的連接過濾器與墻壁或頂棚之間高效過濾器檢漏用儀器氣溶膠發(fā)生器氣溶膠光度計李宏業(yè)602025/2/1061空調凈化系統(tǒng)驗證－安裝確認安裝確認形成的文件操作SOP清潔SOP消毒SOP潔凈度測試SOP維修效勞人員培訓李宏業(yè)612025/2/1062空調凈化系統(tǒng)驗證－運行確認空調設備的調試空調器風機轉速、電流、電壓初中效過濾器壓差加熱盤管冷卻盤管除濕器風機轉速、電流、電壓蒸汽壓力再生溫度李宏業(yè)622025/2/1063空調凈化系統(tǒng)驗證－運行確認高效過濾器風量及氣流流向的測定風速X采樣點截面積法

矩形風口條形風口風量儀測定風量李宏業(yè)632025/2/1064空調凈化系統(tǒng)驗證－運行確認氣流流型測定〔煙霧法〕可使用可見的白色或黃色煙霧測定過程應將流型進行拍照，用以判斷煙霧應形成流線，不應發(fā)生較明顯的回流；如有微小回流，不應回流到關鍵的工作區(qū)域動態(tài)測定時，煙霧也不應發(fā)生較明顯的回流；如有微小回流，不應回流到關鍵的工作區(qū)域空調調試及空氣平衡換氣次數(shù)風壓溫濕度李宏業(yè)642025/2/1065空調凈化系統(tǒng)驗證－運行確認氣流流型亂流〔紊流〕單向流〔層流〕李宏業(yè)652025/2/1066李宏業(yè)2025/2/1067空調凈化系統(tǒng)驗證－性能確認懸浮粒子測定應詳細規(guī)定采樣點數(shù)目每個采樣點的采樣次數(shù)采樣時間采樣量〔每次采樣量應大于28.3L〕根據(jù)實際情況繪制采樣點分布圖李宏業(yè)672025/2/1068空調凈化系統(tǒng)驗證－性能確認微生物測定沉降菌〔培養(yǎng)皿法〕浮游菌〔浮游菌采樣器〕注意！歐洲藥典中關于微生物培養(yǎng)的內容〔培養(yǎng)條件、培養(yǎng)時間、培養(yǎng)基種類〕與中國藥典有所不同；用到的培養(yǎng)基需進行靈敏度試驗歐洲藥典中的條件和時間細菌30-35℃，120h霉菌和酵母菌20-25℃，120h李宏業(yè)682025/2/1069空調凈化系統(tǒng)驗證－性能確認三態(tài)下自凈時間確實認選擇產品暴露區(qū)域和風險較大的代表性區(qū)域進行測定空氣凈化系統(tǒng)在停機的前提下，執(zhí)行空調機組操作規(guī)程，開機運行對凈化車間的空氣進行凈化分別在運行10分鐘，20分鐘，30分鐘，40分鐘等多個時間段進行采樣監(jiān)測，根據(jù)檢測結果來確定潔凈系統(tǒng)的自凈時間檢測塵埃粒子和微生物每個取樣點需要檢測三次，每天做一次李宏業(yè)69六、計算機系統(tǒng)驗證GMP相關計算機化系統(tǒng)應進