臨床Dent疾病病理、流行病學(xué)、致病基因、癥狀表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床Dent疾病病理、流行病學(xué)、致病基因、癥狀表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)疾病概述Dent病是一種罕見的X連鎖隱性遺傳性腎小管疾病，1964年由Dent首次報(bào)道。臨床表現(xiàn)為低分子蛋白尿、高尿鈣、腎鈣化和（或）腎結(jié)石，可合并其他近端腎小管功能異常和進(jìn)行性腎功能不全，部分患者合并佝僂病或骨軟化癥。該病起病隱匿，臨床上常因認(rèn)識(shí)不足而漏診或誤診。流行病學(xué)Dent病的確切患病率不明，患病率介于1/100萬(wàn)人~1/40萬(wàn)人之間，因表現(xiàn)多樣、病程隱匿，Dent病的真實(shí)患病率可能更高。致病基因約50%~60%由

CLCN5基因突變引起，稱為1型Dent?。―D1），該基因編碼蛋白參與近曲小管低分子蛋白重吸收。

約15%由OCRL基因突變引起，稱為2型Dent?。―D2），致病位點(diǎn)常在該基因5'端，與Lowe綜合征有聯(lián)系，但腎外表現(xiàn)輕微。25%~35%的Dent病未發(fā)現(xiàn)致病基因。疾病進(jìn)展機(jī)制Dent病從近端小管功能障礙到進(jìn)行性慢性腎臟?。–KD）的轉(zhuǎn)變機(jī)制仍有待闡明。近端小管細(xì)胞的早期變化，包括增殖、去分化、自噬和代謝適應(yīng)可能通過各種機(jī)制促進(jìn)炎癥和腎小管間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。腎小管性蛋白尿也可能起作用，如通過在遠(yuǎn)端腎單位引發(fā)應(yīng)激反應(yīng)。CLC-5和OCRL基因可能在人足細(xì)胞中表達(dá)，這可能解釋了DD1和DD2患者腎臟活檢中觀察到的局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）病變的發(fā)展。臨床表現(xiàn)所有Dent病患者均存在低分子量蛋白尿，篩查此癥狀是確立診斷的第一步。第二大常見的尿液檢查結(jié)果是高鈣尿，但有些患者尿鈣排泄量可能正常，在東亞人群中陽(yáng)性率僅為50%～70%。低分子量蛋白尿與高鈣尿的組合強(qiáng)烈提示Dent病的診斷。通常不會(huì)觀察到廣泛近端小管功能障礙（即完全性腎性Fanconi綜合征）。Dent病的常見表現(xiàn)及發(fā)生率Dent病可能一直無(wú)癥狀，患者可能直至成年才被確診。如圖2所示，Dent病的表現(xiàn)與年齡有一定相關(guān)性：蛋白尿在病程中持續(xù)存在相較于成人（14%～19%），兒童和青少年中高鈣尿的檢出率為61%～73%，可能與腎小球?yàn)V過率（GFR）隨年齡增長(zhǎng)而下降有關(guān)腎鈣質(zhì)沉著?？稍趦和跈z出，而腎結(jié)石則較晚出現(xiàn)。即使在CKD晚期，也會(huì)出現(xiàn)低血磷盡管估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）隨年齡增加而下降，但血鉀隨年齡增長(zhǎng)而降低（每10年降低0.1mmol/L）>18歲的患者中半數(shù)有低鉀血癥（<3.5mmol/L）多數(shù)患者直至CKD5期血碳酸氫鹽仍正常腎功能進(jìn)行性喪失也是Dent病的重要標(biāo)志，平均每年下降1.5mL/min/1.73m2男性患者出現(xiàn)「非腎病綜合征的蛋白尿（血漿白蛋白正常，無(wú)水腫）、高鈣尿/腎鈣質(zhì)沉著/尿結(jié)石、低鉀血癥或原因不明的CKD」，均應(yīng)考慮Dent病診斷，尤其是對(duì)于母系男性親屬CKD病史的患者。一旦懷疑，低分子量蛋白尿的存在強(qiáng)烈支持該診斷，并應(yīng)通過基因檢測(cè)進(jìn)行確認(rèn)。目前Dent病的診斷國(guó)內(nèi)外通常采用以下臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：①低分子量蛋白尿，即尿蛋白電泳提示低分子蛋白＞50%，或尿中低分子蛋白升高≥5倍，低分子蛋白主要是指α1微球蛋白、β2微球蛋白以及視黃醇結(jié)合蛋白；②高鈣尿癥，即24h尿鈣＞4mg/kg（＞1mmol/kg）或隨機(jī)尿鈣/尿肌酐比＞0.25mg/mg；③至少有下列情況之一：腎鈣化、腎石癥、血尿、低磷血癥或腎功能不全。滿足條件①、②、③者可臨床確診為Dent病。由于Dent病臨床表現(xiàn)的多樣性，其鑒別診斷范圍極為廣泛。建議對(duì)每例疑似患者進(jìn)行基因檢測(cè)，作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)。一旦證實(shí)存在低分子量蛋白尿，鑒別診斷主要包括其他遺傳性或獲得性近端腎小管功能障礙?；颊呖杀憩F(xiàn)出不同程度的近端腎小管功能障礙，包括磷、碳酸氫鹽和氨基酸丟失，但很少出現(xiàn)完全的腎性范可尼綜合征，特別是大多患者無(wú)或僅有輕度糖尿。檢查與診斷建議1.低分子量蛋白尿建議在持續(xù)存在非體位性蛋白尿的男性中測(cè)量低分子量蛋白尿（GradeB，強(qiáng)推薦）。2.高尿鈣高尿鈣對(duì)Dent病的診斷不是必需的，但男性患者同時(shí)出現(xiàn)低分子量蛋白尿和高鈣尿癥高度提示Dent病，應(yīng)通過基因檢測(cè)來(lái)證實(shí)或排除（GradeB，強(qiáng)推薦）。3.腎活檢建議不對(duì)Dent病患者進(jìn)行腎活檢。在對(duì)腎病綜合征范圍內(nèi)的蛋白尿和正常血清白蛋白的患者進(jìn)行腎活檢前，應(yīng)排除低分子量蛋白尿（GradeB，強(qiáng)推薦）4.骨骼健康建議對(duì)Dent病兒童進(jìn)行生化監(jiān)測(cè)骨骼健康（血鈣、磷、堿性磷酸酶、碳酸氫鹽、25-OHVitD和PTH），并在血液檢查異常時(shí)進(jìn)行手部X光檢查（GradeB，中等推薦）5.Dent1型vsDent2型建議對(duì)男性患者進(jìn)行基因檢測(cè)以確認(rèn)Dent病的診斷，并同時(shí)檢測(cè)CLCN5和OCRL基因以區(qū)分DD1和DD2（GradeB，強(qiáng)推薦）6.女性攜帶者建議至少在成年后對(duì)Dent病的女性攜帶者進(jìn)行一次評(píng)估（腎臟超聲、尿鈣/肌酐比值、低分子量蛋白尿和腎功能）（GradeC，中等推薦）7.基因檢測(cè)所有患者均應(yīng)接受臨床遺傳咨詢，作為共同決策的基礎(chǔ)。建議在以下情況下行CLCN5和OCRL基因檢測(cè)以確認(rèn)Dent病1型或2型的臨床診斷（GradeB，強(qiáng)推薦）：①孤立且持續(xù)存在低分子量蛋白尿的男性，或腎病綜合征范圍的混合性蛋白尿的男性②所有年齡段中持續(xù)存在低分子量蛋白尿并伴有近端腎小管功能障礙、腎結(jié)石/腎鈣化、佝僂病和/或CKD任何其他特征的男性③病因不明的男性CKD患者建議男性Dent病患者的親屬進(jìn)行如下基因檢測(cè)：①對(duì)母親進(jìn)行檢測(cè)，以確定其是否為雜合子攜帶者，或該變異是否為新發(fā)突變（GradeX，強(qiáng)推薦）②對(duì)來(lái)自雜合子女性家族的育齡女性親屬進(jìn)行檢測(cè)，以確定其攜帶者狀態(tài)（GradeX，強(qiáng)推薦）③當(dāng)母親為雜合子攜帶者，且在其兄弟中檢測(cè)到低分子量蛋白尿時(shí)，可考慮對(duì)其進(jìn)行基因確診（GradeX，中等推薦）產(chǎn)前診斷：如果家族中已確定存在CLCN5或OCRL基因中的致病性變異，那么可以進(jìn)行產(chǎn)前檢測(cè)和胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)。根據(jù)個(gè)性化情況指定治療方案1.枸櫞酸鉀建議對(duì)Dent病患者，特別是伴有腎鈣質(zhì)沉著/結(jié)石的患者，可考慮采用枸櫞酸鉀治療（C，弱推薦）。枸櫞酸鹽有助于減輕酸中毒，預(yù)防腎結(jié)石，可能延緩CKD進(jìn)展。治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)尿pH，堿性尿可導(dǎo)致磷酸鈣沉積，其他不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)（胃痛、脹氣、惡心）和皮疹。2.磷酸鹽對(duì)于伴有低磷血癥和佝僂病或骨軟化體征的患者，建議使用磷酸鹽治療（X，弱推薦）。Dent病患者的低磷血癥通常不嚴(yán)重，可通過增加膳食磷攝入和/或口服補(bǔ)充劑糾正?；谠亓祝梢詮纳倭块_始補(bǔ)充，如20mg/kg/d，分3～4次服用，根據(jù)血清堿性磷酸酶水平以及佝僂病和骨骼畸形的改善情況調(diào)整劑量。由于腎小管滲漏，磷酸鹽補(bǔ)充劑會(huì)增加尿磷排泄，從而進(jìn)一步增加腎鈣質(zhì)沉著癥/結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。在使用磷酸鹽補(bǔ)充劑治療期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)高鈣尿癥和腎臟超聲?。3.維生素D建議檢測(cè)血清維生素D，若水平較低則進(jìn)行補(bǔ)充。補(bǔ)充維生素D期間需密切監(jiān)測(cè)血清1,25(OH)?維生素D、鈣和尿鈣（X，弱推薦）。?維生素D結(jié)合蛋白的缺失導(dǎo)致25OHVitD的腎小管吸收減少，而1.25(OH)2VitD的合成增加。這導(dǎo)致25OHVitD濃度輕度降低，即使在

CKD晚期，鈣三醇水平也保持在正常偏高范圍，因此不建議補(bǔ)充活性維生素D。4.維生素A建議監(jiān)測(cè)維生素A缺乏的眼部癥狀，一旦出現(xiàn)應(yīng)立即測(cè)量視黃醇水平，若水平較低則進(jìn)行補(bǔ)充（B，中等推薦）。低分子量蛋白尿會(huì)導(dǎo)致視黃醇結(jié)合蛋白丟失，可能引起維生素A缺乏。維生素A缺乏的癥狀包括夜盲和眼干，出現(xiàn)上述癥狀時(shí)建議檢測(cè)維生素A水平，補(bǔ)充維生素A后可糾正。5.生長(zhǎng)激素對(duì)于身材矮小的患者，建議僅在充分代謝管理但生長(zhǎng)遲緩持續(xù)存在或合并CKD≥3期時(shí)才考慮使用生長(zhǎng)激素（GH）（D，弱推薦）。DD1和DD2患者分別有27%和54%存在生長(zhǎng)受限

[5]，可能由多種代謝異常（如酸中毒、高鈣尿癥、低磷血癥、維生素D缺乏）以及CKD共同導(dǎo)致，在DD2中也可能是Lowe綜合征的一種表現(xiàn)。因此在考慮GH治療前，需要在最佳代謝控制下觀察生長(zhǎng)速度。生長(zhǎng)激素的標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)證包括GH缺乏或CKD晚期等。6.噻嗪類藥物建議不要系統(tǒng)使用噻嗪類藥物。如果開具此類藥物，需要密切監(jiān)測(cè)電解質(zhì)和腎功能（B，中等推薦）?高鈣尿癥是Dent病的標(biāo)志性表現(xiàn)，并被視為腎鈣質(zhì)沉著癥和結(jié)石形成的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。噻嗪類藥物在Dent病患者中的使用率為11%～34%，在短期研究中，氯噻酮（25mg/d）和氫氯噻嗪（>0.4mg/kg/d）單獨(dú)或聯(lián)合阿米洛利可降低DD患者的24小時(shí)尿鈣和檸檬酸排泄量。然而，單用阿米洛利對(duì)高鈣尿癥無(wú)影響，尚無(wú)噻嗪類藥物對(duì)Dent病患者腎功能或結(jié)石形成的長(zhǎng)期影響的數(shù)據(jù)。近期

RCT顯示，即使在非DD人群中，高劑量氫氯噻嗪（50mg/d）對(duì)含鈣結(jié)石的復(fù)發(fā)也無(wú)益處，且在DD患者中觀察到與血容量不足和電解質(zhì)紊亂相關(guān)。DD2患者使用噻嗪類藥物更易發(fā)生嚴(yán)重脫水和急性腎損傷。7.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEi）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）由于療效不明確且可能導(dǎo)致肌酐清除率可逆性下降，建議不要常規(guī)使用ACEi/ARB作為腎臟保護(hù)治療（C，中等推薦）ACEi/ARB在Dent病患者中的使用率為11%～42%，但已發(fā)表的病例系列未能證明ACEi/ARB治療期間蛋白尿減少，與Dent病的蛋白尿起源于腎小管而非腎小球有關(guān)。在使用ACEi/ARB治療DD患者時(shí)，必須仔細(xì)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與收益，因?yàn)橐延械脱獕旱葷撛诟弊饔玫膱?bào)道，且存在低血容量風(fēng)險(xiǎn)增加的情況。8.腎移植在考慮來(lái)自Dent病女性攜帶者的腎臟捐贈(zèng)時(shí)，建議采取非常謹(jǐn)慎的態(tài)度。如果捐贈(zèng)者為無(wú)癥狀的老年女性（即eGFR正常，無(wú)結(jié)石/腎鈣質(zhì)沉著或蛋白尿），則可以考慮接受捐贈(zèng)（X，弱推薦）Dent病在腎移植后不會(huì)復(fù)發(fā)。尸體供腎和來(lái)自父親和未患病兄弟的和活體供腎均安全。母親和50%的姐妹是突變基因攜帶者，部分表現(xiàn)為輕度蛋白尿和高尿鈣，因此將這些個(gè)體視為潛在供體存在風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)難以評(píng)估時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮非親屬腎臟移植。疾病預(yù)后在DD1和DD2患者中，蛋白尿與GFR之間無(wú)顯著相關(guān)性，伴有腎病性蛋白尿的患者與不伴有蛋白尿的患者的GFR相當(dāng)。雖然腎小球和腎小管間質(zhì)纖維化之間存在強(qiáng)相關(guān)性，但這并不適用于蛋白尿的量或腎功