FL一線治療策略

FL一線治療策略概述濾泡性淋巴瘤(FL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的一種常見類型流行病學(xué)西方占NHL22%~35%其他NHLFL我國占NHL8.1%~23.5%

沿海、經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)發(fā)病率較高FL其他NHL形態(tài)學(xué)淋巴結(jié)腫塊部分保留了濾泡生長的模式，是一組包含濾泡中心細(xì)胞(小裂細(xì)胞)、濾泡中心母細(xì)胞(大無裂細(xì)胞)的惡性淋巴細(xì)胞增生性疾病在鏡下FL可合并彌漫性成分，可按照濾泡所占比例進(jìn)行區(qū)分濾泡和彌漫混合型

(濾泡比例為25%~75%)濾泡為主型

(濾泡比例>75%)局灶濾泡型

(濾泡比例<25%)中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版).中華血液學(xué)雜志2013;34(9):820-824.診斷

(1-2級濾泡性淋巴瘤)必查項目病史體能狀態(tài)B癥狀體格檢查：注意淋巴結(jié)累及區(qū)域，包括韋氏環(huán)和肝、脾大小；實驗室檢查：血細(xì)胞檢查、血生化檢查、乙肝病毒；影像學(xué)檢查：常規(guī)推薦頸、胸、腹、盆腔CT檢查；骨髓活檢+涂片檢查:活檢取樣至少大于1.6cm常規(guī)心電圖特殊情況下的檢查超聲心動圖(LVEF)影像學(xué)PET/CT檢查實驗室檢查:β2-微球蛋白、尿酸、血清蛋白電泳、免疫球蛋白定量、丙肝檢查免疫表型檢測：CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、CD79a+、bcl-2+、bcl-6+、CD23+/-、CD5-、cyclinD1-、sIg一般陽性(IgM+/->IgD>IgG>IgA)；此外，建議增加Ki-67檢查以提示腫瘤增殖活性，為臨床醫(yī)生提供WHO分期以外的參考；熒光原位雜交(FISH)檢測：del(17p)15%、t(8;14)罕見病例、t(14;18)陽性；濾泡性淋巴瘤WHO分級根據(jù)每高倍視野*(HP)中中心母細(xì)胞的數(shù)量將濾泡性淋巴瘤(FL)分為三級濾泡1級、2級、3a級臨床表現(xiàn)為惰性，濾泡3b級為侵襲性HarrisNLetal.InternationalAgencyforResearchonCancer,Lyon,2008中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版).中華血液學(xué)雜志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.*高倍視野:10x目鏡+40x物鏡，總放大倍數(shù)為400倍WHO分級描述占NHL患者%*惰

性1級≤5個中心母細(xì)胞/高倍鏡視野20-25%2級6~15個中心母細(xì)胞/高倍鏡視野5-10%3a級>15個中心母細(xì)胞/高倍鏡視野

仍保留少數(shù)中心細(xì)胞5%侵

襲

性3b級>15個中心母細(xì)胞/高倍鏡視野

中心母細(xì)胞成片浸潤，不見中心細(xì)胞*數(shù)據(jù)來自西方人群AnnArbor分期I期侵犯單個淋巴結(jié)區(qū)域或侵犯單個結(jié)外部位(IE)II期侵犯2個或2個以上淋巴結(jié)區(qū)域，在膈肌的同側(cè)，可伴有同側(cè)的局限性結(jié)外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴結(jié)區(qū)域均有侵犯可伴有結(jié)外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)IV期彌漫淋巴結(jié)外器官侵犯所有分期，可分為AB亞組A組無癥狀B原因不明的發(fā)熱(>38oC)，盜汗，6個月內(nèi)體重減少>10%中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版).中華血液學(xué)雜志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.GELF腫瘤負(fù)荷標(biāo)準(zhǔn)

(滿足一條即可判斷為具有較高腫瘤負(fù)荷)巨大腫塊有B癥狀體征指標(biāo)異常血相指標(biāo)異常任意結(jié)內(nèi)或結(jié)外實體瘤直徑≥7cm脾臟腫大，胸腔積液或腹水或者存在終末器官損害風(fēng)險38℃以上不明原因發(fā)熱夜間盜汗在6個月或以內(nèi)體重?zé)o故下降>10%淋巴結(jié)受累至少3個淋巴結(jié)受累，且每個直徑≥3cm血細(xì)胞減少(白細(xì)胞<1.0x109/L和/或血小板<100x109/L)；白血病(惡性細(xì)胞>5.0×109/L)DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version5,2014.由濾泡性淋巴瘤研究組(GELF)提出的一系列標(biāo)準(zhǔn)，符合其中一項即可視為腫瘤負(fù)荷較高，該標(biāo)準(zhǔn)在較大程度上與治療指征一致濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)FLIPI-1和FLIPI-2參數(shù)FLIPI-1FLIPI-2得分淋巴結(jié)受累>4個淋巴結(jié)區(qū)域淋巴結(jié)最長徑>6CM1年齡≥60歲≥60歲1血清標(biāo)記物L(fēng)DH升高β2-微球蛋白升高1分期晚期(Ann

Aarbor分期III~IV期)骨髓侵犯1

血紅蛋白<120g/L<120g/L1中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版).中華血液學(xué)雜志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version5,2014.晚期患者的治療指征對于II期伴有腹部包塊和III-IV期濾泡性淋巴瘤患者，NCCN和中國指南給出的治療指征如下中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版).中華血液學(xué)雜志2013;34(9):820-824.治療指征臨床表現(xiàn)B癥狀38oC以上不明原因發(fā)熱；夜間盜汗；6個月內(nèi)體重?zé)o故下降>10%異常體征出現(xiàn)脾臟腫大，胸腔積液，腹水等重要器官損傷重要器官受累，導(dǎo)致器官功能損傷血液指標(biāo)血細(xì)胞減少

[WBC<1.0×109/L和(或)PLT<100×109/L]；白血病表現(xiàn)(惡性細(xì)胞>5.0×109/L)；LDH高于正常值；HGB<120g/L；β2微球蛋白≥3mg/L巨大腫塊3個腫塊直徑均≥5cm或一個腫塊直徑≥7cm(AnnArbor分期III-IV期患者)持續(xù)腫瘤進(jìn)展2-3個月內(nèi)腫塊增大20%-30%，6個月內(nèi)腫塊增大約50%符合臨床研究實驗入組標(biāo)準(zhǔn)(根據(jù)臨床試驗具體要求確定)以上治療指征中的任意一項時建議給予治療ESMO指南指出：晚期FL患者的治療僅當(dāng)有癥狀時才開始，包括B癥狀，造血系統(tǒng)損傷，包塊疾病，重要器官損害，腹水，胸腔積液，或快速腫瘤進(jìn)展綜合NCCN指南、ESMO指南和中國指南

FL一線治療方案一線治療方案NCCNRR-烷化劑單藥(如苯丁酸氮芥或環(huán)磷酰胺放免治療中國指南R-CHOP、R-CVPR、R-苯丁酸氮芥、R-FR-CHOP、R-CVP、R-B(1類)R-CHOP、R-B(IB)ESMOR-簡化化療方案(IIB)抗體(R，放射免疫)或R-苯丁酸氮芥(IIIB)指南中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版).中華血液學(xué)雜志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version5,2014.維持治療方案放射免疫治療(IIB)放射免疫治療(I類)FL的一線治療策略晚期患者的治療（有治療指征）M39021研究：R-CVPvsCVP治療FL患者中位隨訪時間：53個月主要終點(diǎn)：TTF次要終點(diǎn)：TTP，反應(yīng)率、總生存、反應(yīng)時間、至下次抗淋巴瘤治療時間、DFSM39021研究設(shè)計(R-CVPvsCVP)MarcusR,etal.JClinOncol2008;26:4579-4586.年齡18歲以上未經(jīng)治療的FLAnnArborIII/IV期ECOGPS≤2滿足治療指征R-CVP8個周期(n=1159)CVP8個周期(n=162)R分層：IPI評分(0/1vs2/3)M39021研究證實利妥昔單抗聯(lián)合CVP

治療FL患者總有效率明顯提高患者比例MarcusR,etal.Blood2005;105(4):1417-23.MarcusR,etal.JClinOncol2008;26:4579-4586.P<0.0001P<0.0001M39021研究證實利妥昔單抗聯(lián)合CVP

治療FL患者中位TTP顯著延長MarcusR,etal.Blood2005;105(4):1417-23.MarcusR,etal.JClinOncol2008;26:4579-4586.M39021研究證實：利妥昔單抗聯(lián)合CVP使FL

患者4年OS達(dá)到83%中位OS未達(dá)到，4年的OS已有顯著性差異(P=0.0290)。MarcusR,etal.JClinOncol2008;26:4579-4586.小結(jié)前瞻性研究已證實了利妥昔單抗聯(lián)合化療治療晚期FL患者的ORR，TTP，OS獲益美羅華簡明產(chǎn)品信息完整處方資料詳見產(chǎn)品說明書修改日期：2014年07月22日【藥品名稱】通用名：利妥昔單抗注射液商品名：美羅華?MabThera?英文名：RituximabInjection【適應(yīng)癥】本品適用于：復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。先前未經(jīng)治療的CD20陽性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤，患者應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CVP化療（環(huán)磷酰胺、長春新堿和強(qiáng)的松）8個周期聯(lián)合治療。CD20陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強(qiáng)的松）8個周期聯(lián)合治療?！居梅ㄓ昧俊繛V泡性非霍奇金淋巴瘤每次滴注利妥昔單抗前應(yīng)預(yù)先使用解熱鎮(zhèn)痛藥（例如撲熱息痛）和抗組胺藥（例如苯海拉明）。還應(yīng)該預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素，尤其如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素。初始治療作為成年病人的單一治療藥，推薦劑量為375mg/m2BSA（體表面積），靜脈給入，每周一次，22天的療程內(nèi)共給藥4次。結(jié)合CVP方案化療時，利妥昔單抗的推薦劑量是375mg/m2BSA，連續(xù)8個周期（21天／周期）。每次先口服皮質(zhì)類固醇，然后在化療周期的第1天給藥。復(fù)發(fā)后的再治療首次治療后復(fù)發(fā)的患者，再治療的劑量是375mg/m2BSA，靜脈滴注4周，每周一次。彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤每次滴注利妥昔單抗前應(yīng)預(yù)先使用解熱鎮(zhèn)痛藥（例如撲熱息痛）和抗組胺藥（例如苯海拉明）。還應(yīng)該預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素，尤其如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素。利妥昔單抗應(yīng)與CHOP化療聯(lián)合使用。推薦劑量為375mg/m2BSA，每個化療周期的第一天使用?；煹钠渌M分應(yīng)在利妥昔單抗應(yīng)