中醫(yī)藥與中西醫(yī)結(jié)合對(duì)比西藥治療腦卒中后抑郁癥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析

中醫(yī)藥與中西醫(yī)結(jié)合對(duì)比西藥治療腦卒中后抑郁癥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析內(nèi)容提要Outline什么是Meta-分析？1.廣義：系統(tǒng)評(píng)價(jià)的一種類型(目前普遍采用的定義)

“Asystematicreviewthatusesquantitativemethodstosummarizetheresults”

--DavidSackett等2000

用定量的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析、綜合、概括各研究結(jié)果的一種系統(tǒng)評(píng)價(jià)(定量系統(tǒng)評(píng)價(jià))。

Meta-分析是一種系統(tǒng)評(píng)價(jià)，而系統(tǒng)評(píng)價(jià)可以是Meta-分析也可以不是Meta-分析。

2.狹義：一種定量合成的統(tǒng)計(jì)分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法和步驟提出問題：臨床重要并可行的問題背景和目的：國(guó)內(nèi)外現(xiàn)狀、研究問題的重要性納入和排除臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)：范圍適當(dāng)制定資料收集策略：盡可能全面提取每個(gè)研究的資料：基線、方法學(xué)質(zhì)量及結(jié)果評(píng)價(jià)每個(gè)臨床研究的質(zhì)量分析資料：統(tǒng)計(jì)處理、Meta-分析圖表得出結(jié)果結(jié)果解釋（討論）：證據(jù)的可靠性、臨床意義、研究意義結(jié)論Meta-分析的統(tǒng)計(jì)方法及選擇（1）異質(zhì)性檢驗(yàn)：了解各研究結(jié)果合并的合理性無顯著異質(zhì)性：固定效應(yīng)模型有顯著異質(zhì)性：隨機(jī)效應(yīng)模型或不合并結(jié)果（2）對(duì)各研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)量(RR，OR,WMD，SMD等)進(jìn)行合并，計(jì)算其可信區(qū)間，判斷有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異分類資料：用RR、OR等連續(xù)性資料：用均數(shù)差(meandifference)（3）用森林圖展示結(jié)果異質(zhì)性的處理：解釋：亞組分析、Meta-回歸不進(jìn)行結(jié)果的定量合并：只做定性的描述分析忽略：采用固定相應(yīng)模型(Fixedeffectsmodel)說明原因：采用隨機(jī)相應(yīng)模型(Randomeffectsmodel)研究背景腦卒中后抑郁(PostStrokeDepression，PSD)為繼發(fā)于中風(fēng)后的一種包括多種軀體癥狀及精神癥狀的復(fù)雜情感性精神障礙疾患，以情緒低落、活動(dòng)機(jī)能減退、思維功能遲緩為主要特征。中風(fēng)后的病人伴隨心理情感障礙者高達(dá)36.08％；在腦血管疾患急性期，卒中后抑郁其發(fā)生率為40%～50%[4]；當(dāng)前國(guó)內(nèi)外有不少針對(duì)中草藥治療PSD的臨床試驗(yàn)，但對(duì)單純中醫(yī)藥與中西醫(yī)結(jié)合對(duì)比西藥治療PSD尚缺乏相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。鑒于此，筆者按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法的對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以探討傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療本病的療效及安全性。研究方法搜集單純中醫(yī)藥與中西醫(yī)結(jié)合對(duì)比西藥治療PSD的臨床研究RCT文獻(xiàn)計(jì)算機(jī)檢索：中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫CBM（1979-）、中國(guó)知網(wǎng)CNKI（1979-）、維普數(shù)據(jù)庫VIP（1989-）和萬方數(shù)字化期刊網(wǎng)（1998-）、國(guó)外數(shù)據(jù)庫PubMed（1966-）、EMbase（1980-）和CochraneLibrary，所有檢索時(shí)間截至2014年7月10日；手工檢索：大學(xué)圖書館《中醫(yī)雜志》、《廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)》；參照CochraneHandbook5.1對(duì)每個(gè)納入試驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)偏倚風(fēng)險(xiǎn)和質(zhì)量評(píng)估；同時(shí)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用RevMan5.2.6軟件，用GRADEprofiler軟件和標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估相關(guān)證據(jù)質(zhì)量。研究方法文獻(xiàn)的篩檢和數(shù)據(jù)提取由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀文題、摘要和全文，剔除重復(fù)發(fā)表和資料不全的文獻(xiàn)，按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選研究并提取資料，提取數(shù)據(jù)輸入Excel供分析使用。由兩名評(píng)價(jià)員(ZL和CHB)獨(dú)立完成；數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)不一致處由第三位研究者(WQ)協(xié)助裁決。研究方法研究方法結(jié)果依據(jù)檢索策略及資料采集方法，共查到中文文獻(xiàn)218篇，均為期刊論文；經(jīng)閱讀文題、摘要及全文后細(xì)化裁決，最終本研究共納入23個(gè)RCT試驗(yàn)，2077例受試者。圖-1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果結(jié)果納入研究的基本特征結(jié)果圖-2納入試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析注：此結(jié)果為使用Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的23篇文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖。圖-3納入試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)注：此結(jié)果為使用Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的23篇文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估總結(jié)圖。圖-4中西醫(yī)結(jié)合（中醫(yī)藥plus西藥）與西藥有效率比較的Meta分析注：此結(jié)果為納入6個(gè)試驗(yàn)的中西醫(yī)結(jié)合與西藥有效率比較的森林圖。納入6個(gè)試驗(yàn)[5-10]，各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.98，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果，提示兩組有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=3.97，95%CI（2.20，7.18）］，中西醫(yī)結(jié)合（中醫(yī)藥plus西藥）有效率優(yōu)于單純西藥治療組。見圖-4。中西醫(yī)結(jié)合與西藥-有效率比較一條短橫線代表一個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的可信區(qū)間(CI)，越短結(jié)果越精確、越肯定中線代表OR=1最下方的棱型符號(hào)代表所納入試驗(yàn)的綜合結(jié)果短橫線/棱型符號(hào)與中線接觸或相交示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)不利結(jié)局，短橫線在中線左邊示有效，在右邊示無效，對(duì)有利結(jié)局則相反。圖-5單純中醫(yī)藥與西藥有效率比較的Meta分析注：此結(jié)果為納入17個(gè)試驗(yàn)的單純中醫(yī)藥與西藥有效率比較的森林圖納入17個(gè)試驗(yàn)[11-27]。各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.41，I2=4%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果，提示兩組有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.22，95%CI（0.93，1.60）］，表明單純中醫(yī)藥與西藥療效相當(dāng)。見圖-5。單純中醫(yī)藥與西藥-有效率比較圖-6單純中醫(yī)藥與西藥有效率比較文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖注：此結(jié)果為納入研究17個(gè)單純中醫(yī)藥與西藥有效率比較研究的發(fā)表偏倚漏斗圖。納入的研究對(duì)象成不對(duì)稱分布，引起這種不對(duì)稱的原因是存在可能的發(fā)表偏倚和研究質(zhì)量偏低。單純中醫(yī)藥與西藥比較文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚圖-7中西醫(yī)結(jié)合（中醫(yī)藥plus西藥）與西藥痊愈率比較的Meta分析注：此結(jié)果為納入6個(gè)試驗(yàn)的中西醫(yī)結(jié)合與西藥痊愈率比較的森林圖。納入6個(gè)試驗(yàn)[5-10]，各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果，提示兩組痊愈率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.34，95%CI（1.45，3.76）］，中西醫(yī)結(jié)合（中醫(yī)藥plus西藥）痊愈率優(yōu)于單純西藥治療組。見圖-7。中西醫(yī)結(jié)合與西藥-痊愈率比較圖-8單純中醫(yī)藥與西藥痊愈率比較的Meta分析注：此結(jié)果為納入17個(gè)試驗(yàn)的單純中醫(yī)藥與西藥痊愈率比較的森林圖。納入17個(gè)試驗(yàn)[11-27]。各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.79，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果，提示兩組痊愈率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.14，95%CI（0.93，1.40）］，表明單純中醫(yī)藥與西藥療效相當(dāng)。見圖-8。單純中醫(yī)藥與西藥-痊愈率比較圖-9單純中醫(yī)藥與西藥HAMD評(píng)分比較的Meta分析注：此結(jié)果為17個(gè)試驗(yàn)按不同時(shí)間點(diǎn)單純中醫(yī)藥與西藥HAMD評(píng)分比較的森林圖。共納入17個(gè)試驗(yàn)[11-27]，均為單純中醫(yī)藥與西藥比較。各個(gè)研究之間結(jié)果測(cè)量時(shí)間不一致，存在較大異質(zhì)性（P<0.10，I2>50％），采用隨機(jī)效應(yīng)模型和亞組分析。按照結(jié)果測(cè)量時(shí)間的不同分為4個(gè)亞組（第4周、第6周、第8周、第12周），組間HAMD評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HAMD評(píng)分的Meta分析圖-10單純中醫(yī)藥與西藥HAMD評(píng)分文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖注：此結(jié)果為納入研究17個(gè)單純中醫(yī)藥與西藥比較研究的發(fā)表偏倚漏斗圖。納入研究對(duì)象的漏斗圖成不對(duì)稱分布，引起這種不對(duì)稱的原因是存在可能的發(fā)表偏倚的高度可能性。HAMD評(píng)分比較文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚圖11GRADE證據(jù)質(zhì)量等級(jí)評(píng)價(jià)注：此結(jié)果為本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的GRADE證據(jù)質(zhì)量等級(jí)圖。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“GRADEprofiler”軟件評(píng)估證據(jù)質(zhì)量，得出由于各種偏倚及不精確性的存在，本研究的證據(jù)質(zhì)量為很低。結(jié)果本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入23個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共計(jì)2077例患者，Meta分析得出中西醫(yī)結(jié)合（中醫(yī)藥結(jié)合西藥）在有效率［OR=3.97，95%CI（2.20，7.18）］和痊愈率［OR=2.34，95%CI（1.45，3.76）］上都優(yōu)于單純西藥治療；單純中醫(yī)藥與西藥的比較上，無論有效率［OR=1.22，95%CI（0.93，1.60）］、痊愈率［OR=1.14，95%CI（0.93，1.40）］還是HAMD評(píng)分（第4周［WMD=-0.38，95%CI（-1.01，0.24）］；第6周［WMD=-0.08，95%CI（-1.01，0.85）］；第8周［WMD=-0.39，95%CI（-0.83，0.05）］；第12周［WMD=-0.05，95%CI（-1.18，1.08）］比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與西藥療效相當(dāng)。GRADE證據(jù)質(zhì)量等級(jí)評(píng)價(jià)為：很低（VeryLow）。安全性方面，中醫(yī)藥（中醫(yī)藥結(jié)合西藥）的不良事件發(fā)生率（6.52％）明顯少于西藥對(duì)照組（29.57％），顯示中醫(yī)藥比西藥治療相對(duì)安全。討論與結(jié)論本研究創(chuàng)新點(diǎn)針對(duì)單純中醫(yī)藥與中西醫(yī)結(jié)合對(duì)比西藥治療腦卒中后抑郁癥其療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并結(jié)合GRADEprofiler軟件與標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估相關(guān)證據(jù)質(zhì)量，這在當(dāng)前國(guó)內(nèi)外腦卒中后抑郁癥研究中尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報(bào)道。討論與結(jié)論本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性部分符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)本身存在缺陷，且數(shù)量相對(duì)偏少；非隨機(jī)對(duì)照研究尚未納入分析；將不同西藥對(duì)照（帕羅西汀、鹽酸氟西汀、黛力新、文拉法辛、米氮平、谷維素、圣?約翰草提取物片、鹽酸多塞平、阿米替林、西酞普蘭片等）視為一個(gè)整體，尚未對(duì)其分開進(jìn)行系列比較；

上述問題的存在，在一定程度上影響著本系統(tǒng)評(píng)價(jià)相關(guān)結(jié)果的可靠性對(duì)于安全性評(píng)價(jià)層面，本研究?jī)H從患者在干預(yù)環(huán)節(jié)其不良事件發(fā)生率進(jìn)行相關(guān)判斷，有欠穩(wěn)妥；

對(duì)所發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)僅有1個(gè)試驗(yàn)[26]采用TESS副作用量表評(píng)價(jià)，其余11個(gè)試驗(yàn)均只報(bào)道不良反應(yīng)的個(gè)數(shù)及癥狀，其嚴(yán)重程度等欠客觀量化的測(cè)評(píng)，對(duì)相關(guān)試驗(yàn)研究亟待采用標(biāo)準(zhǔn)化的TESS副作用量表進(jìn)行系列評(píng)價(jià)。討論與結(jié)論需要解決的問題所納入研究其報(bào)告質(zhì)量相對(duì)偏低，對(duì)相關(guān)隨機(jī)化原則等未恰當(dāng)報(bào)告或僅簡(jiǎn)單提及，且多數(shù)試驗(yàn)未采用盲法；只有少數(shù)研究報(bào)道了病例脫落情況，且對(duì)研究涉及的缺失數(shù)據(jù)均未進(jìn)行ITT意向性分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)按照國(guó)際公認(rèn)的CONSORT和STRICTA準(zhǔn)則進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化的報(bào)告；基于中醫(yī)藥等傳統(tǒng)替代療法自身的特殊性，其他相關(guān)非RCT研究也同樣需要予以重視。討論與結(jié)論需要解決的問題定義“有效”的標(biāo)準(zhǔn)以HAMD減分率25％為界值，其測(cè)評(píng)相對(duì)偏粗，或干預(yù)療程不足等，其機(jī)制有待進(jìn)一步細(xì)化;多數(shù)結(jié)局指標(biāo)測(cè)量在干預(yù)結(jié)束后立即進(jìn)行評(píng)測(cè)，對(duì)隨訪后相關(guān)療效分析在納入的研究中僅有少數(shù)涉及，且很少報(bào)道其復(fù)發(fā)情況或相關(guān)信息欠準(zhǔn)確翔實(shí);對(duì)納入23個(gè)研究中，不排除有部分試驗(yàn)僅報(bào)告中醫(yī)藥的療效而忽略相關(guān)不良反應(yīng)的可能性，因此中醫(yī)藥其安全性測(cè)評(píng)有待在今后的臨床試驗(yàn)中作進(jìn)一步的客觀評(píng)價(jià)。討論與結(jié)論本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的意義和對(duì)未來研究的啟示通過對(duì)23篇文獻(xiàn)、2077例患者采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)藥是一種相對(duì)安全的治療措施，不良反應(yīng)較少，在結(jié)合西藥治療腦卒中后抑郁癥的降低HAMD評(píng)分上顯示其相對(duì)有效的趨勢(shì)，單純中醫(yī)藥和西藥療效相當(dāng)。由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在選擇性偏倚的可能，上述結(jié)論尚有待今后開展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量RCT試驗(yàn)予以進(jìn)一步驗(yàn)證。致謝感謝2014上海市研究生學(xué)術(shù)論壇組委會(huì)的支持幫助！感謝我尊敬的博士導(dǎo)師王寧生副校長(zhǎng)、臨床藥理研究所所長(zhǎng)王奇教授的指導(dǎo)幫助！導(dǎo)師簡(jiǎn)介王寧生（1946-），廣州中醫(yī)藥大學(xué)副校長(zhǎng)，首席教授，中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)重點(diǎn)學(xué)科學(xué)術(shù)帶頭人，博士研究生導(dǎo)師。1970年畢業(yè)于中國(guó)藥科大學(xué)(原南京藥學(xué)院)，先后擔(dān)任廣州中醫(yī)藥大學(xué)副校長(zhǎng)兼臨床藥理研究所所長(zhǎng)，中國(guó)農(nóng)工民主黨廣東省委會(huì)主委，全國(guó)政協(xié)常委，廣東省人大副主任，國(guó)務(wù)院學(xué)位委員會(huì)學(xué)科評(píng)審組成員，國(guó)家藥品監(jiān)督局藥品審評(píng)委員會(huì)委員，中國(guó)藥理學(xué)會(huì)毒理專業(yè)委員會(huì)副主任委員，世中聯(lián)中藥藥理專業(yè)委員會(huì)會(huì)長(zhǎng)，中藥全球化聯(lián)盟廣東省分部主席，廣東省藥學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)，廣東省藥理學(xué)會(huì)常務(wù)理事，廣東省中醫(yī)藥安全性研究專業(yè)委員會(huì)主任委員；德國(guó)法蘭克福大學(xué)、中山大學(xué)、暨南大學(xué)客籍教授；《中藥新藥與臨床藥理》主編，《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志》、《中藥材》等雜志編委。

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2014年9月決定證據(jù)質(zhì)量的因素可能降低證據(jù)質(zhì)量的因素研究的局限性結(jié)果不一致間接證據(jù)精確度不夠發(fā)表偏倚可能增加證據(jù)質(zhì)量的因素效應(yīng)值很大可能的混雜因素會(huì)降低療效劑量-效應(yīng)關(guān)系推薦等級(jí)使用GRADE系統(tǒng)時(shí)，指南小組用“強(qiáng)推薦”表示他們確信相關(guān)的干預(yù)措施利大于弊。用“弱推薦”表示干預(yù)措施有可能利大于弊，但他們把握不大。幫助教程要點(diǎn)結(jié)果解釋的其他內(nèi)容(討論)應(yīng)用性：

對(duì)臨床實(shí)踐的意義：結(jié)果是否能幫助指導(dǎo)一般的決策或特異情況下的決策？

對(duì)臨床研究的意義：重視說明結(jié)果的不肯定性(如果存在)，指出進(jìn)一步研究的方向

六、結(jié)果解釋(討論)對(duì)同樣的結(jié)果不同作者可能有不同解釋，容易誤導(dǎo)

亞組分析發(fā)表偏倚敏感性分析其他（一）亞組分析：對(duì)結(jié)果異質(zhì)性的解釋當(dāng)各研究間結(jié)果的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)：可進(jìn)行亞組分析，了解是否某亞組病人(老年或青年組)，或某劑量更有效

進(jìn)行Meta-回歸，了解某因素是否與治療效果有關(guān)

應(yīng)事先在計(jì)劃書中確定那些因素可能造成異質(zhì)性，并將進(jìn)行亞組分析若事后亞組分析則應(yīng)說明：其結(jié)果最多只是假說的產(chǎn)生，甚至這種假說的產(chǎn)生也是危險(xiǎn)的還要考慮這種異質(zhì)性是否科學(xué)合理（機(jī)遇1/20）（三）敏感性分析了解結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性排除某些研究或資料后進(jìn)行再分析，看結(jié)果是否會(huì)發(fā)生改變所有的系統(tǒng)評(píng)價(jià)都涉及主觀的判斷敏感性分析試圖發(fā)現(xiàn)這些主觀判斷的變化怎樣影響系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)論

敏感性分析舉例排除某些可疑的資料

排除較低質(zhì)量的研究排除小樣本研究排除特殊的占主導(dǎo)地位的大樣本研究某些系統(tǒng)評(píng)價(jià)組有一套要求進(jìn)行敏感性分析的清單（二）發(fā)表偏倚當(dāng)結(jié)果陽性并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，應(yīng)解釋結(jié)果是否受發(fā)表偏倚的影響

陽性結(jié)果文章比陰性結(jié)果文章容易發(fā)表

小樣本試驗(yàn)顯示戲劇性結(jié)果時(shí)容易發(fā)表

對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的影響：使其結(jié)果不真實(shí)，造成對(duì)臨床實(shí)踐的錯(cuò)誤導(dǎo)向

不發(fā)表陰性結(jié)果是對(duì)病人不負(fù)責(zé)任

發(fā)表偏倚的問題

JohnsHopkins醫(yī)院737個(gè)研究的隨訪發(fā)現(xiàn)：投出發(fā)表的陽性結(jié)果研究數(shù)是陰性結(jié)果的研究的2.5倍

(Dickersin,JAMA,1992)

評(píng)價(jià)方法：漏斗圖(F