全球視野下的創(chuàng)新藥CMC策略 - 以北美市場藥品開發(fā)流程為例 2025

以北美市場藥物開發(fā)流程為例2024年7月11日科學(xué)服務(wù)領(lǐng)域的世界領(lǐng)導(dǎo)者1專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日2制定全球CMC策略的主要難點3藥物開發(fā)流程與全球CMC策略4不同國家地區(qū)的上市監(jiān)管要點2專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日2揚帆“出?！贝髣菟呏袊俺龊！毙滤帞?shù)量與交易額藥物“出?！睂ι贽k方的優(yōu)勢中國“出海”新藥數(shù)量與交易額接觸更多的患者群體與國際監(jiān)管趨勢和要求接軌增大產(chǎn)品獲批機會減少對單一市場的依賴政治等不確定性因素數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方3專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日3制定全球CMC策略的主要難點?如何向多個目標(biāo)市場推出藥品?如何建立合理和穩(wěn)健的生產(chǎn)工藝?如何滿足不同地區(qū)的法規(guī)監(jiān)管要求?如何確保穩(wěn)定的全球供應(yīng)鏈4專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日4多地區(qū)策略多地區(qū)策略建立全球愿景?多學(xué)科團隊共同決策臨床試驗項建立全球愿景?多學(xué)科團隊共同決策臨床試驗項區(qū)?繪制臨床和商業(yè)化供應(yīng)路線圖充分利用與監(jiān)管部門會面的機會?與各個監(jiān)管部門確認(rèn)特定的CMC策略加速臨床計劃相符的可能性，例如修?與監(jiān)管部門一起研究如何利用承諾來滿5專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日第2年第4年第6年第7年 臨床前IND美國I期臨床試驗 IND歐盟Ia期b期臨床試EOP2歐盟II期/IIIINDEOP2BLAINDEOP2BLA在美國/歐盟/中國開展CMC活動，實現(xiàn)全球臨床和商業(yè)化供應(yīng)工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化和放大商業(yè)化規(guī)模的商業(yè)化規(guī)模的準(zhǔn)備好供應(yīng)II期準(zhǔn)備好供應(yīng)II期工藝性能確認(rèn)批生產(chǎn)和工藝驗證工藝性能確認(rèn)批生產(chǎn)和工藝驗證考慮到生物制品的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和中國主管部門的監(jiān)管能力，無論是生物制品許可申請(BLA)還是新藥臨床試驗申請(IND)，在中國當(dāng)前的環(huán)境下，“在美國（歐盟）進行原液工藝性能確認(rèn)，在中國進行制劑工藝性能確認(rèn)”尚不可行。此外，即使原液和制劑的生產(chǎn)廠都在中國，也很難將原液和制劑的生產(chǎn)廠分開。業(yè)有兩項法規(guī)指出，藥物獲批上市后，允許在中國市場上銷售工藝性能確認(rèn)或工藝驗證批次的產(chǎn)品。這兩項法規(guī)是年5月發(fā)布的《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》。我們認(rèn)為該條例最終確定后，工藝性能確認(rèn)批次產(chǎn)品的銷售問題會得到澄清。?《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第五十二條，通過相應(yīng)上市前的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查的商業(yè)規(guī)模批次，在取得藥品注冊證書后，符合產(chǎn)品放行要求的可以上市?《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》第六十條【注冊前規(guī)模批藥品上市銷售】質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工其生產(chǎn)過程符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的，在取得藥品注冊證書后，符合產(chǎn)品放行要求的，可以上市銷售；藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對其加強生產(chǎn)銷售管理和風(fēng)險管理6專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日?藥品注冊管理辦法（2020年1月22日國家市場監(jiān)督管理總局第27號令）第三十四條關(guān)鍵程度較高CQA?目前中國的工藝驗證未包含工藝設(shè)計階段，“工藝驗證應(yīng)當(dāng)包括首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)。”（《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄《確認(rèn)與驗證》）關(guān)鍵程度較高CQA需要過程控制和/或考慮的質(zhì)量保證措施需要過程控制和/或考慮的質(zhì)量保證措施無需過程控制和/或考慮的質(zhì)量保證措施物料控制中間過程控制、放行、表征、穩(wěn)7專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日7制定全球CMC法規(guī)監(jiān)管策略求?基于臨床風(fēng)險的注冊?不要求采用經(jīng)驗證的產(chǎn)究產(chǎn)8專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日8制定全球CMC法規(guī)監(jiān)管策略9專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日9藥物開發(fā)流程和全球CMC策略專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日藥物開發(fā)流程臨床試驗申請?zhí)峤恍滤幧暾執(zhí)峤?上市后 上市后 臨床前研究臨床試驗FDA審理工藝開發(fā)工藝優(yōu)化工藝表征和工藝驗證工藝表征和工藝驗證工藝放大/技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝開發(fā)工藝優(yōu)化工藝表征和工藝驗證工藝表征和工藝驗證藥物cGMP生產(chǎn)藥物cGMP生產(chǎn)中試生產(chǎn)藥物cGMP生產(chǎn)實驗室制備ProprietaryProprietaryConfidentialauthoremail@thermofisher2020專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日加速細(xì)胞株開發(fā)加速細(xì)胞株開發(fā)加速制劑開發(fā)賽默飛解決方案確定最優(yōu)賽默飛解決方案確定最優(yōu)pH、降解路徑和穩(wěn)定性指示方法，通過短期穩(wěn)定性研究已預(yù)測最終制劑可允許的長期、加速和嚴(yán)格的儲存條件采用創(chuàng)新的多屬性方法（Multi-AttributeMethod,及活性測試方法開發(fā)，進行初步的專屬性和靈敏度等關(guān)鍵驗證地使用法規(guī)溝通熱線需4~5個月化學(xué)成分確定（CD）培養(yǎng)基進行cGMP細(xì)胞建庫專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日抗體類蛋白制劑的處方開發(fā)一般從pH開始。凍干制劑處方的開發(fā)并不是孤立的，還需要結(jié)合凍干工藝綜早期采用多地區(qū)策略抗體類蛋白制劑的處方開發(fā)一般從pH開始。凍干制劑處方的開發(fā)并不是孤立的，還需要結(jié)合凍干工藝綜早期采用多地區(qū)策略充分利用與目標(biāo)市場法規(guī)監(jiān)管機構(gòu)的溝通機會CMC申報資料的編寫盡可能中立，不偏向任何一個轄區(qū)全面評估主要相關(guān)轄區(qū)CMC要求的差距及其對申請的影響樹立全球觀念資料資料擇加速處方篩選重點關(guān)注確定CQA確定目標(biāo)產(chǎn)品特城以及適用于其每個開發(fā)階段的必備要求關(guān)注藥品生產(chǎn)的安全狀況收集并考慮所有現(xiàn)有的藥物開發(fā)數(shù)據(jù)提供支持藥物標(biāo)準(zhǔn)品和對照品的數(shù)據(jù)完成臨床前處方研究和工藝開發(fā)在藥物描述和開發(fā)章節(jié)強調(diào)安全性提供產(chǎn)品的一到三個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日采用前瞻性思維有效避免為適應(yīng)工藝放大而在后有效避免為適應(yīng)工藝放大而在后期進行變更或代價高昂的延遲?讓CMC法規(guī)事務(wù)團隊參與早期開發(fā)?重視患者和臨床經(jīng)驗?編制適應(yīng)性申報資料?考慮并說明策略依據(jù)?盡早獲取監(jiān)管機構(gòu)的意見明確制劑選擇與劑量在多數(shù)情況下，藥品抵達(dá)臨床試驗在多數(shù)情況下，藥品抵達(dá)臨床試驗地點的最快方式是采用西林瓶估算FIH研究所需的藥瓶量采用靈活的生產(chǎn)方式臨床試驗中的需求預(yù)測很難達(dá)到完全臨床試驗中的需求預(yù)測很難達(dá)到完全準(zhǔn)確，靈活的生產(chǎn)線有助于防止產(chǎn)能過剩具備用于臨床和商業(yè)化生產(chǎn)的2000L一次性生物反應(yīng)器能夠使用灌流技術(shù)或流加技術(shù)培養(yǎng)哺乳動物細(xì)胞、支持培養(yǎng)基和緩沖液制備、細(xì)胞培養(yǎng)和下游純化操作專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日提前制定工藝放大計劃提前制定工藝放大計劃提前制定技術(shù)轉(zhuǎn)移策略基于商業(yè)化生產(chǎn)目標(biāo)成本，設(shè)計放大生產(chǎn)規(guī)模，提前制定工藝放大應(yīng)在臨床III期前完成?；谏虡I(yè)化生產(chǎn)目標(biāo)成本，設(shè)計放大生產(chǎn)規(guī)模，提前制定工藝放大應(yīng)在臨床III期前完成。對放大的工藝進行可行性研究批次生產(chǎn)強大的內(nèi)部溝通以及技術(shù)和項目經(jīng)理對放大的工藝進行可行性研究批次生產(chǎn)對樣品進行采樣和測試從開發(fā)到cGMP生產(chǎn)對樣品進行采樣和測試完成可比性研究，證明工完成可比性研究，證明工藝放大前后的高度一致性專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日分析分析方法驗證通常是將分析方法實際檢測的主以此來確保方法限值與真正的失通過實驗和統(tǒng)計學(xué)分析全面評估生產(chǎn)工藝。這種評估規(guī)定并確認(rèn)可以控制的工藝參數(shù)和范圍，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效》》強制降解研究所評估的典型條件包括高溫、冷凍/解凍、攪拌、低酸堿度（PH值）、高酸堿度（PH值）、光穩(wěn)定性和氧化?！贰防迷诔Ｒ?guī)測試、強制降解或工藝表征研究，以及ICH穩(wěn)定性研究期間收集到的數(shù)據(jù)，確定每種對分子行為的深刻認(rèn)知，采取定工藝表征和驗證數(shù)據(jù)以及控制策(BLA)等申報文件的一部分提交專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日不同國家地區(qū)的上市監(jiān)管要點——不同國家地區(qū)的上市監(jiān)管要點——356h表（申請表）——第28項企業(yè)信息?所有生產(chǎn)、包裝和檢測工廠，包括所有外包工廠?鄧白氏編碼(DUN#)、工廠識別號(FEI#)以及批準(zhǔn)前檢查(PAI)質(zhì)量聯(lián)系人的姓名、職務(wù)和聯(lián)系信息?國內(nèi)外的藥品生產(chǎn)、重新包裝或重新貼標(biāo)企業(yè)：?必須在FDA注冊(Estab?所有涉及的商業(yè)銷售藥品均需在FDA列名(Dr專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日——不同國家地區(qū)的上市監(jiān)管要點——?質(zhì)量受權(quán)人制度被廣泛用于歐盟藥事法規(guī)體系當(dāng)中?職責(zé)：確保每個批次生產(chǎn)和檢驗?認(rèn)證和批放行（放行至市場或者出口前）專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日?英國和歐盟之間沒有MRA?英國將繼續(xù)遵循歐盟GMP指南，至少到2023年1月1日主題要求英國歐盟?第2.3節(jié)和模塊3與歐盟的相同?必須有歐盟/歐洲經(jīng)濟區(qū)藥品上市許可持有人?MHRA已退出歐盟互認(rèn)程序/非集中審批程序?批檢驗必須在歐盟/歐洲經(jīng)濟區(qū)或有MRA的20專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日——不同國家地區(qū)的上市監(jiān)管要點——關(guān)聯(lián)審評?藥品注冊申請時，須提供原輔包登記號和原輔包登記人的使用授權(quán)書?未在平臺登記的，由藥品制劑注冊申請人一并提供原輔包研究資料原液?確保包括起始物料放行方法的方法驗證?按照指南中提供的模板列表總結(jié)工藝開發(fā)研究?穩(wěn)定性批次的原始數(shù)據(jù)和圖譜輔料?與3.2.S類似的章節(jié)?證明輔料含量和給藥途徑的合理性?通過已批準(zhǔn)的產(chǎn)品或他處正在審批的產(chǎn)品或文獻(xiàn)證明驗證批次?在提交中國上市許可申請之前，必須完成注冊批次的驗證工作?能夠與監(jiān)管機構(gòu)協(xié)商出售注冊/驗證批次21專有和機密信息|pharmaservices@|2024年7月11日利用賽默飛的全球網(wǎng)絡(luò)以及深厚廣博的資源，加速您的藥物上市進程。利用賽默飛的全球網(wǎng)絡(luò)以及深厚廣博的資源，加速您的藥物上市進程。從開發(fā)到商業(yè)化的端到端解決方案萬美元20,000多位同行|3,500多名科研人員和