(完整版)藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則

(完整版)藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則(完整版)藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則PAGEPAGE10(完整版)藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則附錄ⅪⅩC藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗的基本要求有以下幾個方面。（1)穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用于原料藥的考察,用1批原料藥進行.加速試驗與長期試驗適用于原料藥與藥物制劑，要求用3批供試品進行.(2）原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實驗所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是放大試驗的產(chǎn)品（如片劑或膠囊劑在10000片左右或10000粒左右，特殊劑型、特殊品種所需數(shù)量、根據(jù)具體情況靈活掌握）、其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。（3)供試品的質(zhì)量標(biāo)準應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準一致。(4）加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。(5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性.在穩(wěn)定性試驗中,應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。本指導(dǎo)原則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑.一、原料藥原料藥要進行以下試驗。(一)影響因素試驗此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層,疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，進行以下實驗。1．高溫試驗供試品開口置適宜的密封潔凈容器中,60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。若供試品有明顯變化（如含量下降5%），則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃2．高濕度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90％±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測,同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5％以上,則在相對濕度75％±5％條件下，同法進行試驗;若吸濕增重5％以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗.恒濕條件可通過在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液實現(xiàn),根據(jù)不同相對濕度的要求，選擇NaCl飽和溶液(15.5~60℃,相對濕度75%±1%)或KNO3飽和溶液(相對濕度92。5％）。3．強光照射試驗供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5和第10天取樣,按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化.關(guān)于光照裝置,建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥,在箱中安裝日光燈數(shù)支使達到規(guī)定照度.箱中供試品臺高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機以排除光源產(chǎn)生的熱量,箱上配有照度計，可隨時監(jiān)測箱內(nèi)照度,光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定。同時要防止塵埃進入光照箱。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時可設(shè)計實驗，探討pH值與氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進行必要的分析。（二）加速試驗此項試驗是在超常的條件下進行的.其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料.供試品要求3批，按市售包裝,在溫度40℃±2℃、相對濕度75％±5％的條件下放置6個月.所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃，相對濕度±5％，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次,按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下,如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準,則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃±2℃,相對濕度60％±他適宜設(shè)備.對溫度特別敏感的藥物,預(yù)計只能在冰箱中(4～8℃)保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±(三）長期試驗長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件25℃±2℃進行,其目的為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。供試品要求3批，市售包裝，在溫度25℃±2如果數(shù)據(jù)表明，測定結(jié)果變化很小,表明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計分析.對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在溫度6℃±2原料藥進行加速試驗與長期試驗所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致.（四)關(guān)于有效期確定的統(tǒng)計分析方法一般選擇可以定量的指標(biāo)進行處理，通常根據(jù)藥物含量變化計算，按照長期試驗測定數(shù)值，以標(biāo)示量（％）對時間進行直線回歸，得回歸方程,求出各時間點標(biāo)示量的計算值（y)，然后計算標(biāo)示量(y)95%單側(cè)可信限的置信區(qū)間，y±z┌─────────│1(Xo－X）〈2〉Z=t<[N］〉－2。S.│-＋-———--—√N∑(Xi－X）<2>式中t〈［N］>—2為概率0。05，自由度N—2的t單側(cè)分布值，可從統(tǒng)計學(xué)書中查到，N為數(shù)組；┌————│QS=│-———;√N－2Q=Lyy—bLxy；b為直線斜率;Lyy為y的離差平方和；Lyy為xy離差乘積之和.Lyy＝∑y〈2>—(∑y)〈2>/NLxy＝∑xy-（∑x）(∑y）/N式中Xo為給定自變量；X為自變量x的平均值。將有關(guān)點連接可得出分布于回歸線兩側(cè)的曲線.取質(zhì)量標(biāo)準中規(guī)定的含量低限（根據(jù)各品種實際規(guī)定限度確定)與置信區(qū)間下界線相交點對應(yīng)的時間，即為藥物的有效期.根據(jù)情況也可擬合為二次方程或三次方程或?qū)?shù)函數(shù)方程。二、藥物制劑藥物制劑穩(wěn)定性研究,首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，了解溫度、濕度、光線對原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計過程中，根據(jù)主要的性質(zhì)，進行必要的穩(wěn)定性影響因素試驗，同時考察包裝條件。在此基礎(chǔ)上進行以下試驗。（一)加速試驗此項試驗是在超常的條件下進行,其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化,探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％的條件下放置6個月.所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃，相對濕度±5％，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準,則應(yīng)在中間條件(即溫度30℃±對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計只能在冰箱(4~8℃）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度25℃±2℃乳劑、混懸劑、軟膏、眼膏、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30℃±2℃、相對濕度60％對于包裝在半透性容器的藥物制劑,如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對濕度20％±2％的條件(可用CH3COOK.11/2H2O飽和溶液，25℃(二）長期試驗長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行,其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品要求3批,市售包裝,在溫度25℃±2℃，相對濕度60%對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6℃±2此外，有些藥物制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。三、穩(wěn)定性重點考察項目主要劑型見附表.表中未列入的劑型的考察項目，見附錄有關(guān)劑型項下要求。附表原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考察項目表劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)藥品性質(zhì)選定的考察項目片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度膠囊劑外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水分。軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀注射劑外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)栓劑性狀、含量、融變時限、有關(guān)物質(zhì)軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)(乳膏還應(yīng)檢查有無分層現(xiàn)象)眼膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)滴眼劑如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)如為混懸型，還應(yīng)考察粒度、再分散性丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)口服乳劑性狀、檢查有無分層、含量、有關(guān)物質(zhì)口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性散劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度吸入氣(粉）霧劑