糖尿病的治療進(jìn)展

糖尿病的治療進(jìn)展南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院馬向華xianghuama@maxianghua@糖尿病的治療進(jìn)展ADA/EASD治療方案演變DeFronzo

的治療方案格華止應(yīng)用中需要關(guān)注的問(wèn)題ADA循證分級(jí)A

多中心隨機(jī)對(duì)照的臨床研究、高質(zhì)量薈萃分析B良好的隊(duì)列研究C對(duì)照差或無(wú)對(duì)照的研究E專家共識(shí)或臨床經(jīng)驗(yàn)診斷生活方式干預(yù)+二甲雙胍

HbA1c≥7+基礎(chǔ)胰島素最有效

+磺脲類最經(jīng)濟(jì)

+TZDs

無(wú)低血糖HbA1c≥7HbA1c≥7HbA1c≥7強(qiáng)化胰島素

+TZDs

+基礎(chǔ)胰島素

+磺脲類HbA1c≥7HbA1c≥7加基礎(chǔ)胰島素/強(qiáng)化胰島素胰島素強(qiáng)化+二甲雙胍+/-格列酮類第一步第二步第三步持續(xù)生活方式干預(yù)和二甲雙胍共識(shí)推薦高血糖治療路徑-二甲雙胍貫穿始終Diabetescare,2006,29:1963-19722008版指南目錄分類與診斷糖尿病前期和糖尿病的篩查妊娠期糖尿病的(GDM)的鑒別和診斷預(yù)防和延緩T2DM糖尿病治療糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防及治療特殊人群的糖尿病治療特殊場(chǎng)所的糖尿病治療低血糖/職業(yè)/許可證第三方支付糖尿病治療費(fèi)用/患者自我管理教育改善糖尿病治療的策略預(yù)防和延緩T2DMIGT或IFG患者→體重下降5%~10%→每周至少150min適度有氧運(yùn)動(dòng)考慮應(yīng)用二甲雙胍治療

糖尿病高危人群(IFG或IGT基礎(chǔ)上存在其他危險(xiǎn)因素)

肥胖且年齡低于60歲的患者糖尿病前期患者→每年進(jìn)行監(jiān)測(cè)血糖目標(biāo)HbA1c目標(biāo)值非妊娠期成人<7%特定的個(gè)體化患者→盡可能接近6%(避免低血糖的前提下)適當(dāng)放松有嚴(yán)重低血糖病史預(yù)期壽命有限兒童老人有伴發(fā)病者低血糖治療低血糖→首選葡萄糖(15～20g)→須在15min內(nèi)見(jiàn)效

→再測(cè)血糖

→是否需要補(bǔ)充治療所有嚴(yán)重低血糖患者→胰升糖素出現(xiàn)無(wú)知覺(jué)的低血糖/嚴(yán)重低血糖事件

→提高血糖控制的目標(biāo)值抗血小板藥物治療阿司匹林(75～162mg/d)作為二級(jí)預(yù)防

糖尿病伴心腦血管病一級(jí)預(yù)防：

T1DM、T2DM年齡>40歲或伴存在其他危險(xiǎn)因素心腦血管病家史高血壓吸煙血脂異常蛋白尿抗血小板藥物治療聯(lián)合其他抗血小板藥物（氯吡格雷）病情嚴(yán)重且進(jìn)行性發(fā)展的心腦血管病患者不推薦使用阿司匹林：阿司匹林過(guò)敏者正在接受抗凝治療伴出血傾向者近期胃腸出血者臨床活動(dòng)性肝病30歲以下（缺乏阿司匹林有益的證據(jù)）21歲以下（可能誘發(fā)雷氏綜合征）糖尿病視網(wǎng)膜病變篩查及治療良好的血糖控制→根本良好的血壓控制→降低其風(fēng)險(xiǎn)阿司匹林→未增加視網(wǎng)膜病變出血危險(xiǎn)

→非禁忌

《診斷時(shí)：生活方式干預(yù)+二甲雙胍生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素生活方式干預(yù)+二甲雙胍+磺脲類藥物生活方式干預(yù)+二甲雙胍+強(qiáng)化胰島素生活方式干預(yù)+二甲雙胍

+

吡格列酮沒(méi)有低血糖水腫/充血性心衰骨質(zhì)丟失生活方式干預(yù)+二甲雙胍

+胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑沒(méi)有低血糖體重減輕惡心/嘔吐生活干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類藥物生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素STEP1STEP3STEP2一級(jí)方案：充分驗(yàn)證的核心治療二級(jí)方案：未充分驗(yàn)證的治療2009EASD/ADA共識(shí)推薦高血糖分級(jí)治療規(guī)程DIABETESCARE.;DIABETOLOGIA營(yíng)養(yǎng)素甜酒、無(wú)營(yíng)養(yǎng)的甜味劑在FDA規(guī)定范圍是安全的VitC、VitE、胡蘿卜素、絡(luò)等證據(jù)不足，不推薦T2DM減肥手術(shù)BMI<35證據(jù)不足，不推薦BMI≥35，飲食、運(yùn)動(dòng)治療無(wú)效時(shí)可考慮青少年T2DM的篩查超重+≥2/3DM家族史；

土著、非州裔、亞裔美人、拉丁美洲人、太平洋島人；

IR或IR臨床特點(diǎn)：黑棘皮、高血壓、血脂異常、PCOS)年齡>10歲其母有DM史或GDM史FBS是首選檢查方法青少年T2DM治療建議BS

不必過(guò)嚴(yán)微量旦白尿2次↑

ACEI正常Bp↑≥130/80飲食、運(yùn)動(dòng)治療無(wú)效

ACEI血脂：LDL>160(4.1)或LDL>130(3.4)且有CVD危險(xiǎn)因素是

飲食、運(yùn)動(dòng)治療無(wú)效

他汀

<100(2.6)糖尿病的治療進(jìn)展ADA/EASD治療方案演變DeFronzo

的治療方案格華止應(yīng)用中需要關(guān)注的問(wèn)題基于保護(hù)β細(xì)胞功能的

早期聯(lián)合治療策略

2008年ADA--Banting獎(jiǎng)

DeFronzo新理論RalphA.DeFronzo,MD獎(jiǎng)勵(lì)科研成就的Banting獎(jiǎng)1979--camp三因素學(xué)說(shuō)

八重奏理論神經(jīng)遞質(zhì)功能異常胰島素分泌減少胰島α細(xì)胞胰高血糖素分泌增加HGP增加葡萄糖攝取降低高血糖腸促胰素效應(yīng)降低脂質(zhì)氧化增加葡萄糖重吸收增加DeFronzo

2型糖尿病的治療應(yīng)以目前已知的病理生理異常為基礎(chǔ)，而不是單純著眼于降低HbA1c需要多種藥物聯(lián)合治療以糾正多重病理生理缺陷必須在2型糖尿病自然病程的早期開(kāi)始治療，以預(yù)防β細(xì)胞功能衰竭DeFronzo--基于病理生理的治療方案生活方式+三藥聯(lián)合:TZDMetGLP-1HBA1c<6.0%二種治療方案的比較DeFronzoADA耐受性否是β細(xì)胞保護(hù)否是低血糖是否體重增加是否DeFronzo新理論

轉(zhuǎn)變治療觀念不僅僅以HbA1c為治療目標(biāo)，而同時(shí)以病理生理改變?yōu)橹委熌繕?biāo)：保護(hù)β細(xì)胞功能應(yīng)作為重點(diǎn)治療模式的轉(zhuǎn)變：這種四聯(lián)治療模式可：盡快使A1C<6%能夠持久控制血糖，保護(hù)β細(xì)胞功能不增加體重幾乎沒(méi)有低血糖生活方式改變二甲雙胍四聯(lián)治療模式：

生活方式改變

二甲雙胍

TZD類藥物

GLP-1受體激動(dòng)劑GLP-1的發(fā)現(xiàn)等量的口服葡萄糖與靜脈輸注葡萄糖相比，可以更多地促使胰島素釋放，表明口服營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可刺激腸源性信號(hào)，經(jīng)腸道作用促進(jìn)胰島素分泌增加，而胃腸道外營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收無(wú)此作用。GLP-1的生物學(xué)特征GLP-1主要由分布于空腸、回腸和盲腸的神經(jīng)內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌

GLP-1受體在體內(nèi)分布廣泛，已在胰腺、肺、胃、心臟和腦組織鑒定出GLP-1受體的mRNAGLP-1通過(guò)胰島B細(xì)胞表面的G蛋白耦聯(lián)的GLP-1受體結(jié)合發(fā)揮增強(qiáng)胰島素釋放作用

GLP－1的生理功能GLP-1對(duì)血糖的影響GLP-1通過(guò)胰島B細(xì)胞表面的G蛋白耦聯(lián)的GLP-1受體結(jié)合發(fā)揮增強(qiáng)胰島素釋放的作用GLP-1能抑制胰島B細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胰島B細(xì)胞再生，并具有改善胰島素敏感性，延緩胃排空，降低食欲等生理作用，而且在降低血糖的同時(shí)不會(huì)增加體重。GLP-1作用于胰島A細(xì)胞,強(qiáng)烈地抑制胰高血糖素的分泌GLP-1也作用于胰島D細(xì)胞促進(jìn)生長(zhǎng)抑素的分泌。生長(zhǎng)抑素又作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌GLP-1無(wú)低血糖危害,當(dāng)血糖濃度低于4.5mmol/L時(shí)就不促進(jìn)胰島素的分泌

UKPDS已經(jīng)證明理想血糖控制并不能阻止胰島B細(xì)胞功能的衰竭。所以保護(hù)B細(xì)胞數(shù)量防止其功能進(jìn)一步受損和控制血糖一樣,是現(xiàn)代糖尿病治療的兩個(gè)方面。

GLP-1具有良好的應(yīng)用前景

促胰島素分泌保護(hù)胰島B細(xì)胞胃腸－胰島素軸：調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的水平營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)信號(hào)激素信號(hào)

胰高糖素樣肽-1（GLP-1）

腸抑胃肽（GIP）神經(jīng)信號(hào)alpha細(xì)胞beta細(xì)胞Pancreas腸道

胰島素

(GLP-1,GIP)胰高血糖素(GLP-1)CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16:75–85.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929–2940.KiefferTetal.EndocrRev.1999;20:876–913.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36:741–744.33生理的腸促胰島素YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNQTIGIP:

葡萄糖依賴性促胰島素多肽腸抑胃肽HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1:

胰高糖素樣肽-

1黃色的氨基酸在結(jié)構(gòu)上與胰高血糖素一致Drucker.DiabetesCare.2003;26:2929.GLP-1和GIP的合成、分泌及代謝K細(xì)胞L細(xì)胞毛細(xì)血管胰高血糖素原GLP-1[7-37]GLP-1[7-36NH2]GIP原GIP[1-42]GLP-1[7-36NH2]有活性毛細(xì)血管GIP[3-42]失活的二肽基肽酶4GIP[1-42]有活性二肽基肽酶4GLP-1[9-36NH2]失活的二肽基肽酶-4(DPP-4)普遍存在,特異性蛋白酶能剪切

N-端的二肽在1min內(nèi)滅活>50%GLP-1

在7min內(nèi)滅活>50%GIP

GLP-1分泌的調(diào)控碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)刺激其分泌分泌量依賴于進(jìn)食量腸腔內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可刺激其分泌分泌量還有賴于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入十二指腸的速度GLP-1呈葡萄糖依賴性促進(jìn)

細(xì)胞分泌胰島素Ca2+KATPchannelsubunits:SUR1=regulatorysubunit;

Kir6.2=inwardrectifyingchannel葡萄糖進(jìn)入葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-2葡萄糖激酶ADP/ATPATP依賴的鉀(KATP)

通道關(guān)閉K+Ca2+鈣離子通道SUR1葡萄糖代謝ADP/ATPK+Ca2+Ca2+

Kir6.2胰島素分泌顆粒開(kāi)放Ca2+胰島素分泌K+ATPcAMPACGGLP-1蛋白激酶AGLP-1增加

細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2胰島素ATPcAMPACGGLP-1蛋白激酶APDX-1葡萄糖激酶分化/增殖體外證實(shí)的GLP-1對(duì)胰島素生物合成的作用增加胰島細(xì)胞內(nèi)胰島素含量刺激胰島素釋放促進(jìn)胰島素原mRNA的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)胰島素原的生物合成1. FehmannH-Cetal.Endocrinology.1992;130:159–166.2. DruckerDJetal.ProcNatl

AcadSci.1987;84:3434–3438.AdaptedfromFarillaL,etal.Endocrinology.2002;143:4397–4408.GLP-1對(duì)肥胖糖尿病Zucker

大鼠β細(xì)胞數(shù)量的影響β細(xì)胞增殖β細(xì)胞凋亡00.51.01.52.02.5對(duì)照0102030對(duì)照P<.001P<.05GLP-1處理GLP-1處理%β

細(xì)胞增殖%β

細(xì)胞凋亡β細(xì)胞數(shù)量0481216對(duì)照GLP-1處理P<.01β

細(xì)胞數(shù)量

(mg)GLP-1=glucagon-likepeptide–1，胰高糖素樣肽-1穩(wěn)定的數(shù)量細(xì)胞補(bǔ)充新的細(xì)胞有絲分裂,分化,和遷移細(xì)胞生長(zhǎng)(肥大)細(xì)胞死亡凋亡、壞死細(xì)胞減少(萎縮)++--?細(xì)胞數(shù)量的維持是保持血糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵GLP-1動(dòng)態(tài)調(diào)控

細(xì)胞數(shù)量GLP-1

GLP-1的半衰期短，限制其降血糖作用Source:ModifiedfromJLarsenetal:DiabetesCare2001;24:1416-142124-hGLP-1皮下輸注16-hGLP-1皮下輸注Day7Day0機(jī)體血糖譜:1001502002503003504004500406081012141618202200020406BloodGlucose(mg/dl)Time4004501001502002503003500406081012141618202200020406BloodGlucose(mg/dl)TimeAdaptedfromDeaconCF,etal.Diabetes.1995;44:1126-1131.GLP-1快速被二肽基肽酶IV(DPP-4)滅活進(jìn)餐GLP-1失活(>80%的總量)有活性的

GLP-1DPP-4腸道GLP-1釋放GLP-1t?=1to2minGLP-1=glucagon-likepeptide–1;DPP-4=dipeptidyl-peptidase–4

GLP-1在治療中的缺陷快速滅活(DPP-IV)半衰期短(

2min)需持續(xù)給藥?kù)o脈輸注皮下(泵)

輸注無(wú)低分子量(口服)類似物Nauketal.GLP-1治療的優(yōu)化方向注射GLP-1半衰期很短的蛋白質(zhì)(

2minutes)快速被

DPP-IV降解腸促胰島素的擬似物和GLP-1類似物具有GLP-1諸多的血糖調(diào)節(jié)作用不被DPP-IV降解GLP-1類似物(利拉魯肽,CJC1131)艾塞那肽DPP-IV抑制劑延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1的半衰期增加循環(huán)濃度2-10倍以上艾塞那肽(Byetta)

唾液蛋白–

外分泌腺分泌，具有內(nèi)分泌的功能與GLP-1有50％的同源性艾塞那肽和GLP-1在毒蜥蜴體內(nèi)由不同的基因編碼艾塞那肽和GLP-1體外均與胰腺GLP-1受體結(jié)合艾塞那肽不被DPP-4降解NielsenLL,etal.Regul

Pept2004;117:77-88KoltermanOG,etal.AmJHealth-SystPharm.2005;62:173-181KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.DPP-4剪切位點(diǎn)********艾塞那肽降低體重

3期臨床研究ITT30-weekdata;N=1446;mean(SE);*P<.05;weightwasasecondaryendpoint.BuseJBetal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635.

DeFronzoRAetal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100.

KendallDMetal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091.二甲雙胍51015202530-4-3-2-100Changeinweight(kg)Time(wk)艾塞那肽

10μgbid安慰劑艾塞那肽5μgbidChangeinweight(kg)磺脲類Time(wk)510152025300-4-3-2-10*Changeinweight(kg)二甲雙胍+磺脲類510152025300-4-3-2-10Time(wk)******艾塞那肽:與口服降糖藥聯(lián)用對(duì)血糖的控制* P<.001vsplacebo;?P<.0001vsplacebo.

EX=exenatide;MET=metformin;SU=sulfonylurea.

BuseJBetal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635.

DeFronzoRAetal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100.

KendallDMetal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091.**??-0.60-0.40-0.2000.200.40-1.00-1.20-0.80A1C自基線的變化(%)艾塞那肽+雙胍艾塞那肽+磺脲艾塞那肽+雙胍+磺脲??其他不良反應(yīng)：3期臨床總結(jié)

ITT;Overallincidence5%andincidenceofexenatide>placebo

ExenatidePrescribingInformation,200530周艾塞那肽使用總結(jié)安慰劑(N=483)艾塞那肽BID

5μgand10μg

(N=963)惡心18%44%嘔吐4%13%腹瀉6%13%緊張不安感4%9%頭暈6%9%頭痛6%9%消化不良3%6%利拉魯肽（Liraglutide）是人GLP-1類似物，每日一次給藥7369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg人GLP-1T?=1.5–2.1minutesDPP-4降解皮下緩慢吸收不被DPP-4降解長(zhǎng)的血漿半衰期(T?=13h)與人GLP-1氨基酸序列有95％的同源性;

改良的PK:通過(guò)酰化和自聚和白蛋白結(jié)合C-16脂肪酸(palmitoyl)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉魯肽Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degn

etal.Diabetes2004;53:1187–94單用利拉魯肽可恢復(fù)?細(xì)胞葡萄糖敏感性mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖安慰劑利拉魯肽7.5μg/kg健康對(duì)照(n=10)80100140180220120200160胰島素分泌速率(pmol/min/kg)Dataaremean±SEM.

Adaptedfrom:Changetal.Diabetes.2003;52:1786-1791.每日一次利拉魯肽可維持24小時(shí)穩(wěn)定的GLP-1水平單個(gè)個(gè)體情況:3次給藥后達(dá)到穩(wěn)定水平Plasmaliraglutide(pmol/l)Time(days)02126810460004000200008000911731Modelcurvefittedto30datapoints5Agers?

etal.Diabetologia

2002;45:195–202利拉魯肽可同時(shí)降低空腹及餐后血糖早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前Dataaremean±95%CI.Dataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.自測(cè)血糖

(mmol/L)468101214161.9mg基線1.9mg14周利拉魯肽劑量依賴性降低體重與基線相比下降3-Kg與安慰劑組相比下降1.2-kg體重自基線下降(kg)P<.05安慰劑-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50-4.00.65mg/day1.25mg/day1.90mg/dayDataaremean+95%CI.Vilsb?llTetal.DiabetesCare.2007;30:1608-1610.Dataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.患者體重下降與藥物的胃腸道副作用無(wú)關(guān)體重自基線下降

(kg)無(wú)腹瀉、惡心及嘔吐的患者所有患者PlaceboP<.01P<.050.65mg/day1.25mg/day1.90mg/dayDataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.與安慰劑相比利拉魯肽可降低甘油三酯與安慰劑組相比甘油三酯的變化(%)P=.03(基線=

2.03mmol/L)P=.01(基線=2.19mmol/L)P=.09(基線=2.11mmol/L)-19%-15%-22%0.65mg/day1.25mg/day1.90mg/dayDataare+95%CI;Pvaluesarevsplacebo.Vilsb?llTetal.DiabetesCare.2007;30:1608-1610.與安慰劑相比利拉魯肽可降低血漿纖溶酶原激活物抑制劑（PAI）-1的濃度與安慰劑相比PAI-1的變化

(%)P=.29P=.05P=.02-14%-29%-25%0.65mg/day1.25mg/day1.90mg/day-50-40-30-20-100Dataare+95%CI;Pvaluesarevsplacebo.Parameterhasbeenlog-transformedbeforeapplyingthestatisticalmodel.Estimatesarepresentedas

percentchangeandobtainedfromANOVA,withtreatmentandprevioustreatmentasfixedeffectandbaselinevalueascovariate.Dataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.與安慰劑相比BNP的變化(%)P=.1P=.01P=.05-26%-30%38%0.65mg/day1.25mg/day1.90mg/day-60-50-40-30-20-100與安慰劑相比利拉魯肽可降低腦鈉肽濃度Dataare+95%CI;Pvaluesarevsplacebo.Parameterhasbeenlog-transformedbeforeapplyingthestatisticalmodel.Estimatesarepresentedas

percentchangeandobtainedfromANOVA,withtreatmentandprevioustreatmentasfixedeffectandbaselinevalueascovariate.Dataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.利拉魯肽顯著降低收縮壓和基線相比血壓的變化(mmHg)安慰劑0.65mg/day1.25mg/day1.90mg/day-7.9

mmHg

收縮壓P<.01P<.05P<.01收縮壓舒張壓EstimatesareobtainedfromANOVA,withtreatmentandprevioustreatmentasfixedeffectandbaselinevalueascovariate.Vilsb?llTetal.DiabetesCare.2007;30:1608-1610.Dataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.利拉魯肽治療的患者有較低的惡心發(fā)生率利拉魯肽不良時(shí)間安慰劑0.65mg/day1.25mg/day1.90mg/day惡心*3%10%2%10%腹瀉*13%23%21%20%隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，藥物的副作用減輕*Exposedpatientsreportingevents.

Vilsb?llTetal.DiabetesCare.2007;30:1608-1610. Dataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.利拉魯肽顯著改善HOMA

?細(xì)胞功能與基線相比HOMA－?細(xì)胞功能的變化

(%)HOMAanalysis.Dataaremean+95%CI.Parameterhasbeenlog-transformedbeforeapplyingthestatisticalmodel.EstimatesarepresentedaspercentchangeandobtainedfromANOVA,withtreatmentandprevious

treatmentasfixedeffectandbaselinevalueascovariate.Dataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.P<.0001P<.0001P<.0001安慰劑

(n=40)0.65mg/day

(n=40)1.25mg/day

(n=42)1.90mg/day

(n=41)-4004080120160利拉魯肽顯著改善胰島素原/胰島素比值與基線相比平均胰島素原/胰島素比值的變化0.65mg/day

(n=16)1.25mg/day

(n=21)1.90mg/day

(n=21)P<.05P<.01P<.02安慰劑

(n=11)Dataaremedians.Wilcoxonsumranktestofchangefrombaselineinpro-insulintoinsulinratiocomparedwithplacebo.Vilsb?llTetal.DiabetesCare.2007;30:1608-1610.Dataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.-0.3-0.2-0.100.1利拉魯肽顯著增加?細(xì)胞最大胰島素分泌能力P<.02P<.02安慰劑

(n=4)0.65mg/day

(n=7)1.25mg/day

(n=9)1.90mg/day(n=7)與基線相比?細(xì)胞胰島素最大分泌能力的變化Maximum(pmol/L)EstimatesareobtainedfromANOVAwithtreatmentandprevioustreatmentasfixedeffects.Dataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.-10-5051015利拉魯肽可顯著、快速、持久改善糖化血紅蛋白體重下降明顯與艾塞那肽相比，惡心及抗體形成的發(fā)生率低顯著改善

細(xì)胞功能顯著改善血壓GLP-1和GIP對(duì)胰島功能的影響GLP-1和GIP是進(jìn)食后最主要的腸促胰島素GLP-1和GIP呈葡萄糖依賴性促進(jìn)胰島?細(xì)胞分泌胰島素2型糖尿病患者腸促胰島素的作用減弱對(duì)2型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1的輸注可增加胰島素的反應(yīng)及?細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性

GLP-1對(duì)胰島素的1相及2相反應(yīng)均有積極作用GIP僅增加胰島素的1相反應(yīng)GLP-1可抑制胰高血糖素及內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生，GIP無(wú)此類作用GLP-1和GIP可能使?細(xì)胞數(shù)量增加糖尿病的治療進(jìn)展ADA/EASD治療方案演變DeFronzo

的治療方案格華止應(yīng)用中需要關(guān)注的問(wèn)題格華止?臨床使用譜多囊卵巢綜合征二甲雙胍代謝綜合征肥胖血脂異常二甲雙胍糖尿病前狀態(tài)二甲雙胍10-16歲青少年兒童糖尿病二甲雙胍成年糖尿病二甲雙胍不僅僅是降糖

二甲雙胍對(duì)多囊卵巢綜合癥的治療作用－薈萃分析BMJ327；25，1－6，2003NNT=4.4

治療前后各種臨床指標(biāo)的變化MetabolismClinicalandExperimental54