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文檔簡(jiǎn)介

鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥是否可成為兒童腦損傷保護(hù)的明日之星

急性顱內(nèi)血腫原發(fā)性顱腦損傷---重力,沖擊力對(duì)腦組織直接打擊腦震蕩

腦挫裂傷

腦干損傷

外傷性顱內(nèi)血腫繼發(fā)性顱腦損傷-------腦水腫、炎癥、缺血、缺氧

顱內(nèi)壓增高(ICP)、

腦灌注壓下降(CPP)6原發(fā)性腦損傷的共同機(jī)制12345外傷缺血炎癥壓迫代謝異常1.難防止2.不可逆7繼發(fā)性腦損傷機(jī)制123低灌注

缺氧再灌注損傷氧自由基形成

1.可防治

2.可小化

3.可逆轉(zhuǎn)8

神經(jīng)系統(tǒng)損傷機(jī)制腦水腫血管痙攣低氧

低灌注癲癇高熱

耗氧增加

氧供減少氧供與氧需平衡失調(diào)低血壓血管源性腦水腫示意圖細(xì)胞毒性腦水腫示意圖神經(jīng)危重癥患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的必要性交感風(fēng)暴得不到有效遏制,導(dǎo)致神經(jīng)源性肺水腫、心衰、心律失常、重要臟器功能障礙等。疼痛、躁動(dòng)----顱內(nèi)壓升高、腦出血等。意外事件增加---意外拔管。有創(chuàng)治療刺激導(dǎo)致氧耗量增加,腦代謝失衡,加重腦缺血、缺氧。腦損傷的后果大腦:4-6min小腦:10-15min;延髓:20-25min心肌和腎小管30min肝1-2h肺>2h氧供需失衡可導(dǎo)致重要器官功能衰竭人體各器官對(duì)缺氧的耐受能力不同,最敏感的是大腦,在缺氧4-6分鐘就會(huì)出現(xiàn)不可逆的病變。接著是小腦、延髓、心肌細(xì)胞、腎小管細(xì)胞、肝臟、肺臟….無(wú)氧缺血時(shí)腦細(xì)胞損傷的進(jìn)程腦循環(huán)中斷:10秒——腦氧儲(chǔ)備耗盡20-30秒——腦電活動(dòng)消失4分鐘——腦內(nèi)葡萄糖耗盡,糖無(wú)氧代謝停止5分鐘——腦內(nèi)ATP枯竭,能量代謝完全停止4-6分鐘——腦神經(jīng)元發(fā)生不可逆的病理改變6小時(shí)——腦組織均勻性溶解促進(jìn)腦循環(huán)及腦代謝藥物;促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)藥物未能證實(shí)哪一種藥物在臨床上有非常確切療效

腦保護(hù)藥物

長(zhǎng)生不老不可能納絡(luò)酮:作為阿片受體的非特異性拮抗劑有助于改善腦組織的氧輸送,保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶的活性,保護(hù)腦。神經(jīng)節(jié)苷酯:能透過(guò)血腦屏障,定位在損傷部位而對(duì)細(xì)胞膜起保護(hù)作用,從而減輕水腫,尤其是急性期的細(xì)胞毒性腦水腫。尼莫地平:有效地阻斷Ca2+內(nèi)流,降低神經(jīng)細(xì)胞胞漿游離Ca2+,使血腦屏障通透性顯著降低,超微結(jié)構(gòu)損害減少,腦水腫減輕,降低腦繼發(fā)性損傷。18鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥能為顱腦損傷患者帶來(lái)哪些臨床益處1.降低應(yīng)激反應(yīng)控制腦損傷的交感風(fēng)暴

痛鎮(zhèn)靜的適應(yīng)證NPE是個(gè)什么病?神經(jīng)危重癥患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的適應(yīng)證高顱壓→視丘下部功能紊亂,此時(shí)機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下→交感神經(jīng)↑→兒茶酚胺↑→全身皮膚毛細(xì)血管劇烈收縮→血流阻力增加→體循環(huán)內(nèi)大量血液進(jìn)入肺循環(huán)→肺循環(huán)血量劇增。神經(jīng)危重癥患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的適應(yīng)證2.降低機(jī)體新陳代謝及組織器官耗,維持氧供需平衡降低機(jī)體新陳代謝及組織器官氧耗,維持氧供需平衡休克(組織細(xì)胞缺氧)治療增加氧輸送休克治療降低氧耗(鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜)影響危重癥患者氧供需失衡的因素氧供氧需氧耗代謝水平增高應(yīng)激感染高熱……..CO降低低血容量呼吸衰竭……呼吸、循環(huán)功能障礙降低氧耗的方法低溫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜肌松…..改善氧供的方法吸氧、PEEP輸血、輸液血管活性藥物強(qiáng)心機(jī)械通氣……….深度鎮(zhèn)靜更顯著降低氧耗深度鎮(zhèn)靜控制患者的基礎(chǔ)代謝,可在一定程度緩解組織氧供需矛盾,減輕組織器官缺氧性損傷1。同時(shí),有研究顯示,隨著鎮(zhèn)靜深度的增加,機(jī)體組織氧耗降低更明顯2。1.實(shí)用重癥醫(yī)學(xué)第1版,p8832.

CritCareMed2003;31:830–833當(dāng)鎮(zhèn)靜目的是降低代謝和氧耗時(shí),需要深鎮(zhèn)靜器官功能衰竭時(shí)無(wú)法進(jìn)一步增加氧供時(shí),需要通過(guò)減少氧耗達(dá)到平衡該文章指出:當(dāng)器官功能“代償期”時(shí),增加氧供是獲益的當(dāng)器官功能“失代償”后,增加氧供是不獲益甚至是有害的,而需要通過(guò)降低氧耗保護(hù)器官功能。器官功能“失代償”時(shí)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的目的是降低氧耗,保護(hù)器官功能。器官功能“失代償期”深鎮(zhèn)靜降低代謝和氧耗,實(shí)現(xiàn)器官功能保護(hù)神經(jīng)危重癥患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的適應(yīng)證3.降低顱內(nèi)壓,減輕腦水腫;控制癲癇持續(xù)狀態(tài)ICP越高,不良預(yù)后發(fā)生率越高JOURNALOFNEUROTRAUMA.Volume19,Number7,2002顱內(nèi)壓增高(ICP>20mmHg)意味著腦代償極限的到來(lái)!繼發(fā)腦損傷將隨之到來(lái)!Anumberofevidence-basedrecommendationshavebeenpublishedbytheBrainTraumaFoundation,whichincludethetreatmentandpreventionofhypoxichypoxia,maintenanceofCPPabove60mmHgandavoidanceofintracranialpressure(ICP)above20mmHgwhereverpossible.使用一切手段盡可能使ICP保持在低于20mmHgTheBrainTraumaFoundation.Guidelinesforthemanagementofeveretraumaticbraininjury.3rded.JNeurotrauma2007;24(S1):1–106.鎮(zhèn)靜可以改善重癥顱腦損傷患者ICPICP能很好的反應(yīng)腦功能水平,可作為評(píng)估鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜時(shí)CNS系統(tǒng)功能評(píng)估的指標(biāo)之一鎮(zhèn)靜能夠改善大腦血管自我調(diào)節(jié)作用AnesthAnalg2010;111:1279.咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜可以增加遠(yuǎn)端大腦動(dòng)脈對(duì)自發(fā)動(dòng)脈壓變動(dòng)的反應(yīng),從而改善動(dòng)態(tài)大腦自我調(diào)節(jié),而丙泊酚沒(méi)有此作用*P<0.05(與基線(xiàn)相比)?P<0.05(與安慰劑和對(duì)照組相比)*,?GainLF(cm/s/mmHg)注:用咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜時(shí),gainLF顯著下降,提示從平均動(dòng)脈壓震蕩到腦血流波動(dòng)的轉(zhuǎn)換,即改善大腦血管的自我調(diào)節(jié)功能36顱腦損傷患者躁動(dòng);疼痛;吸痰;咳嗽;插管。血壓升高胸腔內(nèi)壓升高頸靜脈回流受阻腦血流增加腦氧代謝率增加缺氧顱腦損傷缺血性腦損害大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)喪失,需要鎮(zhèn)靜顱內(nèi)壓升高腦血容量鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜有效降低了顱內(nèi)壓,改善了腦氧代謝率鎮(zhèn)靜后指標(biāo)改善最可能的原因

鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜神經(jīng)危重癥患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的適應(yīng)證4.亞低溫治療的輔助用藥腦的溫度:惡化的問(wèn)題“顱腦損傷的患者腦部的溫度比身體的溫度高得多…Braintemperaturewasfoundtobesignificantlyhigherthanbodytemperatureinpatientswithheadinjuries…”RumanaCS,etal.,CritCareMed26(3):562,1998發(fā)熱和繼發(fā)性腦損傷發(fā)熱加重繼發(fā)性損傷低溫減輕繼發(fā)性損傷41°40°41°39°38°37°37°36°35°34°33°32°理論基礎(chǔ)

亞低溫除可使腦血流量下降,腦體積縮小,顱內(nèi)壓降低外,還可降低腦代謝率,保護(hù)血腦屏障,增強(qiáng)對(duì)缺氧的耐受力。每降低體溫1度,腦代謝可下降價(jià)6.7%,顱內(nèi)壓可下降5.5%,因此近年來(lái)在臨床廣泛應(yīng)用。亞低溫治療能明顯降低心跳驟停后的死亡率和神經(jīng)功能損害亞低溫治療儀+機(jī)械通氣+鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。為目前國(guó)內(nèi)外臨床最常用的降溫方法。

++亞低溫治療方案47輔助低溫治療方面,咪達(dá)唑侖比丙泊酚應(yīng)用更加廣泛低溫治療時(shí)常需輔助鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛可降低腦代謝并防治低溫造成的寒戰(zhàn)對(duì)68個(gè)ICU現(xiàn)狀進(jìn)行調(diào)研,輔助低溫治療時(shí)所應(yīng)用的鎮(zhèn)靜劑比例JiangJY,etal.JCerebBloodFlowMetab.2006;26(6):771-6.PICU常用的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥PICU常用的鎮(zhèn)痛藥物分類(lèi)分類(lèi)藥物名稱(chēng)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥嗎啡芬太尼舒芬太尼瑞芬太尼:尚需進(jìn)一步論證在兒科應(yīng)用首劑負(fù)荷量:100

g/kg/次IV持續(xù)IV:10-40

g/kg/hr推薦嗎啡(Morphone)推薦芬太尼(Fentanyl)首劑負(fù)荷量:1-2

g/kg/次IV持續(xù)IV:1-4

g/kg/hr首劑負(fù)荷量:0.1-0.3

g/kg/次持續(xù)IV:0.03-0.05

g/kg/hr推薦舒芬太尼(Fentanyl)對(duì)于大部分病兒,雖然止痛必不可少,但發(fā)現(xiàn)抗焦慮和鎮(zhèn)靜更為有效,使用中等劑量的阿片類(lèi)藥物加鎮(zhèn)靜藥物是最常用的方法減輕痛苦與鎮(zhèn)靜并行最佳達(dá)配,讓病兒忘卻痛苦PICU常用的鎮(zhèn)靜藥物PICU常用的鎮(zhèn)靜藥物分類(lèi)藥物名稱(chēng)苯二氮卓類(lèi)咪達(dá)唑侖、安定巴比妥類(lèi)藥物苯巴比妥(魯米那)非巴比妥類(lèi)藥物水合氯醛alpha—受體激動(dòng)劑右美托咪定麻醉劑丙泊酚藥物產(chǎn)品特點(diǎn)特有副作用等效劑量的日治療費(fèi)用臨床應(yīng)用咪達(dá)唑侖

順行性遺忘更強(qiáng),循環(huán)更穩(wěn)定,安全性高無(wú)低北美臨床多使用,并已取代了安定,更適用于兒科患者丙泊酚蘇醒快、起效快PRIS;高脂血癥;注射痛高藥典不推薦在小兒使用地西泮半衰期長(zhǎng),易蓄積,易致靜脈炎靜脈炎低一般用于單次鎮(zhèn)靜右美托咪定同時(shí)具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用,無(wú)呼吸抑制降低心率高FDA尚未批準(zhǔn)該藥用于兒童阮靜;醫(yī)學(xué)綜述2008;14(12)1898-1900

重癥醫(yī)學(xué)分會(huì),中華外科雜志,2006;44(17):1158-1166各產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)PICU常用的靜脈用鎮(zhèn)靜藥比較咪達(dá)唑侖水溶性,短效,排泄快,無(wú)蓄積作用,安全限寬刺激性小,能與多種藥物配伍1-2分鐘起效,持續(xù)20-30分鐘,是持續(xù)靜脈注射的理想藥物危重病人半衰期延長(zhǎng),新生兒達(dá)10-12小時(shí)藥物代謝的個(gè)體差異較大使用咪唑安定負(fù)荷量后,有時(shí)會(huì)使收縮壓降低;患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí),應(yīng)用須慎重。持續(xù)靜脈輸注很少發(fā)生.

ICU常用鎮(zhèn)靜藥物的比較藥物咪達(dá)唑侖丙泊酚安定產(chǎn)品特點(diǎn)

順行性遺忘最好,性?xún)r(jià)比高,循環(huán)更穩(wěn)定蘇醒快、起效快,蓄積少半衰期長(zhǎng),容易蓄積,易造成靜脈炎特有的副作用無(wú)PRIS;高脂血癥;注射痛靜脈炎起效時(shí)間2~5min30~40s2~5min半衰期分布半衰期25~30min清除半衰期1.5~2.5h分布半衰期2~4min;清除半衰期30~60min20-120h代謝途徑主要通過(guò)肝腎代謝,60%~70%由腎臟排出體外,老年人和肝腎功能不良者應(yīng)減量藥物清除的代謝過(guò)程主要在肝臟,88%的藥物以代謝產(chǎn)物的形式通過(guò)尿排泄主要在肝臟代謝,代謝產(chǎn)物有不同程度的藥理活性且半衰期明顯延長(zhǎng),還有腸肝循環(huán),長(zhǎng)期用藥有蓄積重癥醫(yī)學(xué)分會(huì),中華外科雜志,2006;44(17):1158-1166各產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)理想鎮(zhèn)靜藥物具有的特點(diǎn)咪達(dá)唑侖丙泊酚安定起效快√√√清除快常規(guī)使用蓄積少√長(zhǎng)期使用易蓄積對(duì)呼吸循環(huán)抑制最小√易致低血壓、對(duì)血壓、心率影響大對(duì)呼吸抑制作用強(qiáng)代謝方式不依賴(lài)肝腎功能肝腎代謝肝臟代謝肝臟代謝,還有腸肝循環(huán)抗焦慮與遺忘作用可預(yù)則√無(wú)無(wú)價(jià)格低廉√價(jià)格昂貴√ICU常用鎮(zhèn)靜藥物的比較重癥醫(yī)學(xué)分會(huì),中華外科雜志,2006;44(17):1158-1166各產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)成人和兒童共識(shí)鎮(zhèn)靜藥物的比較藥物咪達(dá)唑侖安定負(fù)荷劑量(兒童)0.1-0.3mg/kg0.1-0.3mg/kg維持劑量(兒童)1-5

g/kg/min——負(fù)荷劑量(成人)0.03-0.3mg/kg0.02-0.1mg/kg

維持劑量(成人)0.04-0.2mg/kg/h0.6-3.3

g/kg/min——中華外科雜志,2006;44(17):1158-1166

中華兒科雜志.2014,52(3):189-193兒童

異丙芬(propofol)Onset::40’’ivT1/2:1-8h全麻維持:9mg-15mg/kg/h鎮(zhèn)靜(兒科):不推薦鎮(zhèn)靜(成人):0.3-4mg/kg/h藥品說(shuō)明書(shū)異丙芬(propofol)丙泊酚(異丙酚,Propofol)為短效鎮(zhèn)靜催眠藥,無(wú)鎮(zhèn)痛作用。本品在成人ICU中的應(yīng)用廣泛。然而丙泊酚用于年齡較小的危重患兒時(shí)可出現(xiàn)頑固性低血壓、代謝性酸中毒、心率增快,藥典說(shuō)明不推薦小于3歲兒童使用本品咪達(dá)唑侖降低重度顱腦損傷患者的ICP和腦氧代謝率與丙泊酚相似61ICP為顱內(nèi)壓,CPP為腦灌注壓,JOS為頸動(dòng)脈血氧飽和度CritCareMed2000Vol.28,No.11咪達(dá)唑侖比丙泊酚治療顱腦損傷患者成功率更高62該研究連續(xù)入選65例入院5個(gè)月的需要機(jī)械通氣的創(chuàng)傷患者,73%為嚴(yán)重顱腦損傷。咪達(dá)唑侖持續(xù)輸注0.1~0.35mg/kg/h,2%丙泊酚持續(xù)輸注1.5~6mg/kg/h。CritCareMed2000Vol.28,No.11P<0.01P<0.01給予最大劑量后還不能充分鎮(zhèn)靜者視為未充分鎮(zhèn)靜。鎮(zhèn)靜因高甘油三酯血癥和未充分鎮(zhèn)靜引發(fā)的治療失敗患者數(shù)咪達(dá)唑侖比丙泊酚對(duì)癲癇的控制率更高ShorvonSandFerlisiM.Brain.2012,135(Pt8):2814-28.

n=585

n=143苯巴比妥(魯米那)鎮(zhèn)靜催眠作用較強(qiáng),起效快,一次誘導(dǎo)劑量后意識(shí)恢復(fù)快(快速再分布)對(duì)呼吸循環(huán)抑制作用明顯作為單純的鎮(zhèn)靜催眠藥已少用多次或持續(xù)輸注可導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間的鎮(zhèn)靜或昏睡但因其有抗驚厥和降低腦代謝作用,常用于治療驚厥持續(xù)狀態(tài)和顱高壓首劑:5-10mg/kg/dose維持:5mg/kg/天,Q12hICP危象(ICP>20mmHg)、癲癇持續(xù)狀態(tài)或其他神經(jīng)系統(tǒng)危象時(shí)需要持續(xù)深度鎮(zhèn)靜。為達(dá)到該鎮(zhèn)靜目標(biāo),通常給予大劑量苯二氮唑類(lèi)或巴比妥類(lèi)藥物。因?yàn)榇嬖趧┝恳蕾?lài)性丙泊酚輸注綜合征(PRIS)風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)避免使用高劑量丙泊酚(>80μg/kg/min)。/files/AVS.pdfICP危象(ICP>20mmHg)推薦深度鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜藥物右美托咪定:1.a2腎上腺素激動(dòng)劑,兼具鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用,其用于神經(jīng)外科重癥的一個(gè)優(yōu)勢(shì)為可使患者在接受鎮(zhèn)靜治療的同時(shí)能夠保持處于被喚醒狀態(tài)。2.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)在短暫腦缺血后,右美托咪定能改善神經(jīng)的存活狀態(tài),具體機(jī)制未知。3.常規(guī)劑量下無(wú)呼吸抑制作用,可縮短機(jī)械通氣時(shí)間。4.在腦損傷患者適應(yīng)癥尚需論證

鎮(zhèn)靜藥物依托咪酯:

具有鎮(zhèn)靜、催眠和遺忘作用,無(wú)鎮(zhèn)痛和肌松,可降低顱腦損傷和顱腦腫瘤的顱內(nèi)壓,但不引起腦灌注壓下降,因具有抑制腎上腺皮質(zhì)和腎損傷作用,避免持續(xù)使用。兒科適應(yīng)癥尚需論證氯胺酮:

具有鎮(zhèn)痛、催眠作用,因其增加腦代謝率和腦血流量,限制了其在神經(jīng)外科重癥中應(yīng)用。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜是腦損傷患者治療的重要組成部分之一。腦損傷患者應(yīng)用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療的目的,除提高患者舒適度、減輕應(yīng)激反應(yīng)、利于醫(yī)療護(hù)理操作外,更為重要的是腦保護(hù)作用。目前尚無(wú)證據(jù)支持何種鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物最適合于腦損傷患者。目前常用于重癥腦損傷患兒的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物包括咪達(dá)唑侖、芬太尼和嗎啡、魯米那。2006年第一個(gè)國(guó)內(nèi)指南2013年iPAD指南2015年2003年SARS.2013年iPAD指南2015年精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)1990-1999萌芽狀態(tài),美國(guó)指南制定.程序化鎮(zhèn)靜淺鎮(zhèn)靜精準(zhǔn)鎮(zhèn)靜捆綁式治療鎮(zhèn)痛為先的鎮(zhèn)靜分層鎮(zhèn)靜重癥醫(yī)學(xué)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療理念不斷進(jìn)步?深鎮(zhèn)靜淺鎮(zhèn)靜這個(gè)階段患者實(shí)施深度鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜策略,目的是降低代謝和氧耗,使機(jī)體盡可能適應(yīng)受到損害的氧輸送狀態(tài),從而實(shí)現(xiàn)器官保護(hù)這個(gè)階段患者應(yīng)降低鎮(zhèn)靜深度,實(shí)施輕度鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜策略,目的是抑制躁動(dòng),減少不良事件的發(fā)生,減少感染,促進(jìn)器官功能恢復(fù)。器官功能“失代償”期/急性重癥期器官功能“代償期”/恢復(fù)期根據(jù)器官功能水平進(jìn)行“精準(zhǔn)鎮(zhèn)靜”的目標(biāo)設(shè)定不同疾病的不同階段鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的目的不同,因此需要根據(jù)患者器官功能水平制定相應(yīng)的鎮(zhèn)靜目標(biāo)。同時(shí)依據(jù)藥代和藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)選擇最合適的鎮(zhèn)靜藥物進(jìn)行配伍,從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)鎮(zhèn)靜,以加速患者康復(fù),改善預(yù)后。器官功能水平?jīng)Q定鎮(zhèn)靜深度病因不同基礎(chǔ)狀態(tài)不同病程不同治療反應(yīng)性不同疾病病理生理過(guò)程重癥患者的個(gè)體化因素器官功能水平不同抑制躁動(dòng),預(yù)防意外拔管,降低感染,促進(jìn)器官功能恢復(fù)降低代謝和氧耗,改善氧供需平衡,實(shí)現(xiàn)器官保護(hù)淺鎮(zhèn)靜深鎮(zhèn)靜“代償期”“失代償期”評(píng)估參數(shù)器官功能失代償期/急性重癥期器官功能代償期/恢復(fù)期呼吸功能換氣功能障礙PEEP(呼氣末正壓通氣)≥10cmH2O<10cmH2OPaO2/FiO2(氧合指數(shù))≤200>200通氣功能障礙VE(每分通氣量)≥26L/min<26L/minPPLAT(氣道平臺(tái)壓)≥30cmH2O<30cmH2O循環(huán)功能腎上腺素輸注速度≥0.05μg/kg.min<0.05μg

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