慢阻肺與曲霉病2014課件

慢性阻塞性肺病急性加重期

合并侵襲性肺曲菌霉病

慢性阻塞性肺?。–OPD）是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展。病因不十分清楚，但認(rèn)為與肺部對(duì)有毒顆?；驓怏w的異常反應(yīng)有關(guān)。GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease2001慢性阻塞性肺病定義

----在存在化學(xué)物質(zhì)或非危險(xiǎn)性粉塵污染的環(huán)境中工作，可增加COPD發(fā)病的危險(xiǎn)；

----吸煙較職業(yè)的危險(xiǎn)性更大。大約10%～15%的吸煙者發(fā)生COPD。用煙斗吸煙或吸雪茄者，其發(fā)病率高于不吸煙者，但低于吸紙煙者。慢性支氣管炎和肺氣腫的死亡率，吸紙煙者明顯高于不吸煙者。隨年齡的增長(zhǎng)，吸煙者肺功能喪失的速度明顯大于不吸煙者。吸煙越多者，肺功能喪失越嚴(yán)重。流行病學(xué)資料CentersofDiseaseControl，2001冠心病腦血管意外COPD0其它1965~1998年美國(guó)死亡率變化0.51.01.52.02.53.0COPD急性發(fā)作（AECOPD）是導(dǎo)致患者死亡的最主要原因。造成AECOPD的主要原因是肺部感染，雖然病毒和細(xì)菌感染最為常見(jiàn)，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)真菌感染也是COPD患者病情急劇惡化的原因之一，并且正在逐年上升。侵襲性侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）常見(jiàn)于免疫抑制者，預(yù)后極差，病死率為50%~100%。流行病學(xué)資料

----近年來(lái)COPD合并IPA的病例逐漸增加，入住ICU的重癥COPD可能與IPA發(fā)病具有相關(guān)關(guān)系，同時(shí)，在入住ICU的IPA患者中COPD患者占有極大比例，且診斷、治療困難，病死率極高；

----已經(jīng)把COPD列為IPA的高危人群，并制定了COPD合并IPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，如何對(duì)重癥COPD合并IPA的患者進(jìn)行早期診治，改善其預(yù)后，已成為值得關(guān)注的問(wèn)題。流行病學(xué)資料MenzinJ,AmJHealth-SystPharm2009;66:1711-1717全美1000多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)11,881例IFI患者統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)不同基礎(chǔ)疾病的比例%美國(guó)2004HealthcareCostandUtilizationProject—NationwideInpatientSample數(shù)據(jù)庫(kù)的統(tǒng)計(jì)。最易發(fā)生侵襲性真菌感染（IFI）的患者群體前三位是患有COPD、糖尿病、惡性血液病的患者。621病例確診(n=115)擬診(n=506)63%血液病房其它科室感染疾病免疫科ICUAdaptedfromCornetMetal.AmJRespirCVC-RItCareMed，2004，170:62115％6％4％12％曲霉菌感染科室分布不同部位IFI流行病學(xué)差別以念珠菌最為常見(jiàn)，念珠菌屬已經(jīng)成為美國(guó)院內(nèi)血流感染第4位致病菌，檢出率達(dá)到9%，念珠菌血流感染死亡率高達(dá)39.2%隱球菌最為多見(jiàn)，隱球菌病CNS受累的發(fā)病率可達(dá)67-84%侵襲性念珠菌病累及CNS的發(fā)病率臨床差異較大，在3-64%之間中國(guó)1998-2007年16個(gè)中心474例確診肺真菌病回顧性調(diào)查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隱球菌占到15.6%以念珠菌最為多見(jiàn)，院內(nèi)獲得性念珠菌尿＞10-15%，ICUs患者念珠菌尿發(fā)生率為19-44%一項(xiàng)多中心、回顧性研究所確診的院內(nèi)真菌性腹膜炎，檢出真菌均為念珠菌，白念占64%COPD合并IPA危險(xiǎn)因素1、糖皮質(zhì)激素：----激素可損傷患者的免疫功能，特別是抑制組織巨噬細(xì)胞殺傷孢子和單核細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)菌絲的防御作用；

----激素可促進(jìn)體外真菌特別是曲霉菌生長(zhǎng)，真菌生長(zhǎng)速度可能是決定其毒力大小的因素之一，并與激素呈劑量依賴性關(guān)系；----IPA患者中存在COPD等基礎(chǔ)肺病的患者占40%~42%，其中70%~100%的患者有激素用藥史。COPD合并IPA危險(xiǎn)因素2、廣譜抗生素：有研究結(jié)果表明，80%診斷為IPA的COPD患者接受過(guò)抗生素治療。雖然未證實(shí)廣譜抗生素是否會(huì)造成真菌定植并促進(jìn)IPA的發(fā)展，但多因素分析結(jié)果顯示，IPA的發(fā)生與應(yīng)用較多種類的抗生素相關(guān)。抗生素應(yīng)用的種類越多，發(fā)生IPA的危險(xiǎn)越大。COPD合并IPA危險(xiǎn)因素3、氣道基礎(chǔ)疾?。篒PA患者具有潛在的肺部疾病且激素治療損傷了氣道的防御機(jī)制。在有基礎(chǔ)肺部疾病時(shí)，即使激素的用量極低，也存在感染IPA的風(fēng)險(xiǎn)。COPD患者的氣道粘膜和粘膜纖毛功能廣泛受損，清除功能下降，使曲霉菌更易粘附和侵入氣道壁內(nèi)。IPA的診斷--臨床特點(diǎn)缺乏特異性，反復(fù)發(fā)作的呼吸困難是IPA的重要特點(diǎn)?？股刂委煙o(wú)效的肺炎伴隨進(jìn)行性加重的呼吸困難是COPD合并IPA的主要臨床特點(diǎn)，患者多有明顯的支氣管痙攣，發(fā)熱者不到半數(shù)，大量激素治療可能是COPD患者發(fā)熱不明顯的原因。從出現(xiàn)癥狀到診斷IPA時(shí)間中位數(shù)為7~9天（2~14天）。另外，不明原因的咳血以及痰液粘稠、拉絲也是IPA的重要臨床表現(xiàn)。IPA的診斷--痰標(biāo)本檢查痰涂片及纖支鏡下呼吸道取樣（包括肺泡灌洗）檢查對(duì)于IPA的診斷有一定的幫助。由于曲霉菌廣泛存在于自然界，所以取材于患者非無(wú)菌部位標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性的意義存在爭(zhēng)議。痰培養(yǎng)陽(yáng)性不是診斷IPA的絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)，但在重癥COPD患者中不容忽視，特別對(duì)于抗生素治療無(wú)效的COPD感染患者，提示其可能存在曲霉菌感染。反復(fù)培養(yǎng)陽(yáng)性對(duì)診斷IPA提示意義更大。IPA的診斷--影像學(xué)檢查肺部出現(xiàn)非特異性斑片狀滲出影的患者約占半數(shù)，迅速進(jìn)展為累及多葉的肺炎征象，病情可以在3周內(nèi)從上呼吸道定植發(fā)展到死亡。反復(fù)的CT檢查對(duì)早期診治有積極的作用，能改善患者的總體生存率。影像學(xué)的典型表現(xiàn)為：實(shí)變影、結(jié)節(jié)影、暈輪征和空氣新月征。Kuhlman首次在急性白血病和IPA患者的CT檢測(cè)中描述暈輪征。并正式發(fā)表于1996年：暈輪--結(jié)節(jié)或腫塊周圍的毛玻璃樣不透光區(qū)（圖A）;病理學(xué)：肺泡出血包圍下的肺梗死(圖B)。ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155IPA的診斷--影像學(xué)檢查IPA患者早期出現(xiàn)暈輪征的幾率較高，隨著時(shí)間的推移，幾率降低；Caillot考察了25例粒缺、惡性血液病及IPA患者的肺CT：暈輪征在第0、3、7及14d出現(xiàn)的幾率分別是96%、68%、22%和19%；另一項(xiàng)40例的研究表明：暈輪征在第1、4、8、和16d的發(fā)生幾率分別是88%,、63%、37%和18%。ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155IPA的診斷--影像學(xué)檢查

暈論征與多種肺部疾病相關(guān)聯(lián)ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155肺內(nèi)結(jié)節(jié)陰影：IPA的重要特征235例IPA患者CT特征大結(jié)節(jié)（＞1cm）221（94％）光暈征143（60％）肺實(shí)變71（30％）大結(jié)節(jié)為肺梗塞樣形態(tài)63（27％）空洞樣病變48（20％）支氣管炎改變37（16％）多發(fā)小結(jié)節(jié)影（＜1cm）25（11％）胸膜滲出液25（11％）新月征24（10％）非特異性磨玻璃樣改變21（9％）Greenesubmitted，fromHerberchtNEnglMed2002:347:408.IPA的診斷--纖支鏡檢查纖支鏡行支氣管肺泡灌洗、保護(hù)性毛刷、活檢、鏡檢、測(cè)定肺泡灌洗液中曲霉菌抗原以及聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)，對(duì)于提高IPA患者診斷率具有重要價(jià)值。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)肺泡灌洗液中的曲霉菌抗原具有可行性和可信度，對(duì)包括重癥COPD在內(nèi)的ICU患者，其敏感度和特異度分別為88%和87%，但這種方法的可重復(fù)性和早期診斷價(jià)值有待進(jìn)一步證實(shí)。GM試驗(yàn)診斷IPA價(jià)值的薈萃分析：檢索時(shí)間：1991年1月~2008年12月；收集文獻(xiàn)：共納入文獻(xiàn)36篇（英文33篇，中文3篇，其中前

瞻性研究25篇（69％），4959例患者，總體研究人群的IPA平均患病率為11％(532／4959）；納入標(biāo)準(zhǔn)：（EORTc／MSG）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。亞組分析包括臨界值、年齡、陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)定義、疾病譜、患病率及臨床治療策略等。合并各亞組的敏感度及特異度進(jìn)行薈萃分析。中華結(jié)核與呼吸雜志。2010,33：758-765IPA的診斷--GM試驗(yàn)GM不同臨界值時(shí)診斷的敏感度和特異度（%）結(jié)果顯示，隨著臨界值增高，GM試驗(yàn)的敏感度下降，而特異度升高，組間敏感度(F=1．05，P>0．05)、特異度(F=1．28，P>0．05)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明在不同臨界值下，檢測(cè)血清曲霉菌GM抗原對(duì)IPA均具有較好的診斷效力。ChinJTubercRespirDis,2010,33：758-765國(guó)內(nèi)不同人群GM試驗(yàn)應(yīng)用PCR法作為一種早期診斷方法已開(kāi)始應(yīng)用于IPA患者。血清樣本PCR的特異度和敏感度均約為70%。大多數(shù)對(duì)IPA患者肺泡灌洗液樣本進(jìn)行PCR的研究均表明結(jié)果存在明顯的假陽(yáng)性率（10~20%)，且PCR不能區(qū)分感染和定植，PCR標(biāo)本易污染，且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。目前尚未見(jiàn)PCR用于COPD合并IPA診斷價(jià)值的研究報(bào)道。IPA的診斷—PCR檢測(cè)PazosC,PontónJ,DelPalacioA.JClinMicrobiol.2005Jan;43(1):299-305HopeWW,WalshTJ,DenningDW.LancetInfectDis.2005;5(10):609–22.對(duì)于易發(fā)生IPA的高?；颊逩M試驗(yàn)和PCR是篩選IPA的重要檢查；GM試驗(yàn)聯(lián)合CT檢查可提高IPA的早期診斷率。IPA的診斷--早期GM試驗(yàn)聯(lián)合CT檢查AECOPD新診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷分確診、臨床診斷、擬診和定植四個(gè)級(jí)別。----定植：COPD患者下呼吸道標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性，但不伴有呼吸困難、氣道痙攣加重和新發(fā)肺部浸潤(rùn)影；----擬診：接受激素治療的重度COPD患者，即慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）分級(jí)為Ⅲ或Ⅳ級(jí)，近期出現(xiàn)呼吸困難加重，3個(gè)月內(nèi)的胸部影像學(xué)檢查具有提示意義，而下呼吸道標(biāo)本或血標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)或鏡檢陰性；----臨床診斷：在擬診基礎(chǔ)上，下呼吸道標(biāo)本或血標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)或鏡檢陽(yáng)性，血清曲霉菌抗體陽(yáng)性，GM檢測(cè)連續(xù)2次陽(yáng)性；----確診：對(duì)3個(gè)月內(nèi)新發(fā)的肺部病變進(jìn)行針吸活檢或尸檢，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查顯示曲霉菌絲生長(zhǎng)和組織破壞，并伴有下呼吸道標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)、血清曲霉菌抗原或抗體檢測(cè)及分子生物學(xué)、免疫學(xué)方法和（或）培養(yǎng)3項(xiàng)中一項(xiàng)陽(yáng)性。AECOPD新診斷標(biāo)準(zhǔn)IPA治療時(shí)機(jī)的選擇早期診斷和早期治療是改善預(yù)后的唯一方法，若初始治療距IPA首發(fā)癥狀超過(guò)10天，則病死率高于90%；COPD合并IPA的真實(shí)發(fā)病率可能為臨床所低估，因此，提高認(rèn)識(shí)，早期疑診，積極尋找證據(jù)，早期治療，將可能改善重癥COPD合并IPA的預(yù)后；是否合并其他高危因素及合并高危因素的多寡是決定是否早期治療的關(guān)鍵。侵襲性肺曲霉菌病危險(xiǎn)因素

Meersseman.CID.2007;45(2):205-21685%93%91%Casefatalityrate(%)100%100%100%COPD系統(tǒng)性疾病肝硬化其他疾病整體病死率SOT確診/臨床診斷曲霉菌感染病死率ICU非惡性腫瘤患者曲霉菌感染病死率InvasiveAspergillosisinCriticallyIllPatientswithoutMalignancyAmJRespirCritCareMed2004,170:621–6251850ICU住院患者中有127例（6.9%）發(fā)生曲霉菌感染或定植;89/127（70%）沒(méi)有血液惡性腫瘤疾??；67/89確診或臨床診斷為曲霉菌感染；33/67（50%）為COPD患者。ICUIFI患者經(jīng)驗(yàn)性治療恰當(dāng)與否病死率比較Zilberbergetal.BMCInfectiousDiseases2010,10:150法國(guó)180所ICU入組300名侵襲性念珠菌感染患者CritCareMed2009;37:1612-8.唑類藥物的使用:增加念珠菌耐藥性所有念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌菌株比例（%）菌株數(shù)（株）陰性暴露陰性暴露陰性暴露陰性暴露陰性暴露氟康唑?qū)Ψ前啄钪榫退幝瘦^高，唑類暴露后耐藥率顯著升高抗真菌藥的不同作用機(jī)制-41-真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層麥角甾醇

-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白

-(1,3)-葡聚糖

-(1,3)-葡聚糖合成酶GS棘白菌素:卡泊芬凈抑制葡聚糖合成酶，破壞細(xì)胞壁氮唑類：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.April24-27,2002.Milan,Italy.真菌細(xì)胞壁常用抗真菌藥物的抗菌譜比較42R:耐藥；S:敏感；S-DD:劑量依賴敏感;V:多變2011ECCMID指南43ECCMID=歐洲臨床微生物學(xué)與感染病大會(huì)ESCMID=歐洲臨床微生物學(xué)和感染病學(xué)會(huì)EFISG=ESCMID真菌感染研究小組ESCMIDDiagnostic&ManagementGuidelineforCandidaDiseases2011針對(duì)ICU（內(nèi)科及外科）的指南推薦抗真菌藥物毒性比較兩性霉素B兩性霉素B脂質(zhì)體兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈肝毒性

+++++++++++腎毒性

+++++++++++-----血液毒性

+++NRNRNR++輸液反應(yīng)

+++++++++---++電解質(zhì)紊亂

+++++++NR+++NR加號(hào)表示毒性程度：-:無(wú)毒性、+:輕度、++:中度、+++:重度;

NR:無(wú)研究數(shù)據(jù)ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28-39.泊沙康唑（posaconazole）--伊曲康唑的衍生物，于2007年上市的第二代三唑類抗真菌藥物?？咕V廣，對(duì)于念珠菌屬、莢膜組織胞漿菌、塞多孢子菌、雙極菌接合菌、鐮刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隱球菌和曲霉菌都有強(qiáng)大的抑制活性；尤其是對(duì)比較罕見(jiàn)、接合菌病、鐮刀菌病和球孢子菌病等也有效。新型抗真菌藥物--泊沙康唑本品適用于多種對(duì)兩性霉素不能耐受或難治性IFI的治療；對(duì)高?；颊哳A(yù)防用藥，用于13歲以上、免疫功能低下的患者，特別是患有移植物抗宿主病的造血干細(xì)胞移植者、白血病患者和由于化療而長(zhǎng)期白細(xì)胞減少的患者。本品比對(duì)照藥物氟康唑和伊曲康唑，能更有效預(yù)防侵襲性曲霉菌感染并可降低IFI相關(guān)的病死率。新型抗真菌藥物--泊沙康唑預(yù)防治療--泊沙康唑?qū)邮芤浦不颊逜uto-HSCTsAllo-HSCT高危Allo-HSCTAllo-HSCT合并2~4度GVHD氟康唑氟康唑泊沙康唑泊沙康唑47挽救性治療--泊沙康唑累計(jì)臨床有效率治療第4周、第8周和第12周的累積臨床有效率分別為6