第七章 發(fā)熱課件

第七章發(fā)熱(Introduction)第一節(jié)概述chap7-發(fā)熱(4h)發(fā)熱的典型表現(xiàn)體溫上升期皮膚蒼白、四肢冷厥“雞皮”惡寒寒戰(zhàn)高峰期自覺酷熱皮膚干燥、發(fā)紅退熱期出汗、皮膚血管擴張?chap7-發(fā)熱(4h)發(fā)熱：由于致熱原的作用使調(diào)定點上移引起調(diào)節(jié)性體溫升高（超過0.50C）。體溫的相對穩(wěn)定是在體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)控下實現(xiàn)的。高級中樞視前區(qū)下丘腦前部(POAH)次級中樞延髓、脊髓，對體溫信息有整合作用調(diào)定點學(xué)說(SetPoint,Sp)一、正常體溫的相關(guān)概念(Conceptsofnormalbodytemperature)人正常體溫:腋窩36~37.4

C舌下36.7~37.7

C直腸36.9~37.9

Cchap7-發(fā)熱(4h)◆部分動物正常體溫◆馬37.5～38.5℃◆

騾38.0～39.0℃◆黃牛、奶牛37.5～39.5℃◆羊、山羊38.0～40.0℃◆豬38.0～39.5℃◆狗37.5～39.0℃◆貓38.5～39.5℃◆禽類40.0～42.0℃POAHT>37.5℃T<37.5℃體溫正常散熱

產(chǎn)熱

產(chǎn)熱

散熱

調(diào)定點37.5℃二、體溫升高(Elevatedtemperature)過熱(Hyperthermia)

(體溫

>

調(diào)定點)生理性體溫

病理性體溫

發(fā)熱(Fever)

(體溫＝調(diào)定點)體溫升高(>0.5

C)chap7-發(fā)熱(4h)

月經(jīng)前期

生理性劇烈運動體溫升高應(yīng)激

發(fā)熱：調(diào)節(jié)性體溫升高---調(diào)定點上移

病理性

過熱：非調(diào)節(jié)性體溫升高----調(diào)定點未移動，而是體溫調(diào)節(jié)障礙中樞損傷散熱減少：中暑、魚鱗病產(chǎn)熱增多：甲亢致熱原調(diào)節(jié)性體溫升高(>0.5

C)體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點上移

(一)發(fā)熱(Fever)過度產(chǎn)熱散熱障礙體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙被動性體溫升高(>0.5

C)體溫超過調(diào)定點水平

(二)過熱(Hyperthermia)chap7-發(fā)熱(4h)

過熱和發(fā)熱的比較

過熱發(fā)熱無致熱原（體內(nèi)因素周圍環(huán)境溫度過高）有致熱原病因調(diào)定點無變化或損傷效應(yīng)器障礙調(diào)定點上移發(fā)病機制體溫可很高，甚至致命體溫可較高，有熱限效應(yīng)物理降溫對抗致熱原防治原則(Causesandmechanismsoffever)第二節(jié)發(fā)熱的原因和機制一、發(fā)熱激活物(Pyrogenicactivator)能激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原的物質(zhì)。(一)發(fā)熱激活物的概念(Conceptofpyrogenicactivator)chap7-發(fā)熱(4h)發(fā)熱激活物→機體→激活產(chǎn)內(nèi)生致熱源細胞→內(nèi)生致熱源（EP）→作用于體溫調(diào)節(jié)中樞→中樞發(fā)熱介質(zhì)的釋放→調(diào)定點上移→體溫↑

外致熱原發(fā)熱激活物（Ep誘導(dǎo)物）體內(nèi)產(chǎn)物(二)發(fā)熱激活物的種類

微生物及其產(chǎn)物

(microbesandtheirproducts)

非微生物發(fā)熱激活物

(non-microbepyrogenicactivator)

(Categoryofpyrogenicactivator)

革蘭陰性細菌與內(nèi)毒素

革蘭陽性細菌與外毒素

病毒

其他微生物微生物及其產(chǎn)物外生致熱原非微生物發(fā)熱激活物

抗原—抗體復(fù)合物

(Ag-Abcomplex)

非傳染性致炎刺激物

(noninfectiousinflammation-genesisirritants)

致熱性類固醇

(steroid)

發(fā)熱感染性發(fā)熱由病原微生物引起非感染性發(fā)熱由病原微生物以外因素引起二、內(nèi)生致熱原(Endogenouspyrogen)產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞在發(fā)熱激活物的作用下，產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。(一)內(nèi)生致熱原的概念(Conceptofendogenouspyrogen)(二)內(nèi)生致熱原的種類(Categoryofendogenouspyrogen)白細胞介素-1

(interleukin-1,IL-1)

腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)

干擾素(interferon,IFN)

白細胞介素-6

(interleukin-6,IL-6)chap7-發(fā)熱(4h)1白細胞介素--1（IL-1）⑴產(chǎn)生IL-1的細胞：單核細胞，巨噬細胞，內(nèi)皮細胞，星狀細胞，腫瘤細胞等

⑵屬多肽類物質(zhì)，17KD，作用于下丘腦外側(cè)的受體

⑶阻斷劑為水楊酸鈉⑷不耐熱、70oC、30min喪失活性

chap7-發(fā)熱(4h)支持依據(jù)：①微電泳法：提純IL-1POAH熱敏神經(jīng)元放電頻率↓散熱↓T↑

冷敏神經(jīng)元放電頻率↑產(chǎn)熱↑②IL-1給鼠、兔iv發(fā)熱

小劑量單相熱

大劑量雙相熱③ET引起的發(fā)熱中，循環(huán)內(nèi)也有大量IL-1chap7-發(fā)熱(4h)

2腫瘤壞死因子（TNF）

多種致熱原誘導(dǎo)巨噬細胞、淋巴細胞產(chǎn)生和釋放的一種小分子蛋白質(zhì)；并能刺激單核細胞產(chǎn)生IL-1，有兩種亞型，且都能人工重組，具有相似的致熱活性；不耐熱、700C、30min喪失活性。chap7-發(fā)熱(4h)支持依據(jù)：①TNFiv發(fā)熱，可被布洛芬阻斷②一般劑量單相熱

大劑量雙相熱③腦室內(nèi)注射發(fā)熱，并伴有PGE↑chap7-發(fā)熱(4h)3干擾素：（IFN）由白細胞產(chǎn)生的具有抗病毒、抗腫瘤作用的蛋白質(zhì)；有多種亞型，其中與發(fā)熱有關(guān)的是IFNα、IFNγ；不耐熱、600C、40min可滅活。支持依據(jù)：①IFN可引起人和動物發(fā)熱，并有劑量依賴性；②可引起腦內(nèi)或組織切片中PGE含量升高。chap7-發(fā)熱(4h)

4白細胞介素-6（IL-6）由單核細胞，成纖維細胞，內(nèi)皮細胞分泌的細胞因子，能被ET、IL-1、TNF、PGF誘導(dǎo)。chap7-發(fā)熱(4h)支持依據(jù)：①IL-6能引起各種動物的發(fā)熱反應(yīng)；②iv或腦室內(nèi)注射IL-6T↑，可被布洛芬和吲哚美辛阻斷;③動物發(fā)熱期間，血漿或腦脊液中IL-6的活性↑;④用IL-1β抗血清阻斷LPS性發(fā)熱，同時也抑制了IL-6的↑.(三)

內(nèi)生致熱原的生成和釋放(Productionandreleaseofendogenouspyrogen)產(chǎn)EP細胞的種類

單核巨噬細胞

腫瘤細胞（白血病細胞）

其它細胞(內(nèi)皮細胞、淋巴細胞)產(chǎn)EP細胞的激活LPSLPS結(jié)合蛋白產(chǎn)EP細胞Toll樣受體激活NF-κB

啟動基因轉(zhuǎn)錄,EP表達chap7-發(fā)熱(4h)內(nèi)生致熱原的產(chǎn)生和釋放的過程chap7-發(fā)熱(4h)第一種方式（在上皮細胞和內(nèi)皮細胞）發(fā)熱激活物中的脂多糖（LPS）

血清中的LPS結(jié)合蛋白（LBP）

可溶性CD14

LPS--sCD14復(fù)合物

作用于受體激活細胞產(chǎn)生EPchap7-發(fā)熱(4h)第二種方式：（在單核細胞或巨噬細胞）

LPS--LBP--mCD14復(fù)合物激活細胞

LPS

跨膜蛋白（TLR）

信息導(dǎo)入細胞內(nèi)激活核轉(zhuǎn)錄因子啟動細胞因子的基因表達合成內(nèi)生致熱原

三、EP升高體溫中樞“調(diào)定點”的機制(MechanismsofsetpointelevationcausedbyEP)(一)體溫調(diào)節(jié)中樞

(Thermoregulationcenter)正調(diào)節(jié)中樞負調(diào)節(jié)中樞正調(diào)節(jié)中樞位于:

視前區(qū)-下丘腦前部

(preopticanteriorhypothalamus,POAH)

冷敏神經(jīng)元

熱敏神經(jīng)元負調(diào)節(jié)中樞位于:

中杏仁核

(medialamygdaloidnucleus,MAN)

腹中膈

(ventralseptalarea,VSA)(二)

EP信號傳入體溫調(diào)節(jié)中樞的途徑(PathwaysofEPsignaltransductiontothethermoregulationcenter)體溫

下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞體溫調(diào)定點

？通過下丘腦終板血管器

(viaorganumvasculosumlaminaeterminalis,OVLT)

通過刺激迷走神經(jīng)

(viastimulationofvagusnerve)

經(jīng)血腦屏障直接進入

(directentrythroughblood-brainbarrier)chap7-發(fā)熱(4h)1通過下丘腦終板血管器OVLT作用于體溫調(diào)節(jié)中樞①OVLT位于視上隱窩上方，緊靠POAH，是BBB的薄弱部位，存在有孔cap，對大分子物質(zhì)有較大的通透性；②EP被巨噬細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞膜受體識別結(jié)合產(chǎn)生發(fā)熱介質(zhì)POAH發(fā)熱chap7-發(fā)熱(4h)2迷走神經(jīng)向體溫調(diào)節(jié)中樞傳遞信號依據(jù)：①切斷膈下迷走神經(jīng)后ipIL-1或ivLPS不再引起發(fā)熱；②肝迷走神經(jīng)節(jié)旁神經(jīng)上有IL-1受體。chap7-發(fā)熱(4h)

3通過血腦屏障轉(zhuǎn)運入腦①在BBB的cap床部位分別存在有IL-1、IL-6、TNF的可飽和轉(zhuǎn)運機制；②EP也可能從脈絡(luò)叢部位滲入或易化擴散入腦，通過腦脊液循環(huán)到達POAH。chap7-發(fā)熱(4h)

EP

M

M

POAH神經(jīng)元POAH神經(jīng)元視神經(jīng)交叉第三腦室視上隱窩

OVLT區(qū)毛細血管通過終板血管器OVLT作用于體溫調(diào)節(jié)中樞(三)

EP升高調(diào)定點的機制(MechanismsofSetPointElevationCausedbyEP)EPPOAH腦腹中隔區(qū)(VSA)中樞發(fā)熱介質(zhì)中心體溫

＋內(nèi)生致冷原

－chap7-發(fā)熱(4h)發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)熱敏神經(jīng)元血溫↑放電頻率↑散熱中樞（+）散熱↑

冷敏神經(jīng)元血溫↓放電頻率↑產(chǎn)熱中樞（+）產(chǎn)熱↑發(fā)熱時，EP作用于體溫調(diào)節(jié)中樞→產(chǎn)生發(fā)熱中樞介質(zhì)→引起調(diào)定點的改變正調(diào)節(jié)介質(zhì)發(fā)熱中樞介質(zhì)負調(diào)節(jié)介質(zhì)中樞發(fā)熱介質(zhì)(正調(diào)節(jié)介質(zhì))

前列腺素E2

(PGE2

)

促皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)

環(huán)磷酸腺苷(cAMP)

中樞Na+/Ca2+比值chap7-發(fā)熱(4h)（1）前列腺素E支持依據(jù)：PGE注入動物腦室發(fā)熱

EP注入腦室體溫升高，腦脊液中PGEEP+下丘腦組織合成、釋放PGEPGE合成抑制劑有解熱作用，同時腦脊液中PGE也↓不支持依據(jù)：①PG特異拮抗物能有效抑制腦室內(nèi)注入PGE引起的體溫升高，但不能抑制IL-1腦室內(nèi)注入引起的體溫升高；②將PGE注入POAH，3/4熱敏神經(jīng)元不受影響，1/2冷敏神經(jīng)元不受影響；③MIP-1的致熱性不依賴于PGE。chap7-發(fā)熱(4h)2促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）分布于室旁核和杏仁核，CRH不僅介導(dǎo)發(fā)熱反應(yīng)，還介導(dǎo)非體溫性急性期反應(yīng)。支持依據(jù)：①IL-1、IL-6均能刺激離體或在體下丘腦釋放CRH，使動物腦溫和結(jié)腸溫度明顯升高

②CRH單克隆抗體中和CRH抑制CRH作用

或CRH-R拮抗劑抑制IL-1β、IL-6等EP性發(fā)熱不支持依據(jù)：TNFα、IL-1α性發(fā)熱并不依賴于CRHchap7-發(fā)熱(4h)

⑶cAMP發(fā)熱時，腦脊液中cAMP含量升高。AMPcAMP5AMP腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶①磷酸二酯酶（PDE）抑制劑--茶堿（theophiline)能增高腦內(nèi)cAMP含量的同時，增強EP的發(fā)熱效應(yīng)；②PDE激活劑--尼克酸(nicotinicacid)則有相反的效應(yīng)③給動物注入二丁酰cAMP，動物迅速發(fā)熱。chap7-發(fā)熱(4h)4中樞Na+/Ca2+比值依據(jù)：動物腦室灌注0.9%NaCl體溫↑蔗糖溶液體溫不變Ca2+體溫↓

降鈣劑EGTA體溫↑cAMP↑EP下丘腦Na+/Ca2+↑cAMP增加調(diào)定點上移內(nèi)生致冷原(負調(diào)節(jié)介質(zhì))

精氨酸加壓素

(argininevasopressin)

α黑素細胞刺激素

(α-melanocyte-stimulatinghormone,α-MSH)chap7-發(fā)熱(4h)（1）精氨酸加壓素（AVP）下丘腦神經(jīng)元合成的一種9肽后垂體激素，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細胞體，軸突和神經(jīng)末梢，以下丘腦視上核和室旁核含量最豐富，在下丘腦外區(qū)，尤其OVLT、VSA、MAN含量豐富。依據(jù)：①把微量AVP引入VSA，能抑制ET性、PGE和IL-1性發(fā)熱；②在不同的環(huán)境溫度中，AVP的解熱作用對體溫調(diào)節(jié)的效應(yīng)器產(chǎn)生不同的影響：25℃

加強散熱

40℃

減少產(chǎn)熱chap7-發(fā)熱(4h)③AVP拮抗劑可阻斷AVP的解熱作用④IL-1性發(fā)熱可被AVP減弱，但腦內(nèi)注射AVP拮抗劑可完全抑制這種解熱效應(yīng)。主要是通過V1受體起作用AVP參與體溫負調(diào)節(jié)的可能方式：①發(fā)熱時，VSA、MAN分泌AVP↑AVP受體V1POAH整合神經(jīng)元EP引起的發(fā)熱↓②AVP抑制產(chǎn)EP細胞EP合成↓③AVP彌散到OVLT區(qū)AVP受體V2機制降低OVLT區(qū)對EP的通透性或結(jié)合力chap7-發(fā)熱(4h)（2）黑素細胞刺激素（α—MSH）（最強的解熱物）依據(jù)：①腦室內(nèi)或靜脈內(nèi)注射α—MSH都有解熱作用，并且在不影響正常體溫的劑量下就表現(xiàn)出明顯的解熱作用。②在EP引起的發(fā)熱期間，腦室中隔區(qū)α—MSH含量升高③內(nèi)源性α—MSH能限制發(fā)熱的高度和持續(xù)時間④α—MSH解熱作用與增強散熱有關(guān)發(fā)病機制示意圖體溫調(diào)定點

OVLT？下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞皮膚血管收縮，散熱

寒戰(zhàn)，產(chǎn)熱

體溫

VSA負調(diào)節(jié)正調(diào)節(jié)POAH(Febrilephasesandthecharacteristicsofthermo-metabolism)第三節(jié)發(fā)熱的時相及其熱代謝特點

體溫上升期

(Effervescenceperiod)產(chǎn)熱↑、散熱↓、產(chǎn)熱

散熱、體溫上升

高熱持續(xù)期

(Persistentfebrileperiod)產(chǎn)熱和散熱在較高水平上保持相對平衡散熱↑、產(chǎn)熱↓、產(chǎn)熱

散熱，體溫回降

體溫下降期

(Defervescenceperiod)chap7-發(fā)熱(4h)1體溫上升期調(diào)定點上移→正常體溫對中樞為冷刺激熱敏神經(jīng)元抑制冷敏神經(jīng)元激活放電頻率↓散熱中樞抑制放電頻率↑產(chǎn)熱中樞激活皮膚血管收縮、皮溫降低→散熱↓寒戰(zhàn)和代謝加強→產(chǎn)熱↑體溫升高到調(diào)定點水平熱代謝特點：散熱↓產(chǎn)熱↑，產(chǎn)熱＞散熱T↑chap7-發(fā)熱(4h)

2高溫持續(xù)期體溫升高到調(diào)定點水平，表現(xiàn)為：寒戰(zhàn)停止，出現(xiàn)散熱，產(chǎn)熱與散熱在高水平上保持平衡。（皮膚血管擴張→血液流量↑、