來那度胺規(guī)范治療與探索

來那度胺為主聯(lián)合治療的優(yōu)化南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院徐兵一、瑞復(fù)美(來那度胺)作用機(jī)制瑞復(fù)美:新一代的免疫調(diào)節(jié)藥物瑞復(fù)美是新一代的免疫調(diào)節(jié)藥物(通常稱之為IMiD?

化合物1)與化療不同，來那度胺具有雙重作用機(jī)制1,2:直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的腫瘤殺傷作用將腫瘤控制在緩解狀態(tài)的免疫調(diào)節(jié)作用瑞復(fù)美2013年1月在中國獲批,與地塞米松合用，治療曾接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤的成年患者31.Chanan-KhanA,etal.JClin

Oncol.2008;26:1544-1552;

2.SchuttP,etal.LeukLymphoma.2006;47:1570-1582.

3.Lenalidomide[packageinsert].Summit,NJ:CelgeneCorporation;2009.NNHOOONH2Lenalidomide來那度胺雙重作用機(jī)制：腫瘤殺傷和免疫調(diào)節(jié)瑞復(fù)美（來那度胺）時(shí)間降低腫瘤負(fù)荷3,5,11,16-17改善免疫功能和腫瘤殺傷作用8-9,11,13阻滯細(xì)胞周期2-4誘導(dǎo)腫瘤抑制基因表達(dá)2-3誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡5-6活化Caspases5-6活化DC,

T細(xì)胞,NK細(xì)胞及

NKT細(xì)胞7-9提高NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用10-13提高機(jī)體對疫苗的反應(yīng)15改善體液免疫14阻斷基質(zhì)細(xì)胞對MM細(xì)胞支持1腫瘤負(fù)荷aa

根據(jù)骨髓漿細(xì)胞比例、M蛋白水平、

2微球蛋白濃度或LDH濃度來估計(jì)腫瘤負(fù)荷.17DC,樹突細(xì)胞;NK,自然殺傷細(xì)胞.沙利度胺在人體內(nèi)的血漿濃度僅能發(fā)揮其抗血管新生的作用血管新生IC50(28ng/mL)TNF-aIC50>50,000ng/mLIL-2EC50>50,000ng/mLMM增殖IC50>50,000ng/mLCelgeneCorporation:dataonfile.沙利度胺在人體內(nèi)的血漿濃度僅能發(fā)揮抗血管新生的作用ADCC,antibody-dependentcellularcytotoxicity;Cmax,peakdrugconcentrationfollowingadministration;EC50,50%enhancingconcentration;IC50,50%inhibitoryconcentration;IL,interleukin;MM,multiplemyeloma;TNF,tumornecrosisfactor.來那度胺每日劑量(mg)72216991020040060080052550Cmax(ng/mL)521101000185MM患者M(jìn)DS患者10血管生成IC50(490ng/mL)T細(xì)胞IL-2EC50(18ng/mL)MM細(xì)胞增殖IC50(200ng/mL)增強(qiáng)ADCC(50-500ng/mL)TNF-aIC50(124ng/mL)CelgeneCorporation:dataonfile.來那度胺在人體內(nèi)的血漿濃度能發(fā)揮其腫瘤殺傷和免疫調(diào)節(jié)作用來那度胺在人體內(nèi)的血漿濃度能發(fā)揮腫瘤殺傷和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用沙利度胺來那度胺作用強(qiáng)度EC50(mM)腫瘤殺傷作用1(抑制MM.1S細(xì)胞株生長)>1000.1-1.0免疫調(diào)節(jié)作用2(提高IL-2濃度)>1000.15抗血管生成作用30.11.0來那度胺腫瘤殺傷作用可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，強(qiáng)度比沙利度胺提高100-1000倍其免疫調(diào)節(jié)作用可使腫瘤處于持續(xù)緩解，免疫調(diào)節(jié)強(qiáng)度比沙利度胺提高近700倍來那度胺的腫瘤殺傷和免疫調(diào)節(jié)作用是沙利度胺的近千倍NOOOONHNNHOOONH21.HideshimaT,etal.Blood.2000;96:2943-2950.

2.CorralLG,etal.JImmunol.1999;163:380-386.

3.LuL,etal.MicrovascularRes.2009;77:78-86.Rd方案：來那度胺激活骨髓瘤細(xì)胞中caspase級聯(lián)反應(yīng)

——地塞米松可協(xié)同增強(qiáng)這一作用MM細(xì)胞系時(shí)間(h)來那度胺Dex

聯(lián)合治療KARPAS-620243,8,9-3a,8a,9a483,8,93,83,8,9KMS-12-BM243,8,983483,83,83,8NCI-H92924---48-3,83a,8aLP-124---48--3aU266B1248--48--3a,9aJJN-324-3,8,93,8,948-3,8,93a,8a,9aRPMI-82262489848--3最小來那度胺敏感度最大a協(xié)同聯(lián)合治療。Len+Dex，來那度胺，地塞米松；MM，多發(fā)性骨髓瘤。GandhiAK,etal.CurrCancerDrugTargets.2010;10:155-167.二、Rd方案優(yōu)化：

足劑量持續(xù)治療*患者因PD以外的其他原因中斷治療1.SanMiguelJF,etal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2011;11:34-43.

2.OehrleinK,etal.Blood.2012;120:[abstract4069]0203050701040602550751000時(shí)間（月）20.5個(gè)月Len>12個(gè)月(n=45)Len<12個(gè)月和AE*

(n=22)p=0.00342.9個(gè)月回顧性單中心分析，67例RRMM患者2

p=0.05941008060402000102030405060時(shí)間（月）患者持續(xù)治療(n=174)患者中斷治療*(n=38)MM-009/MM-010匯總數(shù)據(jù)的亞組分析150.9個(gè)月35.0個(gè)月持續(xù)瑞復(fù)美治療可使患者獲得更長OS生存比例（%）患者比例（%）PD，疾病進(jìn)展。瑞復(fù)美治療持續(xù)時(shí)間與起始劑量顯著相關(guān)2009年7月至2010年9月間，UKTCS項(xiàng)目納入患者進(jìn)行前瞻性分析1286例既往≥2種治療隨后接受LEN治療的RRMM患者數(shù)據(jù)可用中位年齡：69歲(23-91)<65歲：35%；≥65to<75歲：40%；≥75歲：25%較長治療時(shí)間顯著與以下方面相關(guān)：LEN較高起始劑量(P<0.0001)多變量分析顯示，治療≥24個(gè)周期與以下方面相關(guān)：LEN起始劑量25mg/天vs.10mg/天(OR=0.63;P=0.02)LEN：來那度胺；RRMM：復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤；TCS：持續(xù)治療項(xiàng)目；NICE：英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所；PAF：處方授權(quán)書WilliamsCD,SimcockM,LodhiI,RobinsonSK,DaviesFE.Experiencewithlong-termlenalidomidetreatmentintheclinicalsetting:resultsfromtheUKRevlimid?TreatmentContinuationScheme?(TCS).Posterpresentedat:AnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology.2012;December8-11;Atlanta,GA.11ADCC，抗體依賴性細(xì)胞毒性；Cmax，藥峰濃度；EC50，半數(shù)效應(yīng)濃度；IC50，半數(shù)抑制濃度；IL，白細(xì)胞介素；MM，多發(fā)性骨髓瘤；TNF，腫瘤壞死因子。來那度胺每日劑量(mg)72216991020040060080052550Cmax(ng/mL)521101000185MM患者M(jìn)DS患者10血管生成IC50(490ng/mL)T細(xì)胞IL-2EC50(18ng/mL)MM細(xì)胞增殖IC50(200ng/mL)增強(qiáng)ADCC(50-500ng/mL)TNF-aIC50(124ng/mL)CelgeneCorporation:dataonfile.來那度胺在人體內(nèi)的血漿濃度能發(fā)揮其腫瘤殺傷和免疫調(diào)節(jié)作用足劑量來那度胺治療可發(fā)揮最大效力在12個(gè)療程內(nèi)，25mg均是主要?jiǎng)┝緿u,etal.IMW2013P-213MM-021：中國患者可良好耐受25mg起始劑量不同來那度胺劑量治療的患者比例（%）周期在APEX試驗(yàn)中，萬珂?單藥治療復(fù)發(fā)MM患者，隨著療程的延長，獲得最大M蛋白降低的患者比例不斷增加22%的CR在第8個(gè)療程時(shí)或之后獲得RichardsonP.etal.ASH2005(Abstract2547)APEX:50%以上CR屬于晚CR(即在萬珂使用5個(gè)療程或以上獲得的)瑞復(fù)美提供快速緩解RRMMRDRADVVDoxDimopoulos/Weber1Knop2Richardson3Orlowski4中位起效時(shí)間（首次緩解時(shí)間）月2.111.41.4療程數(shù)21221.WeberD,etal.Blood.2007;110:[abstract412].2.DimopoulosNEnglJMed2007;357:2123-32.

3.KnopS,etal.Blood.2009[Epubaheadofprint];DOI:10.1182/blood-2008-10-184135.

4、RichardsonPG,etal.NEnglJMed.2005;352:2487-98.5.OrlowskiRZ,etal.JClin

Oncol.2007;25:3892-901.Dox=多柔比星;nCR=接近完全緩解;RAD=來那度胺，多柔比星，地塞米松;RD=來那度胺，地塞米松;V=硼替佐米

瑞復(fù)美和硼替佐米的首次起效時(shí)間均為2個(gè)療程MM-009/010：

93%的CR/VGPR可在瑞復(fù)美治療1年內(nèi)獲得Harousseau

JL,etal.Hematologica2010;95:1738-1744.2.6（3）34.2（39）20.2（23）7.0（8）7.0（8）3.5（4）4.4（5）7.0（8）8.8（10）5.3（6）MM-009/010(既往治療數(shù)：2)MM-009/010首次復(fù)發(fā)MM-021(既往治療數(shù)：4)中位治療時(shí)間（月）10138緩解持續(xù)時(shí)間（月)16NR10中位TTP（月）13178中位OS（月）384221MM-009/010/021:瑞復(fù)美中位治療時(shí)間約1年

癌基會(huì)3+9援助項(xiàng)目保證患者足療程治療456781239援助期自費(fèi)購藥期11121.DimopoulosMA,etal.Leukemia.

2009;23(11):2147-52.2.StadtmauerEA,etal.EurJHaematol.2009;82:426-32.3.CelgeneDataonfile.10*指經(jīng)過癌基會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)入3+9援助項(xiàng)目的患者三、常見副作用及劑量的調(diào)整發(fā)生率≥5%的3/4級不良事件MM021REV/DEXN=199MM009/010REV/DEXN=353血液學(xué)毒性，n(%)

貧血52(26.1)38(10.8)

中性粒細(xì)胞減少50(25.1)125(35.4)

血小板減少29(14.6)46(13.0)非血液學(xué)毒性，n(%)肺炎26(13.1)32(9.1)深靜脈血栓（DVT）1(0.5)33(8.2)*DimopoulosM,etal.Leukemia

2009;23:2147-2152

*MM021中所有受試者采用來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松方案且依據(jù)方案均接受了抗血栓預(yù)防治療

MM-021和MM-009/010:主要3/4級不良事件發(fā)生情況*CelgeneDataonfile.3/4級不良事件發(fā)生率隨時(shí)間遞減藥物不良事件是可預(yù)期的絕大部分發(fā)生在治療的前3個(gè)月內(nèi)藥物不良事件反應(yīng)隨著時(shí)間推移而遞減San-MiguelJF,

etal.ClinLymphoma

Myeloma

Leuk.

2011;11(1):38-43.時(shí)間（月）中性粒細(xì)胞減少血小板減少血栓栓塞事件平均風(fēng)險(xiǎn)率（/100人月）036912151821242701233/4級中性粒細(xì)胞減少的劑量調(diào)整暫停來那度胺治療，每周檢查一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞首次降至<0.5×109/L時(shí)恢復(fù)到≥0.5×109/L，但還觀察到其他劑量依賴性血液學(xué)毒性時(shí)恢復(fù)到≥0.5×109/L，中性粒細(xì)胞減少為唯一觀察到的毒性

可以按低一級劑量水平重新開始來那度胺每日一次的治療按原起始劑量重新開始新一療程的治療此后每當(dāng)降至<0.5×109/L時(shí)，暫停來那度胺治療恢復(fù)到≥0.5×109/L，可以按下一個(gè)更低的劑量水平重新開始來那度胺每日一次的治療每日一次的給藥劑量不得低于5mg來那度胺膠囊說明書.批準(zhǔn)日期2013年1月22日.MM-021研究中，當(dāng)發(fā)生4級中性粒細(xì)胞減少時(shí)需要中斷治療和劑量調(diào)整（見下圖），可供參考。若患者發(fā)生3級中性粒細(xì)胞減少時(shí)，同樣可考慮參照下圖的調(diào)整步驟3/4級血小板減少的管理方案暫停來那度胺治療血小板計(jì)數(shù)首次降至<25×109/L時(shí)恢復(fù)到≥25×109/L在下一周期恢復(fù)治療時(shí)，可按低一級劑量水平重新開始來那度胺治療此后每當(dāng)降至<25×109/L時(shí)，暫停來那度胺治療暫停來那度胺治療，直至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到≥25×109/L恢復(fù)到≥25×109/L時(shí)，可以按下一個(gè)更低的劑量水平重新開始來那度胺每日一次治療。每日一次的給藥劑量不得低于5mg來那度胺膠囊說明書.批準(zhǔn)日期2013年1月22日.MM-021研究中，當(dāng)發(fā)生4級血小板減少時(shí)需要中斷治療和劑量調(diào)整（見左圖），可供參考。若患者發(fā)生3級血小板減少時(shí)，同樣可考慮參照左圖的調(diào)整步驟根據(jù)患者肌酐清除率調(diào)整瑞復(fù)美?起始劑量

a根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率。來那度胺膠囊說明書.批準(zhǔn)日期2013年1月22日.腎功能a來那度胺劑量腎功能正常至輕度腎功能不全

（肌酐清除率≥60mL/min）每28天周期第1-21天，口服25mg/日。中度腎功能不全（肌酐清除率≥30mL/min但<60mL/min）每28天周期第1-21天，口服10mg/日b。重度腎功能不全

（肌酐清除率<30mL/min，不需要透析）每28天周期，隔日（即1、3、5、7、9、11、13、15、17、19和21天）口服15mg/日，治療3周。重度腎功能不全

（肌酐清除率<30mL/min，需要透析）終末期腎病（ESRD）每28天周期第1-21天，口服5mg/日。透析治療當(dāng)日，應(yīng)透析結(jié)束后口服。四、Rd方案增強(qiáng)：三藥聯(lián)合探索RCD治療RRMM：研究設(shè)計(jì)31例復(fù)發(fā)/難治性（6%/94%）多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者*確定環(huán)磷酰胺與來那度胺和地塞米松聯(lián)合治療時(shí)的療效和安全性來那度胺25mg，1-21天；地塞米松20mg，1-4，8-11天環(huán)磷酰胺MTD600mg，1，8天28天為一個(gè)周期*入組患者既往中位接受3線治療，既往接受ASCT治療患者為65%，沙利度胺為90%，硼替佐米為26%RCD：環(huán)磷酰胺，來那度胺，地塞米松；MTD：最大耐受劑量；ASCT：自體干細(xì)胞移植ScheySA,etal.BrJHaematol.

2010;150(3):326-33.PRVGPRCR≥PR患者比例（%）25例（81%）患者達(dá)到≥PR，估計(jì)的2年無進(jìn)展生存率為56%，30個(gè)月時(shí)的總生存率為80%MTD組3-4級不良反應(yīng)（AEs）包括血細(xì)胞減少（32%），中性粒細(xì)胞減少（10%），心律不齊（6%）和血小板減少（3%）ScheySA,etal.BrJHaematol.

2010;150(3):326-33.PR：部分緩解；VGPR：非常好的部分緩解；CR：完全緩解；MTD：最大耐受劑量RCD治療RRMM：療效與安全性32例復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者*評估CRP治療RRMM的療效和安全性來那度胺15/25mg，1-21天；環(huán)磷酰胺150/300mg/m2，1，8，15天潑尼松100mg，隔天28天為一個(gè)周期入組患者既往中位接受2種方案治療，既往ASCT（單次治療為91%，雙次治療為19%）治療，沙利度胺為28%，硼替佐米為50%阿司匹林81mg/d預(yù)防深靜脈血栓RCP：來那度胺，環(huán)磷酰胺，潑尼松3x3劑量遞增ReeceDE,etal.ASH2010[Abstract3055].RCP治療RRMM–研究設(shè)計(jì)所有劑量組客觀緩解率（≥MR）為94%，1年OS為93%，PFS為78%3-4級血小板減少和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為7例（22%）和9例（29%）在劑量水平3，其他3-4級AEs為腹痛（n=1），菌血癥（n=1），低血鉀（n=1），疲勞（n=1），病態(tài)竇房結(jié)綜合征（n=1），心肌淀粉樣變性（n=1），憩室穿孔（n=1）和深靜脈血栓（DVT）（n=2）最佳緩解劑量水平1劑量水平2劑量水平3環(huán)磷酰胺150mg，來那度胺15mg，潑尼松100

mg（N=3）環(huán)磷酰胺150mg，來那度胺25mg，潑尼松100

mg（N=3）環(huán)磷酰胺300mg，來那度胺25mg，潑尼松100

mg（N=32）CR，n104VGPR，n0114PR，n2211ReeceDE,etal.ASH2010[Abstract3055].CR：完全緩解；VGPR：非常好的部分緩解；PR：部分緩解；MR：微小緩解；OS：總生存率；PFS：無進(jìn)展生存率RCP治療RRMM–療效與安全性RAD治療RRMM–研究設(shè)計(jì)I期：確定來那度胺的MTDII期：評估RAD的安全性和有效性來那度胺25mg/天，第1-21天；阿霉素9mg/m2，IV，第1-4天；地塞米松40mg/天，第1-4，17-20天；28天為一個(gè)周期，共6個(gè)周期69例RRMM患者Knop,etal.Blood2009(113):4137-4143患者中位年齡65歲，53例(77%)的患者既往治療次數(shù)≥2次：既往移植治療（72%）、既往硼替佐米治療(57%)和沙利度胺治療（20%）37例有細(xì)胞遺傳學(xué)信息的患者中，del(13q)41%,t(4:14)11%,del(17p)14%所有患者接受阿司匹林100mg/d或標(biāo)準(zhǔn)劑量LWMH預(yù)防性抗血栓治療

RAD治療RRMM–療效與安全性療效可評估患者（n=66）,%ORR73CR15VGPR45PR13中位隨訪時(shí)間：14.6個(gè)月

中位TTP：45周(約9個(gè)月)；1年OS率：88%

RAD治療后，del(13q)和t(4:14)對ORR無顯著不良影響(P=0.4和0.176)

最常見的3-4級AEs，中性粒細(xì)胞減少48%，血小板減少38%，貧血17%；僅有1例患者發(fā)生3級的血栓栓塞

4.5%的患者因不良事件導(dǎo)致治療終止Knop,etal.Blood2009(113):4137-4143主要研究終點(diǎn)：緩解率(IMWG)次要研究終點(diǎn)：PFS，OS，毒性維持治療：來那度胺10mg，第1-21天，28天為一個(gè)周期 MTD：硼替佐米1.6mg/m2，每周一次，共三周

來那度胺20mg，第1-21天

地塞米松20mg，第1-2，8-9，15-16，28天為一周期，共8個(gè)周期

癥狀性MMISS分期1-3，年齡18-80歲，初始治療后首次復(fù)發(fā)。

RVD治療RRMM–研究設(shè)計(jì)Sonneveld2012 中位TTR:1.1個(gè)周期中位隨訪:14個(gè)月ORR(2期):92%18個(gè)月PFS:52%18個(gè)月OS:76%?級神經(jīng)病變：19%緩解，n(%)2期(N=42)CR/nCR30%≥VGPR64%≥PR92%Sonneveld2012

RVD治療RRMM–療效與安全性瑞復(fù)美為基礎(chǔ)的方案治療RRMM療效DimopoulosM,etal.NEnglJMed.2007;357:2123-32.;ScheySA,etal.BrJHaematol.

2010;150(3):326-33;ReeceDE,etal.ASH2010[Abstract3055];Sonneveld2012;

Knop,etal.Blood2009(113):4137-4143方案臨床試驗(yàn)

例數(shù)ORR,%CRornCR,%TTP