預(yù)防醫(yī)學(xué) 病例對(duì)照研究-臨床學(xué)習(xí)課件

病例對(duì)照研究

case－controlstudy教學(xué)目的掌握病例對(duì)照研究的基本原理、優(yōu)缺點(diǎn)及適用范圍熟悉病例對(duì)照研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)和實(shí)施方法1843年Guy向統(tǒng)計(jì)學(xué)會(huì)報(bào)告-最早病例對(duì)照研究

分析職業(yè)暴露與肺結(jié)核發(fā)生的關(guān)系1844年Louis的著作

最早出現(xiàn)病例對(duì)照研究的概念1926年LaneClaypon報(bào)告

生殖因素與乳腺癌關(guān)系的研究研究簡(jiǎn)史1947年Schreck和Lenowitz

包皮環(huán)切和性衛(wèi)生與陰莖癌的關(guān)系1947年Hartwell

輸血與肝炎關(guān)系的研究1950年Doll和Hill

吸煙與肺癌的研究研究簡(jiǎn)史20世紀(jì)60年代以來(lái)孕婦服用反應(yīng)停（thalidomide）與嬰兒短肢畸形母親吸煙與先天性畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合征小劑量電離輻射與白血病母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌等之間的關(guān)系研究簡(jiǎn)史

內(nèi)容基本原理研究類(lèi)型

研究設(shè)計(jì)與實(shí)施資料的整理與分析常見(jiàn)偏倚及其控制優(yōu)點(diǎn)與局限性7基本原理以現(xiàn)在確診的患有某特定疾病的病人作為病例，以不患有該病但具有可比性的個(gè)體作為對(duì)照通過(guò)詢(xún)問(wèn)、實(shí)驗(yàn)室檢查或復(fù)查病史，收集既往各種可能的危險(xiǎn)因素的暴露史，測(cè)量并比較病例組與對(duì)照組中各因素的暴露比例經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，若兩組差別有意義，則可認(rèn)為因素與疾病之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。8a/(a+c)回顧性收集暴露情況比較人數(shù)暴露疾病acbd＋—＋—病例對(duì)照b/(b+d)9暴露暴露（exposure）是指研究對(duì)象曾經(jīng)接觸過(guò)某些因素或具備某些特征或處于某種狀態(tài)。這些因素、特征或狀態(tài)即為暴露因素。暴露因素可以是機(jī)體特征，也可以是體外的；可以是先天的、人體固有的，也可以是后天獲得的。暴露因素可以是疾病的危險(xiǎn)因素，也可以是保護(hù)因素。

10病例對(duì)照研究的設(shè)計(jì)類(lèi)型

成組病例對(duì)照研究匹配病例對(duì)照研究巢式病例對(duì)照研究11病例與對(duì)照不匹配按照一定的原則與標(biāo)準(zhǔn)，在規(guī)定的病例和對(duì)照人群中，分別抽取一定數(shù)量的研究對(duì)象，組成病例組與對(duì)照組進(jìn)行研究。這種設(shè)計(jì)類(lèi)型的研究稱(chēng)為成組病例對(duì)照研究。在這種類(lèi)型的病例對(duì)照研究中，一般對(duì)照組的人數(shù)應(yīng)等于或多于病例組人數(shù)。此外沒(méi)有其它任何特別的限制與規(guī)定。12病例與對(duì)照匹配匹配或配比?（matching）即要求對(duì)照在某些因素或特征上與病例保持一致，目的是在兩組比較時(shí)排除匹配因素的干擾。匹配分成成組匹配和個(gè)體匹配13病例與對(duì)照匹配成組匹配又稱(chēng)頻數(shù)匹配匹配因素所占的比例在兩組相同。個(gè)體匹配以病例和對(duì)照的個(gè)體為單位進(jìn)行匹配。該匹配方法是指按照匹配因素為每一病例配上一個(gè)或一個(gè)以上適宜的對(duì)照。其中1∶1匹配又稱(chēng)配對(duì)（pairmatching）。14匹配過(guò)頭?（overmatching）在以匹配方法選擇對(duì)照時(shí)，匹配因素或稱(chēng)匹配變量必須是已知的混雜因素，或有充分理由懷疑其為混雜因素。否則，若把不必要的變量列為匹配因素時(shí)，不但達(dá)不到匹配的目的，降低研究效率，掩蓋研究因素與疾病之間的真正聯(lián)系，還可增加工作難度與研究成本。這種情況稱(chēng)為匹配過(guò)頭或匹配過(guò)度。匹配的注意事項(xiàng)慎重選擇匹配因素可疑病因不可作為匹配因素比例一般為1:1，最多不超過(guò)1:4避免“匹配過(guò)度（over-matching)”匹配的目的提高研究效率控制混雜因素16病例對(duì)照研究用途探索疾病的可疑危險(xiǎn)因素檢驗(yàn)病因假說(shuō)

提供進(jìn)一步研究的線索17病例對(duì)照研究特點(diǎn)①觀察性研究；②設(shè)立對(duì)照組；③縱向的、回顧性的、由果及因；④該方法可探索疾病的危險(xiǎn)因素，建立或初步檢驗(yàn)病因假設(shè)，而一般不能確證暴露與疾病是否存在因果關(guān)系。18病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)和實(shí)施復(fù)習(xí)文獻(xiàn)和提出假設(shè)病例與對(duì)照的選擇樣本含量的估計(jì)資料的來(lái)源與收集方法寫(xiě)出研究報(bào)告19實(shí)施要點(diǎn)－研究對(duì)象的選擇

進(jìn)行病例對(duì)照研究時(shí)，病例組與對(duì)照組的正確選擇是該研究成敗的關(guān)鍵。

病例組足以代表人群中所有的某病病例,而對(duì)照組則能代表其所出自的總體。

20病例組的選擇

確診的病人病例的正確診斷是防止錯(cuò)誤分類(lèi)偏倚的關(guān)鍵。要規(guī)定明確、統(tǒng)一的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，所選病例組的成員均應(yīng)符合規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在制訂診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)采用國(guó)際通用或國(guó)內(nèi)統(tǒng)一使用的標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)盡可能采用靈敏度與特異度均較理想的檢查方法，作為某種研究疾病診斷的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。

21病例組的選擇?新發(fā)病例（incidencecase）在病例對(duì)照研究中最好選擇此種病例。優(yōu)點(diǎn)：對(duì)危險(xiǎn)因素的暴露經(jīng)歷回憶可靠，病案和有關(guān)疾病的各種信息易于獲得。新發(fā)病例發(fā)病時(shí)間短，易于辨認(rèn)病前的環(huán)境條件、生活行為等，回憶暴露史清晰、可靠各種醫(yī)療、職業(yè)史等記錄資料也易獲得新發(fā)病例尚未明顯受到?jīng)Q定生存因素的影響時(shí)間花費(fèi)長(zhǎng)。22病例組的選擇?現(xiàn)患病例（prevalencecase）由于發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)，在回憶過(guò)去的暴露情況時(shí)可能易出現(xiàn)偏差，并且此種病例是發(fā)病病例中的幸存者，已經(jīng)過(guò)了影響生存因素的考驗(yàn)。如果影響新發(fā)病例與現(xiàn)患病例的因素不同，選用現(xiàn)患病例，則可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)論。先天畸形、非致死性的慢性?。ǚ逝?、高血壓－不了解準(zhǔn)確的發(fā)病時(shí)間）23病例組的選擇死亡病例其暴露史的獲得往往是由他人代述的，出現(xiàn)偏差的可能性會(huì)更大。因此，一般情況下不用死亡病例，但特殊情況例外。24病例組的選擇為了增加病例組和對(duì)照組在除研究因素以外的其它因素方面具有較好的均衡性或研究實(shí)施的可行性，在選擇研究對(duì)象時(shí)亦可對(duì)病例和對(duì)照的其他特征進(jìn)行限定。

25病例組的來(lái)源－醫(yī)院從醫(yī)院選病例，應(yīng)明確規(guī)定某所或若干所醫(yī)院在一定時(shí)期內(nèi)確診的全部病例，或其隨機(jī)樣本。在醫(yī)院內(nèi)選病例，來(lái)源多，易收集，病例合作性好，資料較可靠。但病人對(duì)醫(yī)院，或醫(yī)院對(duì)病人都可能存在一定的選擇性，故易產(chǎn)生選擇偏倚。從醫(yī)院中選病例時(shí)應(yīng)特別注意在病情輕重、病期早晚等方面的代表性。

26病例組的來(lái)源－人群一般指某人群在一定時(shí)期發(fā)現(xiàn)的病例或其樣本。從人群中選病例其代表性較好但病例往往不易收集，合作性差，實(shí)際執(zhí)行時(shí)往往困難較多。

27病例組的來(lái)源

－疾?。ㄋ劳觯﹫?bào)告、登記系統(tǒng)

一個(gè)地區(qū)的疾病報(bào)告、死亡報(bào)告、或保險(xiǎn)公司的病例、死亡記錄等，亦均可作為病例對(duì)照研究的病例來(lái)源。應(yīng)用此類(lèi)來(lái)源選擇病例時(shí)，應(yīng)注意資料的完整性，是否符合有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)與要求等。可選擇在特定時(shí)間內(nèi)的所有某病病例、死亡病例或其樣本進(jìn)行研究。

28對(duì)照組的選擇

對(duì)照組的選擇原則

:來(lái)自于產(chǎn)生病例的人群1．不患所研究的疾病，但有暴露于研究因素的可能

2.不患與研究因素有關(guān)的其他疾病

3．能以與病例相同的方法獲取暴露資料

4．與病例組的可比性

5．盡可能設(shè)立多種對(duì)照

29對(duì)照組的來(lái)源

1．與病例同一醫(yī)院的患其他疾病的患者。2．產(chǎn)生病例的一般人群的隨機(jī)樣本。3．與病例同一隊(duì)列的非病例。4．病例的鄰居親屬、朋友、同事、同學(xué)等。5．自以上兩種或兩種以上不同來(lái)源選擇對(duì)照。30人群對(duì)照優(yōu)點(diǎn)：避免選擇偏倚直接描述分布不足花費(fèi)高，耗時(shí)病例與對(duì)照有不同的回憶偏倚程度31醫(yī)院對(duì)照優(yōu)點(diǎn)易尋找，集中應(yīng)答率高缺點(diǎn)對(duì)照所患疾病與研究疾病的病因可能相同冠心病、口腔癌與飲酒低估飲酒與口腔癌同樣存在選擇偏倚32樣本大小估計(jì)?

影響樣本大小的因素1．研究因素的人群暴露率估計(jì)值，一般可用對(duì)照組的暴露率（P0）來(lái)代替。2．估計(jì)的研究因素與研究疾病的相對(duì)危險(xiǎn)度（RelativeRisk,RR）或比值比（OddsRatio,OR）。3．所允許犯假陽(yáng)性錯(cuò)誤的概率α。4．所希望達(dá)到的檢驗(yàn)把握度（1-β）。方法查表法公式法：求病例對(duì)照研究樣本含量的公式(病例組與對(duì)照組人數(shù)相等）病例組暴露率對(duì)照組暴露率例：為研究某市肺癌與吸煙的關(guān)系，欲進(jìn)行一次病例對(duì)照研究。某市普通人群中吸煙率P0=20%OR=2.0α=0.05

把握度＝0.90

問(wèn)需要多少病例與對(duì)照?35資料收集

因素的選定：包括所研究的因素、其他可疑因素和可能的混雜因素。因素的規(guī)定：調(diào)查前有明確的規(guī)定（定量、分級(jí)）因素的收集：病例組與對(duì)照組的調(diào)查項(xiàng)目相同。最好有記錄或材料作依據(jù)?？陀^指標(biāo)更好。

36暴露信息的內(nèi)容

暴露信息的正確收集是病例對(duì)照研究資料收集的重要任務(wù)。流行病學(xué)研究中的暴露包括研究對(duì)象在外環(huán)境中接觸的某些因素，如化學(xué)的、物理的、生物學(xué)的因素等，以及機(jī)體本身具有的生物學(xué)、社會(huì)學(xué)、心理學(xué)特征等等。收集的信息包括所研究的危險(xiǎn)因素、可疑危險(xiǎn)因素，保護(hù)因素、潛在的混雜因素等等。

資料的分析描述性統(tǒng)計(jì)統(tǒng)計(jì)推斷3738資料分析

病例對(duì)照研究資料的基本分析方法是比較病例與對(duì)照組中研究因素暴露的比例，估計(jì)研究因素與疾病發(fā)生的危險(xiǎn)度。控制潛在混雜因素的混雜作用，從而對(duì)研究因素與疾病的關(guān)系做出正確的估計(jì)。

39成組設(shè)計(jì)不分層資料

表4

病例對(duì)照研究資料整理表研究因素暴露病例對(duì)照合計(jì)＋aba+b=n1－cdc+d=n0合計(jì)a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t40成組設(shè)計(jì)不分層資料比較病例組的暴露比例（）與對(duì)照組的暴露比例（）有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。41成組設(shè)計(jì)不分層資料吸煙史病例對(duì)照合計(jì)吸煙41(a)28(b)69(N1)不吸煙19(c)32(d)51(N0)合計(jì)60(M1)60(M0)120(T)吸煙與肺癌關(guān)系的病例對(duì)照研究=5.76p=0.016

42成組設(shè)計(jì)不分層資料聯(lián)系強(qiáng)度測(cè)量

-比值比(OR):OR即指病例組研究因素的暴露比值與對(duì)照組的暴露比值之比。

比值（odds）

是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。

43比值比(OR)病例組的暴露比值為/=a/c；

同理可獲得對(duì)照組的暴露率比值為b/d。前例OR=ad/bc=2.47

44在發(fā)病率低的情況下，OR可以用來(lái)估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度。如果暴露組和非暴露組發(fā)生某病的概率都很小，即：1－P1≈1，1－P2≈145OR

與相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）

OR?的含義與相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）相同，即暴露組發(fā)生疾病的危險(xiǎn)性為非暴露組的多少倍。RR的本質(zhì)為率比（rateratio），即暴露組與非暴露組發(fā)病率（或死亡率）之比。但是在通常情況下，病例對(duì)照研究一般不能獲得發(fā)病率資料，只可計(jì)算OR。

當(dāng)所研究疾病的發(fā)生率小于5%時(shí)，OR是RR的極好近似值

46表6不同發(fā)病率和OR時(shí)的RROR發(fā)病率0.20.10.050.0121.71.81.9232.12.52.72.942.53.13.5352.83.64.24.86344.85.773.24.45.46.683.34.75.97.593.556.48.3103.65.36.99.247OR的可信區(qū)間估計(jì)

Miettinen法：

ORL,ORU==(1.18-5.18)

Woolf法：ORL,ORU=exp(lnOR±1.96)=(1.19-5.14)

48匹配設(shè)計(jì)資料分析（１:1）

表91∶1匹配病例對(duì)照研究資料整理表對(duì)照病例對(duì)子數(shù)暴露史(+)暴露史(－)暴露史(+)暴露史(－)對(duì)子數(shù)acbda+bc+da+cb+dn49匹配設(shè)計(jì)資料分析（１:１）

==OR=c/b

50匹配設(shè)計(jì)資料分析（１:１）

表10外源性雌激素與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系配對(duì)資料對(duì)照病例對(duì)子數(shù)暴露史(+)暴露史(－)暴露史(+)暴露史(－)對(duì)子數(shù)27(a)29(c)3(b)4(d)30(a+b)33(c+d)56(a+c)7(b+d)63(n)51匹配設(shè)計(jì)資料分析（１:１）

==19.53，p<0.005

OR=29/3=9.67OR95%可信區(qū)間

:

ORL,ORU===3.56~26.2452病例對(duì)照研究中的偏倚與控制

病例對(duì)照研究是一種回顧性的觀察性研究，各類(lèi)偏倚均易產(chǎn)生，如若不能有效防止，可嚴(yán)重影響研究結(jié)果的有效性（validity）。偏倚可發(fā)生在病例對(duì)照研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析乃至推論的各個(gè)階段。

53選擇偏倚

入院率偏倚（admissionratebias）

亦稱(chēng)伯克森氏偏倚（Berkson’sbias）?，是指利用醫(yī)院就診或住院病人作為研究對(duì)象時(shí)，由于入院率的不同而導(dǎo)致的偏倚。不同疾病在某一類(lèi)醫(yī)院的就診或住院率各異，其原因是多方面的，如不同醫(yī)院的技術(shù)專(zhuān)長(zhǎng)，患者所患疾病的嚴(yán)重程度，患者的經(jīng)濟(jì)狀況，以及就診方便與否等等，均可影響入院率。因此，若在醫(yī)院內(nèi)選擇研究對(duì)象進(jìn)行病例對(duì)照研究時(shí)，這種偏倚出現(xiàn)的可能性較大。54選擇偏倚現(xiàn)患病例—新病例偏倚（Prevalence-incidencebias）

又稱(chēng)奈曼偏倚（Neymanbias）?。如果研究對(duì)象選自現(xiàn)患病例，可能會(huì)得到更多的信息，但其中很多信息可能只與存活有關(guān)，而未必與該病的發(fā)病有關(guān)，從而可高估某些暴露因素的病因作用。此外，某些疾病的幸存者可能已改變了原先的生活習(xí)慣，從而降低了某危險(xiǎn)因素的水平，或當(dāng)其被調(diào)查時(shí)夸大或縮小了病前生活習(xí)慣上的某些特征，從而導(dǎo)致對(duì)某因素與疾病關(guān)聯(lián)的錯(cuò)誤估計(jì)。

55選擇偏倚檢出偏倚

或稱(chēng)檢出癥侯偏倚（detectionsignalbias）?。指某因素與某疾病在病因?qū)W上雖無(wú)關(guān)聯(lián)，但由于該因素的存在而引起該病癥狀或體征的出現(xiàn)，從而使患者及早就醫(yī)，使該群體有較高的檢出率，以致得出該因素與該疾病相關(guān)聯(lián)的錯(cuò)誤結(jié)論。在對(duì)一些慢性疾病如腫瘤、動(dòng)脈硬化、結(jié)石等進(jìn)行病因研究時(shí)，這種偏倚的意義特別重要。

56選擇偏倚易感性偏倚（susceptibilitybias）

研究對(duì)象是否暴露于某一可疑致病因素，既與各種客觀因素有關(guān)，也與研究對(duì)象的主觀因素有關(guān)。這些因素可能直接或間接的影響觀察人群或?qū)φ杖巳簩?duì)所研究疾病的易感性，導(dǎo)致某因素與某疾病間的虛假聯(lián)系，由此而產(chǎn)生的偏倚稱(chēng)為易感性偏倚。如在對(duì)職業(yè)性疾病研究中的健康工人效應(yīng)?（healthyworkereffect）等。

57選擇偏倚的控制

主要應(yīng)通過(guò)科學(xué)的研究設(shè)計(jì)和認(rèn)真的實(shí)施，避免其發(fā)生。研究者對(duì)在研究中可能會(huì)出現(xiàn)的各種選擇偏倚應(yīng)有充分的了解、掌握。嚴(yán)格掌握研究對(duì)象納入與排除的標(biāo)準(zhǔn)。盡量采取多種對(duì)照。

58信息偏倚

信息偏倚又稱(chēng)觀察偏倚（observationalbias），是指在研究的實(shí)施階段自研究對(duì)象獲取研究所需要的信息時(shí)所產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。信息偏倚可來(lái)自于研究對(duì)象、研究者本身，也可來(lái)自于用于測(cè)量的儀器、設(shè)備、方法等。信息偏倚的表現(xiàn)是使研究對(duì)象的某種特征被錯(cuò)誤分類(lèi),如暴露于某因素者被錯(cuò)誤的認(rèn)為是非暴露者，某病的患者被錯(cuò)誤的認(rèn)為是非患者等等。

59信息偏倚回憶偏倚（recallbias）

回憶偏倚是指研究對(duì)象在回憶某些因素的暴露史時(shí)，由于在準(zhǔn)確性和完整性上的差異所導(dǎo)致的系統(tǒng)誤差?；貞浧性诓±龑?duì)照研究中最常見(jiàn)?，其產(chǎn)生與以下原因有關(guān)：調(diào)查的事件或因素發(fā)生的頻率甚低，未給研究對(duì)象留下深刻的印象而被遺忘；調(diào)查事件是很久以前發(fā)生的事情，研究對(duì)象記憶不清；研究對(duì)象對(duì)調(diào)查的內(nèi)容或事件關(guān)心程度不同，因而回憶的認(rèn)真程度有異等。

60信息偏倚測(cè)量偏倚（detectionbias）

測(cè)量偏倚指對(duì)研究所需指標(biāo)或數(shù)據(jù)進(jìn)行測(cè)定或測(cè)量時(shí)產(chǎn)生的偏差。如所用儀器、設(shè)備校正不準(zhǔn)確，試劑不符合要求。使用方法的標(biāo)準(zhǔn)或程序不統(tǒng)一，分析、測(cè)試條件不一致，以及操作人員的技術(shù)問(wèn)題等等，均可導(dǎo)致測(cè)量結(jié)果的不正確，使測(cè)量結(jié)果偏離真值。所用調(diào)