ALK陽性NSCLC全程化管理

“先檢測，后治療”的靶向個(gè)體化治療是大勢所趨

---晚期ALK陽性NSCLC長期生存的啟示全程化管理年代大事件OS(月)1970s鉑類治療NSCLC可使腫瘤縮小5-71980sFDA批準(zhǔn)卡鉑用于治療NSCLC5-71990s含鉑雙藥可延長IV期PS0-1NSCLC患者的OSFDA批準(zhǔn)泰素、長春瑞濱、吉西他濱用于治療NSCLC6-82000s大部分含鉑雙藥療效類似非鱗癌中Pem/Cis優(yōu)于Gem/Cis，而鱗癌中則相反貝伐聯(lián)合泰素/卡鉑可延長非鱗NSCLC的OS含鉑雙藥可使老年P(guān)S2NSCLC患者生存獲益多西他賽、培美曲塞、厄羅替尼二線治療可改善患者OSFDA批準(zhǔn)多西他賽、培美曲塞、吉非替尼、厄羅替尼、貝伐單抗用于治療NSCLC培美曲塞被批準(zhǔn)用于維持治療報(bào)道了EGFR突變與EGFR-TKIs療效之間的相關(guān)性EGFR-TKIs優(yōu)于含鉑化療，一線治療EGFR突變NSCLCALK融合基因確定為部分肺腺癌的驅(qū)動基因ALKTKI(crizotinib)治療ALK融合基因陽性患者有效<12-≈302010s60%左右的肺腺癌患者可發(fā)現(xiàn)基因變異，給予相應(yīng)靶向治療患者獲益確認(rèn)EGFR與ALKTKIs的耐藥機(jī)制NSCLC患者對免疫治療（免疫調(diào)節(jié)蛋白抗體）有效FDA批準(zhǔn)阿法替尼、厄羅替尼用于一線治療EGFR突變型NSCLC、厄羅替尼可用于維持治療，克唑替尼治療ALK陽性NSCLC???晚期NSCLC大事記JohnsonDH,etal.JClinOncol.

2014Apr1;32(10):973-82.今天我們在哪里？Oncologistshopetocurecancer(APML)Ifnotpossible,theyhopetoturnitintoachronicdiseaseIfnotpossible,theyaimtoprovidealongerprogression-freesurvivalChongCR,etal.NatMed.

2013Nov;19(11):1389-400.今天，我們到了哪里？0510152520300.01.00.80.20.40.6時(shí)間(月)生存率紫杉醇/順鉑(n=288)：7.8個(gè)月吉西他濱/順鉑(n=288)：8.1個(gè)月多西他賽/順鉑(n=289)：7.4個(gè)月紫杉醇/卡鉑(n=290)：8.1個(gè)月中位生存期從ECOG1594（中位OS7.4-8.1月）到LCMC（3.5年）KrisMG,etal.JAMA.

2014May21;311(19):1998-2006.≈70%左右的亞裔肺腺癌人群，可通過

個(gè)體化治療延長PFS與OSORR(%)PFS（月）OS（月）EGFR突變58.1-84.68.4-13.719.3-35.5ALK融合59.8-747.7-10.920.3-29.6能否做得更好？Unfortunately,thereisnocure—thereisnotevenaraceforacure靶向藥物的耐藥機(jī)制CamidgeDRetal.NatRevClinOncol2014突破耐藥：相似的耐藥機(jī)制

（激酶域二次突變）2005EGFRT790M2011ALKL1196M,C1156Y2013ROS1G2032RPresentedByDanielCostaat2014ASCOAnnualMeeting三代EGFR-TKIs的抑制靶點(diǎn)及其抑制率差異+T790M+T790ML858R+T790MDel+T790Mexon20insertionexon20insertionexon20insertionEGFRWTEGFRWTEGFRWT*MTD**MTD**MTD*MTD=最大耐受劑量G719X/L861Q/exon19insG719X/L861Q/exon19insG719X/L861Q/exon19insL858R/delE746_A750L858R/delE746_A750L858R/delE746_A750higher敏感耐藥lowerEGFRTKl抑制濃度(nM)一代EGFRTKls(gefitinib)(erlotinib)二代EGFRTKls(afatinib)(dacomitinib)三代EGFRTKls(AZD9291)(CO-1686)JiHetal,CancerCell;9(6);485.(2006)EckMJ.BiochimBiophysActa;1804(3):559.(2010)WalterAO.CancerDiscow;3(12):1404.(2013)GerberD.GandhiL.CostaDB.AmSocClinOncolEducBook.(2014)三代EGFR-TKIs應(yīng)運(yùn)而生PresentedByThomasLynchat2014ASCOAnnualMeetingRRT790M+RRT790M-PFSHM6171329%12%4.34CO-168658%未報(bào)道↑AZD929165%22%↑中位PFS>12個(gè)月65%68/10562%43/6969%25/36T790M+70%60%50%40%30%20%10%0%AZD9291CO1686

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

0

306090120150180210240270300330360二代ALK抑制劑已進(jìn)入臨床Ceritinib1

FDA：Approved29,Apr,2014Alectinib2

FDA：Approved11,Dec,20151.PresentedByDong-WanKimat2014ASCOAnnualMeeting2.PresentedByK.Nakagawaat2014ASCOAnnualMeeting先找到靶點(diǎn)后研發(fā)藥物：

靶向藥物進(jìn)入臨床的速度超乎想象1990s20052009EGFR時(shí)間表ALK時(shí)間表20072009200420082011201120132014CeritinibI期臨床開始Ceritinib批準(zhǔn)用于治療克唑替尼耐藥的NSCLC吉非替尼批準(zhǔn)用于一線治療EGFR突變NSCLCCeritinib批準(zhǔn)用于ALK陽性NSCLC從I期臨床開始，到FDA批準(zhǔn)Ceritinib僅用了3年AlteredGeneNMedianSurvial(95%CI)EGFR(sensitizing)1404.0years(2.7to5.4)P=0.001EGFR(other)503.3years(2.2to6.2)ALK734.3years(3.0toNA)KRAS2312.4years(1.9to3.6)TwoDrivers322.0years(1.6to4.6)LCMC研究：EGFR突變4.0年；

ALK融合4.3年KrisMG,etal.JAMA.

2014May21;311(19):1998-2006.慢性晚期肺癌：即將成為現(xiàn)實(shí)？EGFR二代/三代抑制劑mPFS≈30月+慢性晚期肺癌：耐藥的耐藥？二代/三代抑制劑mPFS≈30月+我們的挑戰(zhàn)ALK陽性NSCLC患者治療的全程化管理ALK陽性NSCLC患者治療的全程化管理（1）ALK抑制劑的應(yīng)用時(shí)機(jī)探討

①ALK其他旁路激活的比例更高

②克唑替尼一線數(shù)據(jù)（2）目前FDA已經(jīng)獲批的三種ALK抑制劑的應(yīng)用順序探討腫瘤的生物學(xué)特征：高度異質(zhì)性EGFR突變：38%存在異質(zhì)性ALKWTALKFusionALKFusionALK融合：≈100%存在異質(zhì)性1.MarusykA,etal.NatRev

Cancer.

2012Apr19;12(5):323-34.2.BaiH,etal.JClinOncol.

2012Sep1;30(25):3077-83.ALK融合基因和可切除NSCLC的預(yù)后早期ALK陽性NSCLC預(yù)后好晚期ALK陽性NSCLC預(yù)后差A(yù)BStageIANSCLCStageIIIANSCLCYangH.AnnOncol2013;24(5):1319-25.

腫瘤異質(zhì)性是靶向藥物耐藥的主要原因之一EGFR旁路激活占20%；ALK其他通路激活占30%-50%1腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致耐藥模式21.CamidgeDR,etal.NatRevClinOncol.

2014Jul1.2.MeachamCE,etal.Nature.

2013Sep19;501(7467):328-37.相比EGFR，ALK更容易出現(xiàn)其他旁路激活，因此建議ALK抑制劑應(yīng)該早用早好

PROFILE1014中ALK陽性NSCLC亞洲患者一線克唑替尼對比培美曲塞聯(lián)合順鉑/卡鉑數(shù)據(jù)KazuhikoNakagawa,1Dong-WanKim,2Yi-LongWu,3

BenjaminJ.Solomon,4

TarekMekhail,5

EnriquetaFelip,6FedericoCappuzzo,7

FionaBlackhall,8

TizianaUsari,9

到nyMok10

1KinkiUniversity,Osaka,Japan;2SeoulNationalUniversityHospital,Seoul,SouthKorea;

3GuangdongLungCancerInstitute,Guangzhou,China;4PeterMacCallumCancerCentre,Melbourne,Australia;

5FloridaHospitalCancerInstitute,Orlando,FL,USA;6Valld’HebronUniversityHospital,Barcelona,Spain;7OspedaleRiuniti,Livorno,Italy;8TheChristieHospital,Manchester,UK;9PfizerOncology,Milan,Italy;

10TheChineseUniversityofHongKong,Shatin,China

Presentedatthe12thAnnualMeetingoftheJapaneseSocietyofMedicalOncology

(JSMO2014),Fukuoka,Japan,July17–19,2014PROFILE1014研究設(shè)計(jì):主要入組標(biāo)準(zhǔn)FISH法測定ALK陽性a局部晚期，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC無既往系統(tǒng)性治療的晚期患者ECOGPS0?2病灶可測量經(jīng)治療穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

連續(xù)用藥(N=167)培美曲塞

500mg/m2

+

順鉑75mg/m2

或卡鉑AUC5–6q3w,

≤6個(gè)周期

(N=167)研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)PFS(RECISTv1.1,IRR審核)次要終點(diǎn)ORROS安全性

患者生活質(zhì)量報(bào)告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D)隨機(jī)分組

疾病進(jìn)展后允許交叉至克唑替尼組c

aALK狀態(tài)由中心實(shí)驗(yàn)室檢測，采用Abbott‘sVysisALKBreakApartFISHProbeKit

b分層因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亞洲人vs.非亞洲人，腦轉(zhuǎn)移

（有vs.無）cIRR審核b

研究時(shí)間：2011-01–2013-07多中心，隨機(jī)入組，開放性III期臨床研究PROFILE1014:NCT01154140PFSby獨(dú)立放射評審

(所有患者)a1-sidedstratifiedlog-ranktest所有患者克唑替尼(N=172)化療.(N=171)Events,n(%)100(58)137(80)Median,mo10.97.0HR(95%CI)0.45(0.35?0.60)Pa<0.0001PFSprobability(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35Time(months) 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0Atrisk(ALL)克唑替尼

化療therapy 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0Atrisk(ALL)克唑替尼

化療therapyPFSby獨(dú)立放射評審

（亞裔患者)PFS13.6個(gè)月a1-sidedstratifiedlog-ranktest亞裔患者克唑替尼(N=77)化療.(N=80)Events,n(%)46(60)73(91)Median,mo13.67.0HR(95%CI)0.44(0.30?0.65)Pa<0.0001PFSprobability(%)806040200 0 5 10 15 20 25 30 35Time(months) 77 58 38 23 14 4 0 0 80 59 22 8 2 1 0 0Atrisk(Asian)克唑替尼

化療therapy100亞組 na

HR(95%CI)所有患者3430.45(0.35–0.60)Age≥65years550.37(0.17–0.77)Age<65years2880.51(0.38–0.68)Male1310.54(0.36–0.82)Female2120.45(0.32–0.63)Non-Asian1860.53(0.36–0.76)Asian1570.44(0.30–0.65)Smokerorex-smoker1250.64(0.42–0.97)Non-smoker2180.41(0.29–0.58)>1yearsincediagnosis350.14(0.04–0.51)

1yearsincediagnosis3080.52(0.40–0.68)ECOGPS2180.19(0.05–0.76)ECOGPS0/13240.47(0.36–0.62)Adenocarcinoma3220.49(0.37–0.64)Non-adenocarcinoma210.37(0.12–1.10)Metastaticdisease3360.48(0.37–0.63)Locallyadvanceddisease70.54(0.07–3.91)Brainmetastasespresent920.57(0.35–0.93)Brainmetastasesabsent2510.46(0.34–0.63)PFS亞組分析0 1 2HRFavors化療therapyFavors克唑替尼aDatamissingforECOGPS(n=1)ORRaby獨(dú)立放射評審:克唑替尼vs.化療所有患者亞裔患者aRECISTv1.1;b2-sidedPearsonχ2testORR(95%exactCI;%)克唑替尼

(N=172)化療therapy(N=171)Difference:29%(95%CI:20–39)

Pb<0.00017445ORR(95%exactCI;%)克唑替尼

(n=77)化療therapy(n=80)7054Difference:16%(95%CI:1–31)

Pb=0.048100806040200Treatment100806040200TreatmentOS分析

(所有患者)截止到2014年7月，僅有26%OS事件，兩組中位OS數(shù)據(jù)均為成熟克唑替尼治療組在數(shù)值上有延長的趨勢；70%化療組患者（120/171）交叉到后續(xù)的克唑替尼治療中數(shù)據(jù)分析未經(jīng)過交叉后可能的治療混雜影響做校正NR,notreached;a1-sidedstratifiedlog-ranktest所有患者克唑替尼(N=172)化療.(N=171)Events,n(%)44(26)46(27)Median,moNRNRHR(95%CI)0.82(0.54–1.26)Pa0.180Survivalprobability(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35Time(months) 172 152 123 80 44 24 3 0 171 146 112 74 47 21 4 0Atrisk克唑替尼

化療克唑替尼治療組治療相關(guān)性AE列表

（≥15%AE）

所有患者(n=171),n(%)亞裔患者(n=77),n(%)AllgradesGrade3Grade4AllgradesGrade3Grade4Visiondisorderb120(70)0051(66)00Diarrhea98(57)2(1)044(57)00Nausea86(50)1(1)1(1)34(44)00Vomiting68(40)3(2)032(42)1(1)0Elevatedtransaminasesb59(35)20(12)3(2)37(48)11(14)3(4)Constipation55(32)1(1)032(42)00Edemab54(32)1(1)023(30)1(1)0Fatigue41(24)4(2)021(27)2(3)0Dysgeusia41(24)0020(26)00Decreasedappetite38(22)3(2)025(32)3(4)0Neutropeniab36(21)17(10)1(1)16(21)7(9)1(1)Abdominalpainb33(19)0015(19)00Dizzinessb23(13)0012(16)00Stomatitisb17(10)1(1)012(16)00Rash16(9)0012(16)00aEitherin所有患者

orintheAsian亞組bClusteredterm結(jié)論P(yáng)ROFILE1014是在ALK陽性NSCLC中一線對比克唑替尼與含鉑兩藥化療的第一項(xiàng)多中心III期臨床研究該研究的結(jié)果，支持克唑替尼作為ALK陽性NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)方案亞裔患者亞組分析結(jié)果，與全組人群一致，證實(shí)克唑替尼療效顯著優(yōu)于化療（中位PFS13.6個(gè)月）克唑替尼在全組人群及亞裔患者亞組均具有良好的耐受性PROFILE1029研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，研究結(jié)果證實(shí)了在東亞人群，克唑替尼一線治療ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者的PFS明顯優(yōu)于一線鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案克唑替尼是目前唯一一個(gè)三個(gè)III期研究（PFOFILE1007，PROFILE1014，PROFILE1029）證實(shí)了治療晚期ALK陽性NSCLC顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療的ALK抑制劑。克唑替尼的“國人一線數(shù)據(jù)”ALK陽性NSCLC患者治療的全程化管理（1）ALK抑制劑的應(yīng)用時(shí)機(jī)探討

①ALK其他旁路激活的比例更高

②克唑替尼一線數(shù)據(jù)（2）目前FDA已經(jīng)獲批的三種ALK抑制劑的應(yīng)用順序探討ALK抑制劑克唑替尼CeritinibAP26113AlectinibGettingerSN,etal.2014ASCO,Abstr8047CrizotinibAP26113CeritinibAlectinib100001000100101IC50(Nm)NativeT1151TinsL1152RC1156YI1171NF1174LK1196MG1202RD1203NS1206YG1269A根據(jù)不同的ALK激酶域突變選擇二代ALK-TKI？PallG.CurrentOpinioninOncology2015ClinicalCancerResearchFeb.27th,2015未來模式：克唑替尼序貫Ceritinib

治療帶來長期生存ASCEND-1N=71Compassionat