醫(yī)學(xué) SGLT2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用學(xué)習(xí)資料

SGLT2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用目錄CONTENTS01糖尿病概述各類口服降糖藥簡(jiǎn)介SGLT2抑制劑的作用機(jī)制SGLT2抑制劑的臨床應(yīng)用020304201糖尿病概述3

正常糖代謝過(guò)程食物（糖原）甘油、脂肪酸、氨基酸等其他代謝物質(zhì)H2O,CO2,ATP分解代謝合成代謝消化、吸收（糖異生）（糖酵解）血糖胰島素對(duì)糖代謝的作用：促進(jìn)葡萄糖的氧化促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；促進(jìn)葡萄糖磷酸化；促進(jìn)糖原合成；抑制糖異生4多種病因?qū)е乱葝u素分泌和/或作用缺陷，以慢性高血糖為特征，同時(shí)伴有碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂的代謝性疾病。糖尿病定義52型糖尿病病理機(jī)制遺傳易感性,肥胖,生活方式T2DM胰島素抵抗IRb-細(xì)胞功能異常

6胰島素抵抗–降低胰島素效應(yīng)胰島素抵抗葡萄糖異生

葡萄糖攝取葡萄糖攝取高血糖肝臟肌肉組織脂肪組織IR7

-細(xì)胞功能衰竭機(jī)制

-細(xì)胞功能衰竭慢性高血糖糖毒性循環(huán)FFA↑脂毒性Ins過(guò)度分泌胰島素抵抗8大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問(wèn)的，可以詢問(wèn)和交流902各類口服降糖藥簡(jiǎn)介10糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑8192119292010200419981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素α-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑11口服降糖藥的分類中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南.2010.9磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑促胰島素分泌劑雙胍類噻唑烷二酮類α-糖苷酶抑制劑SGLT2抑制劑非促胰島素分泌劑122型糖尿病降糖藥物的作用靶點(diǎn)11α-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類(二甲雙胍)增加骨骼肌和脂肪組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生格列奈類刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4酶，從而升高內(nèi)源性GLP-1水平SGLT2抑制劑：作用靶點(diǎn)？13“八重奏”發(fā)病機(jī)制，獨(dú)缺腎臟靶點(diǎn)的治療手段高血糖胰島β細(xì)胞胰島素分泌受損胰島α細(xì)胞胰高血糖素分泌增多

葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙腸促胰素反應(yīng)減低脂解作用增強(qiáng)肌肉組織葡萄糖攝取減少腸促胰島素DPP-4抑制劑磺脲類藥物AGI二甲雙胍GLP-1RA促進(jìn)飽感、降低食欲二甲雙胍二甲雙胍

噻唑烷二酮類藥物？501503SGLT2抑制劑的作用機(jī)制16腎臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡中起到了重要作用葡萄糖的濾過(guò)

~180g/d葡萄糖的重吸收~180g/d葡萄糖在腎臟的重吸收和再循環(huán)葡萄糖輸入~250g/d:飲食攝入~180g/d葡萄糖生成~70g/d糖異生(肝臟,腎臟)肝糖原分解(肝臟)葡萄糖利用~250g/d:大腦~125g/d腎臟~25g/d身體的其他部分~100g/d每日濾過(guò)和重吸收180g葡萄糖體內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡：凈余～0g/天17腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾，當(dāng)超過(guò)腎糖閾時(shí)，過(guò)量的葡萄糖從尿中排出腎糖閾：是指隨著血糖逐漸升高，尿中開(kāi)始出現(xiàn)葡萄糖，此時(shí)的血糖濃度即為腎糖閾（約10.0mmol/L）。08.3mmol/L13.325排泄閾飽和閾012葡萄糖的過(guò)濾率/

重吸收率/排泄率(mmol/min)3葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值(TmG)開(kāi)始出現(xiàn)糖尿葡萄糖濾過(guò)率通常與血糖濃度成正比過(guò)濾的葡萄糖沒(méi)有排泄排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.518SGLT2特異性高、選擇性高，是腎臟最重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體*SGLT1基因突變會(huì)導(dǎo)致葡萄糖-半乳糖吸收不良綜合征，主要癥狀是嚴(yán)重腹瀉19腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)：SGLT2負(fù)責(zé)90%腎臟葡萄糖的重吸收SGLT2葡萄糖近端小管其余葡萄糖是由SGLT1重吸收(10%)葡萄糖過(guò)濾減少至沒(méi)有葡萄糖排出90%的葡萄糖是由SGLT2重吸收20*p<0.052型糖尿病患者腎小管細(xì)胞

SGLT2表達(dá)和攝糖能力增加研究采用免疫隔離，并從新鮮尿液提取脫落的人近端腎小管上皮細(xì)胞（HEPTECs），對(duì)其進(jìn)行原代培養(yǎng)。高度富集的主要菌株分化并表達(dá)特征性近端腎小管表型標(biāo)記物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、堿性磷酸酶，通過(guò)檢測(cè)相關(guān)標(biāo)記物的表達(dá)情況，評(píng)估2型糖尿病患者腎小管細(xì)胞相關(guān)功能212型糖尿病患者：腎糖閾和TmG（葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值）均升高腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高15%葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值（TmG）：2型糖尿病患者較健康受試者顯著升高32%（p<0.001）T2DM患者腎糖閾和TmG均升高腎糖閾葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值2型糖尿病患者尿液T2DM患者TmG

~420TmG~3170100200300400010203050001002003004000102030500血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)腎糖閾值9.5mmol/L腎糖閾值10.9mmol/L健康受試者葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)22飲食肝臟葡萄糖輸入高血糖血管葡萄糖吸收減少外周組織腎臟：即使出現(xiàn)高血糖，仍持續(xù)重吸收葡萄糖和再循環(huán)胰腺以下原因?qū)е缕咸烟窃诮M織中的吸收減少：胰島素抵抗進(jìn)展性地β細(xì)胞功能障礙胰島素分泌減少葡萄糖‘入與出’不均衡：T2DM患者陷入糖毒性循環(huán)232型糖尿病主要治療目標(biāo)之一是重建患者的血糖平衡目標(biāo)HbA1c水平葡萄糖輸入葡萄糖吸收和清除242型糖尿病患者腎臟調(diào)節(jié)無(wú)法適應(yīng)血糖的變化葡萄糖穩(wěn)態(tài)正常尿液糖尿增加2型糖尿病患者，葡萄糖重吸收增加超出腎臟最大的重吸收范圍導(dǎo)致糖尿腎臟SGLT2為糖尿病治療提供新的途徑：非胰島素依賴的降糖途徑葡萄糖重吸收增加體內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡：凈余～0g/天腎臟葡萄糖重吸收可以作為2型糖尿病治療的潛在靶點(diǎn)25123胰島素作用噻唑烷二酮類

二甲雙胍胰島素釋放磺脲類GLP-1R激動(dòng)劑*DPP-4抑制劑*胰島素替代胰島素葡萄糖的利用胰島素依賴機(jī)制脂肪組織，肌肉和肝臟胰腺葡萄糖排泄/熱量丟失非胰島素依賴機(jī)制SGLT2抑制靶點(diǎn)*除了增加胰島素分泌，這是作用的主要機(jī)制，GLP-1R激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑還起到減少胰高血糖素分泌的作用。DPP-4，二肽基肽酶-4；

GLP-1R，

胰高血糖素樣肽-1受體；SUs，磺脲類藥物。非胰島素依賴性降糖機(jī)制不會(huì)因胰島素抵抗和β細(xì)胞功能而減弱12安達(dá)唐抑制SGLT2，減少腎臟葡萄糖重吸收，排出多余葡萄糖

葡萄糖經(jīng)尿液排出，血糖濃度下降，直接緩解葡萄糖毒

不依賴于胰島素的分泌與敏感性，對(duì)難治性2型糖尿病患者

也有療效SGLT2葡萄糖達(dá)格列凈達(dá)格列凈可以降低2型糖尿病患者的腎糖閾正常腎糖閾值

(180mg/dL,即10mmol/L)糖尿病人腎糖閾值

(220mg/dL)，導(dǎo)致尿糖排出減少。UrinaryGlucoseExcretion(%)PlasmaGlucoseConcentration(mg/dL)使用SGLT2i，腎糖閾值下降，導(dǎo)致尿糖排出增多

2208018000501001328安達(dá)唐?可以降低2型糖尿病患者TmG和腎糖閾安達(dá)唐?治療7天后，2型糖尿病組TmG(葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值)由420mg/min下降至184mg/min,通過(guò)計(jì)算，腎糖閾下降至1.2mmol/L在安達(dá)唐?治療后，糖尿病和健康受試者腎糖閾均顯著降低。此時(shí)計(jì)算的腎糖閾值（由葡萄糖滴定曲線的模型確定）遠(yuǎn)低于最低血漿葡萄糖濃度；

因此，無(wú)法精確確定實(shí)際閾值，此外，計(jì)算的閾值也遠(yuǎn)低于TmG。因此，在安達(dá)唐?治療后，血漿葡萄糖濃度在5.5至8.3mmol/L(100~150mg/dL)之間時(shí)，TmG或腎糖閾雖降低但并不影響血糖。安達(dá)唐治療后TmG~18401002003004000102030500血糖(mmol/L)理論腎糖閾值1.2mmol/l葡萄糖重吸收率(mg/min)基線時(shí)TmG~42001002003004000102030500血糖(mmol/L)腎糖閾值10.9mmol/L葡萄糖重吸收率(mg/min)29‘改堵為疏’-促進(jìn)過(guò)剩的葡萄糖排出1.MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875–85;2.FORXIGA.Summaryofproductcharacteristics,2014.如：“大禹治水，改堵為疏-治水順?biāo)?，水性就下，?dǎo)之入?！备亩聻槭?0安達(dá)唐SGLT2SGLT1未用藥患者，糖分全部被人體重吸收血糖無(wú)法控制使用安達(dá)唐的患者，排除多余糖分，血糖得到控制安達(dá)唐減少腎臟對(duì)葡萄糖的過(guò)量重吸收，將多余糖分排出體外3104SGLT2抑制劑的臨床應(yīng)用32適應(yīng)癥二甲雙胍不能耐受的T2DM患者。當(dāng)飲食和運(yùn)動(dòng)不能使血糖得到滿意控制的成人T2DM患者。對(duì)二甲雙胍或其他降糖藥治療血糖不達(dá)標(biāo)的２型糖尿病患者，可與其他藥物聯(lián)合治療。不良反應(yīng)SGLT2抑制劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)為生殖泌尿道感染，多數(shù)為輕度到中度感染，抗感染治療有效；罕見(jiàn)的不良反應(yīng)有酮癥酸中毒（主要發(fā)生在1型糖尿病患者，未被批準(zhǔn)用于Ｔ1ＤＭ）?？赡艿牟涣挤磻?yīng)還包括急性腎損傷（罕見(jiàn)）、骨折風(fēng)險(xiǎn)（罕見(jiàn)）和足趾截肢（見(jiàn)于卡格列凈）。產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)與注意事項(xiàng)SGLT2抑制劑降