甲磺酸貝舒地爾片-臨床藥品解讀

甲磺酸貝舒地爾片?

是異基因造血干細胞移植后常見并發(fā)癥，由移植的供者免疫細胞攻擊受者（宿主）的細胞，主要累及多器官組織5-7

，是移植后非復(fù)發(fā)性死亡的首要原因10?纖維化是慢性GVHD區(qū)別于急性GVHD的決定性病理特征，導(dǎo)致組織失去活性，最終造成不可逆的功能障礙，嚴重影響患者預(yù)后1,2；其中尤以肺纖維化仍無較好的治療方法，嚴重影響患者肺功能，生存率低國際權(quán)威組織NIH：cGVHD治療以建立免疫耐受以維持免疫穩(wěn)態(tài)，預(yù)防或減少纖維化為目標3,4建議參照藥：無 醫(yī)保目錄內(nèi)無治療慢性移植物抗宿主病后線用藥；

傳統(tǒng)二線治療無優(yōu)選方案

，均不能兼顧免疫穩(wěn)態(tài)恢復(fù)和纖維化

逆轉(zhuǎn)的疾病治療目標；

單臂臨床試驗

，患者基線已使用過蘆可替尼和伊布替尼等多線

傳統(tǒng)療法

對于既往已經(jīng)接受過多線傳統(tǒng)治療的中國患者

，整體患者ORR仍高達73%以上,各器官均可實現(xiàn)臨床完全緩解9

尤其對于生存率僅15%的肺排患者的ORR達37%

，

68%的患者肺部癥狀得到顯著改善12,13

實現(xiàn)免疫穩(wěn)態(tài)

，從而降低感染、

血象異常等不良事件風險

，且不增加原發(fā)惡性血液病復(fù)發(fā)風險8,14用法用量口服，每次0.2g，每日1次，直至慢性移植物抗宿主病病情出現(xiàn)進展需要新的系統(tǒng)性治療為止8疾病流行病學(xué)每年異基因造血干細胞移植數(shù)量1.5w例，約53%發(fā)生cGVHD，其中90%接受激素一線治療，70%進入后線，預(yù)計適用人群約3-5千人11全球唯一選擇性ROCK2抑制劑，治療異基因造血干細胞移植后并發(fā)癥“慢性移植物抗宿主病(cGVHD)”，

唯一可逆轉(zhuǎn)器官纖維化并實現(xiàn)免疫穩(wěn)態(tài)的后線療法

，填補目錄空白1.

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mortality

among

patients

diagnosedwith

chronic

GVHD:

an

updated

analysis

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Cutler

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2021;138(22):2278-2289. 貝舒地爾唯一可實現(xiàn)治療目標：逆轉(zhuǎn)纖維化并實現(xiàn)免疫穩(wěn)態(tài)用于治療對糖皮質(zhì)激素或其他系統(tǒng)治療應(yīng)答不充分的12歲及以上慢性移植物抗宿主病患者80.2g（按C26H24N6O2計）/片，30片/瓶8目錄內(nèi)尚無慢性移植物抗宿主病后線治療，

未滿足需求大

甲磺酸貝舒地爾片

基

本

信

息適應(yīng)癥注冊規(guī)格疾病危害第③階段：異常組織修復(fù)&纖維化1-3

第①階段：

急性炎癥&組織損傷1-3器官受損，甚至危及生命5-7?肺部閉塞性細支氣管炎（BOS）

引發(fā)呼

吸衰竭甚至死亡,存活率僅15%?

眼部引發(fā)結(jié)膜和腺體纖維化，

導(dǎo)致視力

受損甚至失明?關(guān)節(jié)/筋膜cGVHD多累及手腕或手指，

疾病進展可導(dǎo)致殘疾16.98.45.6

5.4?

術(shù)后半數(shù)患者發(fā)生慢性移植物抗宿主病進一步加劇患者后續(xù)治療負擔：

中重度患者直接經(jīng)濟負擔是未發(fā)病患者的3-7倍8 無cGVHD輕度cGVHD

中重度cGVHD2006-2015年患者住院及門診直接經(jīng)濟負擔傳統(tǒng)二線療法存在療效及

安全性不佳等問題二線治療后以肺、肝、眼、生殖

器和關(guān)節(jié)和筋膜緩解率較低9,10目前大多數(shù)GVHD治療方法都側(cè)

重于阻斷炎癥途徑11約50%的cGVHD患者在3-4個月

后還需進行三線治療12二線治療*

~5000例/年包括感染、血象異常如伊布替

尼感染(55%)，易出現(xiàn)真菌感染；蘆可替尼：易出現(xiàn)血小板減少癥(15.2%)、貧血(12.7%%)、肺炎(8.5%)，特別是病毒(如巨細胞病毒)

再激活

9,10,13*指南推薦二線療法包括：?傳統(tǒng)免疫抑制劑：甲氨蝶呤（MTX）、嗎替麥考酚酯（MMF）、西羅莫司、硫唑嘌呤等?蘆可替尼（JAK）、伊布替尼（BTKi）、其他：

IL-12、間充質(zhì)干細胞、體外光分離置換法（ECP）等慢性移植物抗宿主病是一類免疫介導(dǎo)的炎癥性和纖維化疾病，疾病負擔重，傳統(tǒng)治療方案均不能兼顧實現(xiàn)免疫穩(wěn)態(tài)與逆轉(zhuǎn)纖維化免疫抑制治療在控制炎癥的同時?

減弱移植物抗白血病效應(yīng)4?

原發(fā)病復(fù)發(fā)率升高4?

感染風險增加41.CookeKR,etal.Biol

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MarrowTransplant.2019Oct;25(10):2002-2007疾病危害大、經(jīng)濟負擔重~15,000例/年異體造血干細胞移植傳統(tǒng)治療方案無法滿足臨床需求糖皮質(zhì)激素+/-鈣調(diào)磷酸酶抑制劑慢性移植物抗宿主病?

異基因造血干細胞移植手術(shù)費用

高

，患者自費負擔非常重疾病負擔疾

病

負

擔第②階段：慢性炎癥&免疫失調(diào)1-3纖維化問題難以解決安全性問題個別器官緩解差緩解持續(xù)時間短第1年

第2年

第3年

第4年

第5年~90%患者接受一線治療~70%患者一線治療失敗BTK/JAK抑制劑~53%患者發(fā)生cGVHD傳統(tǒng)免疫

抑制劑cGVHD治療路徑其他療法3.3

0.7百萬歐元2.91.5\0.6

0.3

0.7

2.20.87.51.7實現(xiàn)免疫穩(wěn)態(tài)甲磺酸貝舒地爾片逆轉(zhuǎn)纖維化ROCK2

與傳統(tǒng)免疫抑制劑不同

，

作為免疫

調(diào)節(jié)劑

，抑制促炎T細胞功能的同時

改善Treg細胞的數(shù)量和功能

，實現(xiàn)免

疫穩(wěn)態(tài)1-2

與蘆可替尼、

伊布替尼等僅作用于炎癥階段藥物不同

，

可靶向纖維化過程

，以減少甚至逆轉(zhuǎn)纖維化3*?對成纖維細胞中ROCK2的抑制阻止了G-肌動蛋白聚合成F-肌動蛋白，以及心肌素相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(MRTF)對促纖維化基因表達的改變4，這可以抑制肌成纖維細胞的分化并預(yù)防纖維化進展3?

在幼稚T細胞內(nèi)，

減少STAT3磷酸

化，導(dǎo)致促炎細

胞（Th17和Tfh）

下調(diào)，同時增加

STAT5的磷酸化，

導(dǎo)致Treg細胞上

調(diào)，最終恢復(fù)免

疫穩(wěn)態(tài)全球唯一獲批用于12歲以上慢性移植物抗宿主病后線治療的選擇性ROCK2抑制劑

，填補目錄空

白

，

唯一同時實現(xiàn)免疫穩(wěn)態(tài)和逆轉(zhuǎn)纖維化

，創(chuàng)新性獲國內(nèi)外權(quán)威機構(gòu)廣泛認可美國FDA突破性治療

優(yōu)先審評資格孤兒藥認證中國NMPA突破性治療認證歐洲EMA孤兒藥認證突破療法，兒童適用*通過減少膠原蛋白沉積、減少肌成纖維細胞數(shù)量、減弱膽管反應(yīng)等實現(xiàn)多通路逆轉(zhuǎn)肝纖維化；動物試驗證實可阻止cGVHD小鼠肺纖維化STAT3和STAT5是分別調(diào)節(jié)促炎的Th17和Tfh細胞以及抑制性Treg細胞功能的轉(zhuǎn)錄因子；MRTF：心肌素相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子；FN：纖連蛋白；1.Zanin-ZhorovA,etal.

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Pathol.

2015Apr;185(4):909-12；創(chuàng)

新

性創(chuàng)新雙向機制，填補空白對既往已接受過蘆可替尼和伊布替尼等多線傳統(tǒng)治療患者總緩解率仍可達73%-76%ORR(%)80%60%40%20%0%各器官整體緩解率（ORR）69%8%52%4%37%61%

48%31%20%關(guān)節(jié)/筋膜N=100下消化道N=13上消化道N=23口腔N=72食管N=31眼N=97皮膚N=10肝N=13肺N=47獨特機制逆轉(zhuǎn)器官纖維化

唯一可逆轉(zhuǎn)肺纖維化證據(jù)4減少肺組織膠原蛋白和免疫球蛋白異常沉積改善器官病理學(xué)評分0.40.30.20.10.0膠原沉積面積/總面積BM

BM+T

BM+T細胞

細胞細胞

(貝舒地爾)免疫球蛋白沉積/100μm2肺1.00.80.60.40.20.0BM

BM+T

BM+T細胞

細胞

細胞

(貝舒地爾)BM細胞BM+T細胞BM+T細胞(貝舒地爾)BM：骨髓

嚴重肺纖維化-閉塞性細支氣管炎（BOS）患者的最佳ORR達37%肺部cGVHD患者的匯總分析5,6

：BOS患者的最佳緩解率 完全緩解部分緩解37%23%

68%的患者LSS肺部評分出現(xiàn)了具有臨床意義的改善(與基線相比有≥10分的變化)研究名稱研究概況患者基線用藥總緩解率（ORR）ROCKstar1(n=132)全球多中心，

II期單臂，納入了接受

2-5線既往系統(tǒng)性治療后出現(xiàn)持續(xù)活

動性cGVHD表現(xiàn)患者34%接受過伊布替尼29%接受過蘆可替尼76%ORR(N=132)BN101-2012(n=30)中國多中心、II

期單臂，評估了在

中國接受過至少一線系統(tǒng)治療的

cGVHD

患者43.3%既往接受了4線治療

>50%患者既往接受過蘆

可替尼或伊布替尼治療73.3%ORR

(N=30)博鰲RWE3(n=20)上市前博鰲樂城真實世界研究75%既往接受蘆可替尼75%ORR

(N=20)對于既往已經(jīng)接受過多線傳統(tǒng)治療的中國患者，總緩解率（ORR）仍高達73%以上,各器官均可實現(xiàn)臨床完全緩解；尤其對于生存率僅15%的肺排患者的ORR達37%

，

68%的患者肺部癥狀得到顯著改善BOS患者總生存率低7總生存率

15%各器官均可實現(xiàn)臨床完全緩解(CR)，包括難以緩解的器官11.Cutler

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Jan;18(Suppl):S46-52.有

效

性完全緩解部分緩解42%28%14%55%11%44%45%45%26%13%13%21%16%68%39%8%N

=65最佳ORR14%71%51%?貝舒地爾組：納入20例真實世界中12歲及以上、在至少1線以上治療失敗后接受貝舒地爾治療的cGVHD患者?傳統(tǒng)治療組：利用天津健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)平臺，篩選既往臨床診療中12歲及以上、至少接受過2線及以上治療的cGVHD患者作為合成對照臂（47例）*

使用邏輯回歸，基于年齡、性別、累及器官數(shù)等因素計算傾向

性評分，使用最近鄰匹配法進行傾向性評分匹配(PSM)，

卡尺寬度設(shè)為0.8，

匹配比例為1:3。研究的主要終點為無失敗生存(FFS)，定

義為無cGVHD治療改變、非復(fù)發(fā)死亡或腫瘤復(fù)發(fā)的時間，

最長觀察時間為9個月無失敗生存(FFS)的Kaplan-Meier生存曲線

(PSM匹配后)顯示貝舒地爾具有顯著療效優(yōu)勢HR=0.278(0.084,0.917,P=0.036)貝舒地爾組傳統(tǒng)治療組?貝舒地爾組的中位治療時長為12周(IQR8.00,27.00)，中位起效時間為7周。?截至末次隨訪時，

15名患者得到緩解，ORR為75%?43%的患者實現(xiàn)了激素減量，86%的患者LSS評分下降≥7分?貝舒地爾組的不良事件與二期研究所報告的結(jié)果一致，以輕中度為主中國博鰲真實世界：一項中國、真實世界、合成對照臂研究1與國內(nèi)外二期臨床有效性和安全性一致，對比傳統(tǒng)治療顯著降低失敗風險72%不同器官應(yīng)答率75%博

鰲

數(shù)

據(jù)N=16

N=18

N=19

N=17

N=20

N=17

N=2

N=1937.5%2512.5關(guān)節(jié)/筋膜67%2244胃腸道1.

甲磺酸貝舒地爾博鰲真實世界研究.2024國際血液病學(xué)臨床與轉(zhuǎn)化研討會暨第十三屆血液腫瘤兩江論壇CR

PR10042%1132口腔41%5.935食管42%375.3肺4124皮膚806040200100肝ORR(%)705眼100%顯著提高生活質(zhì)量

在69%的患者中觀察到LSS*評分較基線有臨床意義的改善1（降低≥7分）*LSS

李氏癥狀量表(用藥前)(用藥10個月)

（最新隨訪）關(guān)節(jié)僵硬明顯關(guān)節(jié)活動受限、無法

自主行走、硬皮病關(guān)節(jié)可伸展、可攙

扶行走、皮膚變軟走自如、皮膚接近正常應(yīng)答迅速，持久獲益

甲磺酸貝舒地爾片應(yīng)答迅速

，

63%患

者在4周~8周內(nèi)應(yīng)答1

中位治療持續(xù)時間9.4個月2

治療患者的12個月FFS率達56%、

24

個月OS率達89%2mITT人群中的OS率1.00.80.60.40.20.0總體89%月0

6

12

18

24*OS定義為從首次研究藥物給藥到患者死亡的時間

CS/CNI的及時有效減停

，可降低感染和其他器官并發(fā)癥

，穩(wěn)定患者免疫缺陷

，使臨床患者得到獲益3,4100%80%60%40%20%0%CS/CNI用量減停265%45%21%

22%CS減量停用CSCS劑量平均降低停用CNI*CS：類固醇激素;CNI：鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑實現(xiàn)激素減量甚至停藥應(yīng)答迅速、持久獲益、實現(xiàn)激素減停、提高生活質(zhì)量1./rockstar-study-efficacy-data;2.CutlerC,etal.

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Chakraverty

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2021;138(18):1657-1665更

多

獲

益好轉(zhuǎn)、患者行90%?可盡早啟用甲磺酸貝舒地爾治療

，尤其是對于存在嚴重纖維化臨床表現(xiàn)（硬皮、關(guān)節(jié)/筋膜等）

的患者；?對于累及肺部的cGVHD患者

，在病情早期階段應(yīng)用甲磺酸貝舒地爾

，肺部功能改善的可能性較高；?對于存在感染高風險的患者

，尤其是巨細胞病毒（CMV）

再激活的風險

，優(yōu)先推薦使用甲磺酸貝舒地爾治療；?對于血小板、

中性粒細胞或紅細胞低的患者

，優(yōu)先推薦使用甲磺酸貝舒地爾治療

，

其治療中貧血、

中性粒細

胞減少或血小板減少的發(fā)生率較低在肺cGVHD表型為BOS的成年患者中

，建議常規(guī)免疫抑制方案或免疫抑制劑基礎(chǔ)上聯(lián)合甲磺酸貝舒地爾推薦甲磺酸貝舒地爾作為類固醇難治性cGVHD患者的治療藥物（2A類）推薦甲磺酸貝舒地爾200mg每日一次作為≥三線cGVHD患者的治療方案《甲磺酸貝舒地爾治療慢性移植物抗宿主病臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2024年版）》1BOS:

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2《2024年加拿大CTTC慢性移植

物抗宿主病管理和治療指南）》3獲國內(nèi)外權(quán)威指南共識一致及優(yōu)先推薦指

南

推

薦相較其他傳統(tǒng)療法優(yōu)勢臨床關(guān)注的不良事件甲磺酸貝舒地爾片2其他傳統(tǒng)療法3-5感染3-4級感染發(fā)生率低，無新的巨細胞病毒

(CMV)感染報告，

CMV再激活在所有受

試者中僅發(fā)現(xiàn)1例(0.8%)，且與甲磺酸貝

舒地爾片治療無關(guān)感染風險高：蘆可替尼CMV再激活的

概率高達14.6%3；感染

(55%)是伊布

替尼最常見的不良事件，

35%發(fā)生侵

襲性真菌感染4血液學(xué)毒性3-4級血液學(xué)毒性事件發(fā)生率低，貧血

(3%)、中性粒細胞減少(2%)和血小板減

少(2%)蘆可替尼≥3級血液學(xué)毒性事件5

發(fā)生率

高：血小板減少癥(15.2%)、貧血(12.7%)原發(fā)惡性血液病復(fù)發(fā)實現(xiàn)免疫穩(wěn)態(tài)，保留移植物抗白血病效應(yīng)

（GVL）

，治療中原發(fā)疾病復(fù)發(fā)率僅3%免疫抑制劑治療后的復(fù)發(fā)或死亡概率

為33.2%6

【國內(nèi)外安全性警告、黑框警告、

撤市信息】無

最常見(≥20%）的不良反應(yīng)(