碳酸司維拉姆干混懸劑-藥品臨床應(yīng)用解讀

碳酸司維拉姆干混懸劑目錄0102030405安全性有效性創(chuàng)新性公平性藥品基本信息有效性安全性創(chuàng)新性公平性藥品基本信息國(guó)內(nèi)首個(gè)碳酸司維拉姆干混懸劑，可大幅降低透析和非透析CKD高磷血癥患者片劑負(fù)荷，還可有效解決因吞咽、咀嚼困難及不愿接受片劑而影響治療的問(wèn)題，提高服藥依從性藥品通用名：碳酸司維拉姆干混懸劑規(guī)格：0.8g；2.4g說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥：用于控制正在接受透析治療的慢性腎臟病(CKD)成人患者的高磷血癥；用于控制血清磷

≥1.78mmol/L但并未進(jìn)行透析的慢性腎臟病成人患者的高磷血癥；用法用量：根據(jù)血清磷水平，推薦起始劑量為每次0.8g或1.6g，每日口服三次，隨餐服藥；根據(jù)血清磷水平調(diào)整劑量，劑量調(diào)整間隔為2-4周，劑量調(diào)整幅度為每餐0.8g中國(guó)大陸首次上市時(shí)間：2024年01月23日批準(zhǔn)文號(hào)：0.8g，國(guó)藥準(zhǔn)字H20243077；2.4g，國(guó)藥準(zhǔn)字H20243078目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：無(wú)全球首個(gè)上市國(guó)家/地區(qū)及上市時(shí)間：歐盟，2009年06月09日是否為OTC藥品：否是否獨(dú)家：是參照藥品信息碳酸司維拉姆片（商品名：諾維樂(lè)?）參照藥品選擇理由碳酸司維拉姆片是臨床最常用的磷結(jié)合劑，療效確切；二者是相同化合物的不同劑型，中國(guó)獲批臨床適應(yīng)癥和用量一致1，2；碳酸司維拉姆干混懸劑國(guó)外III期臨床研究表明，干混懸劑和片劑相同劑量下臨床療效和安全性無(wú)差異3；較參照藥品優(yōu)勢(shì)降低片劑負(fù)荷。片劑只有0.8g一種規(guī)格，臨床常用劑量4.8~9.6g/d，需要服用6-12片/天4、5。干混懸劑有0.8和2.4g兩種規(guī)格，方便不同劑量需求的患者服用；吞咽方便，口感好。片劑較大且需整片吞服，有效解決吞咽困難患者的服藥問(wèn)題。柑橘口味，還能解決部分不愿意服用片劑患者的服藥問(wèn)題；滿足更廣泛患者群體用藥需求。本產(chǎn)品在美國(guó)和中國(guó)均獲批上市，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥患者包括成人和6歲及以上兒童。EMA同樣批準(zhǔn)干混懸劑可用于6歲及以上兒童患者。1.碳酸司維拉姆干混懸劑說(shuō)明書(shū)；2.諾維樂(lè)說(shuō)明書(shū)；3.AmJKidneyDis.2013;62(4):771-778.4.ChenN,etal.NephrolDialTransplant.2014Jan;29(1):152-60.5.KidneyDis(Basel).2022Dec15;9(2):82-93.高磷血癥是CKD患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

我國(guó)成人高磷血癥患病率高，磷結(jié)合劑使用比例低，治療片劑負(fù)荷高，依從性差，達(dá)標(biāo)率低中國(guó)成人高磷血癥患病率高，血磷達(dá)標(biāo)率低至2022年底，中國(guó)大陸地區(qū)透析CKD患者數(shù)量已達(dá)到100萬(wàn)人3。中國(guó)成人透析CKD患者的患病率為44.0%～71.6%4；非透析CKD患者高磷血癥的患病率為14.83%4;在現(xiàn)有降磷治療基礎(chǔ)上，國(guó)內(nèi)透析CKD患者血磷達(dá)標(biāo)率僅為24.3%5，非透CKD析患者血磷達(dá)標(biāo)率同樣不容樂(lè)觀;高磷血癥磷結(jié)合劑片劑負(fù)荷大，磷結(jié)合劑使用比例低，吞咽或咀嚼困難是重要障礙因素21%吞咽/咀嚼困難及拒絕服藥占停藥原因的21%7透析CKD患者：需要使用磷結(jié)合劑的比例77.2%，其中需要高劑量磷結(jié)合劑治療患者比例27.5%6各危險(xiǎn)因素的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比血磷水平升高對(duì)CKD患者不良預(yù)后影響極大血磷升高可使CKD患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)升高

20%，在各危險(xiǎn)因素中風(fēng)險(xiǎn)比最高1;控制血磷可使CKD患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低

22%2;1.PLoSOne.2018;13(3):e0192895.2.中國(guó)慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南[2019]3.中國(guó)血液凈化,2024,23(05):321-329.4.中華腎臟病雜志,2024,40(4):261-269.5.SciRep.2022Oct6;12(1):16694.6.SciRep.2021;11(1):873.

7..JRenNutr.2014Mar;24(2):105-9.非透析CKD患者：危險(xiǎn)程度越高，高磷血癥患病率越高，磷結(jié)合劑使用比例卻普遍偏低，整體僅13.34%4有效性安全性創(chuàng)新性公平性藥品基本信息碳酸司維拉姆干混懸劑有兩個(gè)劑量規(guī)格，方便劑量調(diào)整，可大幅降低磷結(jié)合劑片劑負(fù)荷,

有效提高服藥依從性，提升血磷達(dá)標(biāo)率有效性安全性創(chuàng)新性公平性藥品基本信息透析患者常需服用多種藥物，片劑負(fù)荷高1，2碳酸司維拉姆片劑中國(guó)劑量滴定臨床試驗(yàn)中常用日劑量為7.2g-9.6g(9-12片)3碳酸司維拉姆干混懸劑

干混懸劑無(wú)片劑負(fù)擔(dān)血液透析腹膜透析14.57±7.5614.63±6.32每日服用片劑數(shù)8±3血液透析腹膜透析9.74±3.37服用藥物種類(lèi)數(shù)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量調(diào)整研究，共納入中國(guó)18個(gè)中心的205例血液透析患者，受試者隨機(jī)接受碳酸司維拉姆（起始劑量為2.4g/d，n=135）或安慰劑（n=70），隨訪8周，研究主要終點(diǎn)為自基線起至治療8周血磷水平的變化，次要終點(diǎn)為自基線起至治療8周血脂（總膽固醇和LDL-c）水平的變化，碳酸司維拉姆平均最大劑量7.2~9.6g/d，最常用的最大劑量為9.6g/d一項(xiàng)回顧性、觀察性研究，研究期間（2009.7.1-2011.6.30）通過(guò)電子病歷記錄篩選出57,612名處方過(guò)磷結(jié)合劑的患者（透析天數(shù)≥120天）。在整個(gè)研究人群中，78.7%

的患者使用了司維拉姆，52.6%的患者使用了醋酸鈣，32.5%的患者使用了碳酸鑭，7.1%的患者使用了任何其他類(lèi)型的磷結(jié)合劑。磷結(jié)合劑占所有片劑負(fù)荷的49%1.RenFail.2024Dec;46(1):2353341.2.KidneyMed.2021Aug27;3(6):1057-10643.NephrolDialTransplant(2014)29:152–160.片劑負(fù)荷比例相較于臨床常用磷結(jié)合劑，司維拉姆安全性良好，干混懸劑治療相關(guān)不良事件發(fā)生率較片劑低有效性安全性創(chuàng)新性公平性藥品基本信息1NephrolDialTransplant(2009)24:3794–3799.2ClinNephrol.2007Dec;68(6):386-91.3NephrolDialTransplant(2009)24:278–285.4ClinNephrol2009Oct;72(4):252-8.碳酸司維拉姆干混懸劑3期臨床研究1碳酸司維拉姆干混懸劑鹽酸司維拉姆片劑治療相關(guān)不良事件9.70%22.60%碳酸司維拉姆片3期臨床研究2碳酸司維拉姆片劑鹽酸司維拉姆片劑胃腸道不良事件20.50%35.90%鹽酸司維拉姆片3期臨床研究3鹽酸司維拉姆片劑醋酸鈣治療相關(guān)不良事件36%35%司維拉姆上市后研究4司維拉姆碳酸鑭不良事件50.90%44.70%胃腸道不良事件23.30%18.20%碳酸司維拉姆片中國(guó)III期臨床研究證實(shí)，在透析或非透析CKD高磷血癥患者中臨床療效顯著1.NephrolDialTransplant(2014)29:152–160.2.KidneyDis(Basel).2022Dec15;9(2):82-93.降磷療效2：非透析CKD高磷血癥患者2.522.572.461.88P<0.0001基線15天29天43天57天篩選血清磷水平（mmol/L）血清磷水平隨時(shí)間變化情況洗脫期劑量調(diào)整期7.1±2.5g/d2.4g/d血液透析患者的中國(guó)III期研究：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量調(diào)整研究，共納入中國(guó)18個(gè)中心的205例血液透析患者，受試者隨機(jī)接受碳酸司維拉姆（起始劑量為2.4g/d，n=135）或安慰劑（n=70），隨訪8周，司維拉姆起始劑量為2.4g/d，根據(jù)臨床將劑量逐漸調(diào)整到7.1±2.5g/d；8周內(nèi)顯著降低血磷水平達(dá)0.68mmol/L（p<0.0001)降磷療效1：透析CKD高磷血癥患者安慰劑碳酸司維拉姆有效性安全性創(chuàng)新性公平性藥品基本信息血液透析患者的中國(guó)III期研究：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共納入38家中心202位非透析慢性腎臟病合并高磷血癥(血清磷≥1.78mmol/L）的患者，接受為期8周的碳酸司維拉姆(N=101)或安慰劑(N=101)治療。碳酸司維拉姆組和安慰劑組的平均血清磷水平基線相似（2.13±0.35mmol/Lvs.2.12±0.37mmol/L）。治療過(guò)程中，碳酸司維拉姆組的平均血清磷水平從基線開(kāi)始逐漸下降，第8周時(shí)，碳酸司維拉姆組血清磷水平的平均降幅顯著高于安慰劑組（-0.22±0.47mmol/Lvs.0.05±0.44mmol/L，p＜0.0001）碳酸司維拉姆干混懸劑參比制劑III期臨床研究證明與同劑量片劑控制血磷的療效相當(dāng)

本產(chǎn)品與原研參比制劑等效1.NephrolDialTransplant(2009)24:3794–3799.2.司維拉姆干混懸劑BE實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)–非公開(kāi)碳酸司維拉姆干混懸劑（原研）III期臨床研究一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、交叉設(shè)計(jì)研究。31名血液透析患者被隨機(jī)分配至碳酸司維拉姆干混懸劑或鹽酸司維拉姆片治療組，為期4周，然后交叉使用另一種治療方案，持續(xù)4周。碳酸司維拉姆干混懸劑和鹽酸司維拉姆片在控制血清磷方面具有等效性，并且在接受血液透析的CKD患者中耐受性良好。基于上述研究，同時(shí)參考鹽酸司維拉姆非臨床、臨床的有效性、安全性數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了碳酸司維拉姆干混懸劑（規(guī)格：0.8g、2.4g）的上市申請(qǐng)干混懸參比制劑與片劑在控制血清磷方面具有等效性1血清磷水平（mmol/L）有效性安全性創(chuàng)新性公平性藥品基本信息碳酸司維拉姆干混懸劑體外生物等效性研究依據(jù)FDA在2014年12月修訂的“碳酸司維拉姆干混懸劑BE指南草案”，指南推薦采用體外生物等效性研究，主要包括體外平衡結(jié)合研究和體外動(dòng)力學(xué)結(jié)合研究，在pH4.0和pH7.0、酸預(yù)處理和無(wú)酸預(yù)處理?xiàng)l件下，通過(guò)檢測(cè)濾液中未結(jié)合的磷酸鹽，間接計(jì)算出與碳酸司維拉姆結(jié)合的磷酸鹽量。生物等效性的評(píng)價(jià)指標(biāo)為體外平衡結(jié)合研究中朗格繆爾（Langmuir）結(jié)合常數(shù)K2幾何均值比值的的90%置信區(qū)間應(yīng)在80%～120%內(nèi)。本品與參比制劑生物等效2*參比制劑是（Renvela?）*目前暫未獲得國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心出具的《技術(shù)審評(píng)報(bào)告》磷結(jié)合劑有效性片劑負(fù)荷多效性蓄積含鋁磷結(jié)合劑有效低無(wú)有醋酸鈣或碳酸鈣有效高無(wú)有司維拉姆有效高有無(wú)碳酸鑭有效低無(wú)少量鈣-鎂磷結(jié)合劑有效高無(wú)少量檸檬酸鐵有效高無(wú)有羥基氧化鐵有效低無(wú)無(wú)《KDIGO指南》1：限制使用含鈣磷結(jié)合劑(2B)《中國(guó)慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南》2從患者終點(diǎn)事件的臨床獲益，以及預(yù)防血管鈣化和無(wú)動(dòng)力性骨病等并發(fā)癥的角度出發(fā)，我們不再建議將司維拉姆或碳酸鑭等非鈣磷結(jié)合劑作為含鈣磷結(jié)合劑的替代或補(bǔ)充，而是可以作為一線磷結(jié)合劑?！吨袊?guó)圍透析期慢性腎臟病管理規(guī)范》3推薦不含鈣磷結(jié)合劑作為一線磷結(jié)合劑。目前常用的不含鈣磷結(jié)合劑主要有司維拉姆和碳酸鑭。201720192021司維拉姆片劑作為唯一兼具有效性、多效性且無(wú)蓄積的磷結(jié)合劑，唯一的缺陷是片劑負(fù)荷高4國(guó)內(nèi)外慢性腎臟病管理指南和規(guī)范均推薦司維拉姆作為CKD高磷血癥治療的一線藥物

碳酸司維拉姆干混懸劑克服了片劑負(fù)荷高的不足1KidneyInternationalSupplements(2017)7,1–59.2中國(guó)慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南.北京:人民衛(wèi)生出版社,2019.3中華腎臟病雜志(2022);38(5),453-464.4JNephrol.2016Jun;29(3):329-340.使用“磷結(jié)合劑”一詞在PubMed上檢索了2010年1月至2015年10月間出現(xiàn)的出版物。刪除了其中有關(guān)生物化學(xué)、化學(xué)、環(huán)境、獸醫(yī)學(xué)和材料科學(xué)的文章。刪除重復(fù)的文章后，還剩下266篇出版物。隨后，重點(diǎn)放在原創(chuàng)性研究、人體研究，尤其是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)?？紤]到成本環(huán)境的快速變化、特定國(guó)家的具體情況以及潛在的雙邊關(guān)系，本綜述忽略了成本分析有效性安全性創(chuàng)新性公平性藥品基本信息碳酸司維拉姆干混懸劑大幅降低片劑負(fù)荷，方便劑量調(diào)整和服用，解決吞咽和咀嚼困難患者用藥需求

提高磷結(jié)合劑治療依從性，提升血磷達(dá)標(biāo)率有效性安全性創(chuàng)新性公平性藥品基本信息0.8g和2.4g兩個(gè)劑量規(guī)格，更易滴定至最大治療量，大幅降低片劑負(fù)荷，提高治療依從性，提升血磷達(dá)標(biāo)率；國(guó)內(nèi)獲批磷結(jié)合劑中唯一干混懸劑型，服藥方式簡(jiǎn)單方便，不受片劑數(shù)量、大小、硬度及口味的影響，滿足更廣泛患者群體的治療需求；*碳酸司維拉姆干混懸劑注冊(cè)分類(lèi)：化學(xué)藥品3類(lèi)為特殊人群提供治療選擇，解決吞咽和咀嚼困難患者的用藥需求；碳酸司維拉姆干混懸劑彌補(bǔ)片劑劑量規(guī)格單一和服用不方便的不足，方便患者服用，

提升治療依從性，提高血磷達(dá)標(biāo)率，改善不良預(yù)后，減輕患者和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)血磷是CKD透析和非透析患者常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，檢測(cè)方法成熟，高磷血癥診斷是基于檢測(cè)結(jié)果，操作和審核簡(jiǎn)單、明確；本藥品是磷結(jié)合劑，只針對(duì)CKD患者高磷血癥，不存在臨床濫用風(fēng)險(xiǎn)，也不存在超說(shuō)明書(shū)用藥的可能性；高磷血癥是CKD透析和非透析患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，磷結(jié)合劑是臨床必須用藥；國(guó)內(nèi)外指南均將司維拉姆推薦為一線磷結(jié)合劑本藥品為干混懸劑，服用簡(jiǎn)單方便，無(wú)片劑負(fù)擔(dān)?？捎行岣?/p>