麻醉藥理學(xué) 阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥

阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥

(Opioid

analgesics)第三章阿片類藥物

（以芬太尼、瑞芬太尼為代表）

異丙酚

咪唑安定21世紀(jì)新三類如果沒有麻醉鎮(zhèn)痛藥

在使用麻醉劑之前，慘死在外科醫(yī)生刀下的人所經(jīng)受的痛苦無(wú)可名狀由于手術(shù)時(shí)病人十分痛苦，休克極多，迫使手術(shù)向快速方向發(fā)展。在這些快刀手中，最出名的是英國(guó)醫(yī)生羅伯特·李斯頓，他以手術(shù)奇快著稱，人稱“李斯頓飛刀”。“李斯頓飛刀”三個(gè)特別令人膽寒的病例在兩分半鐘內(nèi)切下患者的腿，但由于用力過(guò)猛，同時(shí)也切下了患者的睪丸；一名頸部潰爛的少年，由于李斯頓的過(guò)分自信而導(dǎo)致誤診，當(dāng)他用刀切開患部時(shí)，少年立即噴血不止而死；他還創(chuàng)造了一起歷史上惟一死亡率達(dá)３００％的手術(shù)紀(jì)錄：被他以神速切下腿部的患者翌日因感染死去（這在當(dāng)時(shí)相當(dāng)常見），他的助手則被他失手切斷手指，亦因感染而死去，另一個(gè)無(wú)辜受害者是在場(chǎng)觀摩手術(shù)的一位名醫(yī)，被他刺中兩腿間的要害，因恐懼而休克致死。

關(guān)于疼痛一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，伴有緊張、不安的主觀感覺，可引起生理功能紊亂，甚至休克。機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī)制，提醒機(jī)體避開或處理傷害。許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)之一。對(duì)診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛。疼痛緩解疼痛的藥物分類廣義鎮(zhèn)痛藥：

鎮(zhèn)痛藥：又稱“阿片類鎮(zhèn)痛藥”、“麻醉性鎮(zhèn)痛藥”、“成癮性鎮(zhèn)痛藥”、“中樞性鎮(zhèn)痛藥”解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥局麻藥部分抗抑郁藥對(duì)某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物（卡馬西平）鎮(zhèn)痛藥分類鎮(zhèn)痛藥：為一類作用于CNS，選擇性減輕或緩解疼痛，同時(shí)消除疼痛引起的情緒反應(yīng)。阿片受體激動(dòng)藥：?jiǎn)岱?、哌替啶、芬太尼阿片受體激動(dòng)-阻斷藥：噴他佐辛阿片受體阻斷藥：納洛酮非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥：曲馬朵阿片受體阿片受體的發(fā)現(xiàn)：

1973年，提出存在阿片受體

1975年，從腦內(nèi)分離出內(nèi)源性配基

1980年，人工合成許多阿片肽物質(zhì)

1993年，受體分子克隆成功

1994年，克隆出孤兒受體ORL-R1995年，克隆出內(nèi)源性配體孤啡肽FQ

（阿片類）激動(dòng)阿片受體（與μ、δ、κ、σ親和力、活性不同），激活了腦內(nèi)“抗痛系統(tǒng)”，阻斷痛覺傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。

提示：腦內(nèi)有阿片樣物質(zhì)—內(nèi)源性阿片肽（腦啡肽）與受體結(jié)合，形成體內(nèi)鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。enkephalin（腦啡肽）、

dynorphins（強(qiáng)啡肽）andendorphins（內(nèi)嗎啡肽）及嗎啡肽等約20種與阿片類藥物作用相似的肽，統(tǒng)稱為內(nèi)源性阿片肽。亮啡肽強(qiáng)啡肽內(nèi)嗎啡肽未明確

δκμσ

孤啡肽(FQ)孤兒阿片受體阿片受體阿片受體的分布：脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)

——與疼痛有關(guān)邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核——與情緒及精神活動(dòng)有關(guān)中腦蓋前核——與縮瞳有關(guān)孤束核——與咳嗽反射、呼吸中樞、中樞交感張力血壓有關(guān)(↓)腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核

——胃腸活動(dòng)阿片受體分型：、、、受體作用內(nèi)源性配基代表藥物

脊髓以上鎮(zhèn)痛、呼吸抑制

β-內(nèi)啡肽

嗎啡、哌替啶

心率減慢、欣快感、依賴性

脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳

強(qiáng)啡肽噴他佐新輕度呼吸抑制丁丙諾啡

調(diào)控受體活性

亮啡肽？

煩躁不安、瞳孔散大、幻覺、？噴他佐辛

興奮、呼吸和心率增快、血壓升高作用機(jī)制阿片類作用于阿片受體

膜電位超極化

神經(jīng)末梢的遞質(zhì)（P物質(zhì)、Ach、NA、DA等）釋放減少

阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞

產(chǎn)生各種效應(yīng)阿片類作用于CNS阿片受體，抑制P物質(zhì)的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。中樞痛覺傳導(dǎo)及阿片類的鎮(zhèn)痛作用脊髓接受神經(jīng)元脊髓后根痛覺傳入神經(jīng)元脊髓中間神經(jīng)元P物質(zhì)腦啡肽第二節(jié)阿片受體激動(dòng)藥阿片源于希臘文opium------意為“漿汁”，指罌粟果實(shí)漿汁的干燥物特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大反復(fù)應(yīng)用易成癮呼吸抑制需按《麻醉藥物管理?xiàng)l例》嚴(yán)加管理Narcotics木僵（拉丁語(yǔ)）Opium漿汁Morphine夢(mèng)神鎮(zhèn)痛藥發(fā)展簡(jiǎn)史公元前古巴比倫人已知其精神作用4000年前古阿拉伯醫(yī)生已用其治病(止瀉藥)

后來(lái)由阿拉伯商人帶入東方1803年首次分離出morphine1874年合成二乙酰嗎啡（海洛因）1939年人工合成哌替啶1943年合成烯丙嗎啡美麗的背后不一定仍然是美麗。嗎啡morphine嗎啡是阿片中的主要生物堿基本骨架：氫化菲核成份：

菲類:嗎啡（10%）-----鎮(zhèn)痛

異喹啉類:罌粟堿-----平滑肌解痙

20多種生物堿中，僅有嗎啡、可待因、罌粟堿具有臨床應(yīng)用價(jià)值。體內(nèi)過(guò)程sc吸收不恒定；im吸收較好脂溶性低，少量通過(guò)血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用血漿蛋白結(jié)合率低（約35%）主要在肝臟代謝，大部分自腎排出T1/2=2.5～3.5h代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡糖醛酸具更強(qiáng)藥理活性,t1/2更長(zhǎng)可通過(guò)胎盤，也可經(jīng)乳汁分泌藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)消化道心血管系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)

——與激動(dòng)丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)及脊髓膠質(zhì)區(qū)的阿片受體有關(guān)鎮(zhèn)痛：對(duì)各種軀體內(nèi)臟疼痛均有效對(duì)持續(xù)性鈍痛的效果＞間斷性銳痛對(duì)組織損傷、炎性疼痛及腫瘤所致疼痛的效果＞神經(jīng)性疼痛椎管內(nèi)給藥產(chǎn)生節(jié)段性鎮(zhèn)痛，無(wú)意識(shí)消失，對(duì)視聽覺無(wú)影響鎮(zhèn)靜、致欣快作用：消除緊張、焦慮和恐懼等情緒反應(yīng)提高患者對(duì)疼痛的耐受力安靜環(huán)境下易誘導(dǎo)入睡，但易被喚醒部分病人可出現(xiàn)欣快感（euphoria）

——與中腦復(fù)側(cè)背蓋區(qū)-伏隔核DA能神經(jīng)通路與阿片肽/受體系統(tǒng)互動(dòng)有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)呼吸抑制

降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性（

2）

抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞嗎啡激動(dòng)延腦呼吸中樞的阿片受體所致劑量依賴性使呼吸頻率減慢，潮氣量減少抑制呼吸時(shí)，不伴隨對(duì)血管運(yùn)動(dòng)中樞的抑制

嗎啡中毒致死的主要原因中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)咳作用

鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)，對(duì)各種劇咳均有效；易成癮與激動(dòng)延腦孤束核阿片受體有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他中樞作用縮瞳作用：激動(dòng)中腦蓋前核阿片受體使動(dòng)眼神經(jīng)興奮，引起瞳孔縮小針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的特征之一平滑肌止瀉，致便秘明顯提高胃腸道平滑肌張力，抑制推進(jìn)性蠕動(dòng)回盲瓣及肛門括約肌張力提高消化液分泌減少中樞抑制，便意遲鈍使Oddi

括約肌收縮，引起膽絞痛(阿托品可拮抗)提高膀胱括約肌張力，引起排尿困難增加支氣管平滑肌張力，誘發(fā)/加重哮喘對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程心血管系統(tǒng)擴(kuò)張阻力血管及容量血管，體位性低血壓

機(jī)制：促進(jìn)組胺釋放孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低能模擬缺血預(yù)適應(yīng)(IPC)保護(hù)缺血心肌，減少梗死病灶，減少死亡心肌數(shù)目（K+激活）抑制呼吸，CO2潴留，可產(chǎn)生繼發(fā)性腦血管擴(kuò)張，引起ICP增高

※嗎啡本身使腦血流減少、ICP降低臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：對(duì)各種疼痛均有效用于其它鎮(zhèn)痛藥無(wú)效的急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷等血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)靜作用擴(kuò)張血管作用內(nèi)臟絞痛，需加用解痙藥（阿托品）用于晚期癌痛（按照三級(jí)止痛的原則）椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難，可在強(qiáng)心苷、氨茶堿及吸氧的同時(shí)，靜注嗎啡機(jī)制：

擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安，減輕心臟負(fù)荷

降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解呼吸困難

——伴休克、昏迷、痰液過(guò)多、嚴(yán)重肺部疾患者禁用，支氣管哮喘者禁用3.止瀉：用于各型腹瀉以減輕癥狀。常用阿片酊、復(fù)方樟腦酊對(duì)細(xì)菌性痢疾，應(yīng)合用抗生素4.麻醉前給藥、復(fù)合麻醉用藥不良反應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：惡心，嘔吐，眩暈；嗜睡，偶見煩躁不安；便秘；排尿困難，尿潴留；膽絞痛；呼吸抑制，顱內(nèi)壓升高；體位性低血壓。2.耐受性、成癮性連續(xù)應(yīng)用嗎啡可出現(xiàn)明顯的耐受性（3-5d）最終成癮，一旦停藥則出現(xiàn)戒斷癥狀戒斷表現(xiàn)：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等甚至造成社會(huì)危害停藥6～10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36～48h最嚴(yán)重，5d大部分癥狀消失2.耐受性、成癮性耐受性、成癮性與內(nèi)源性阿片肽生成與釋放減少有關(guān)（負(fù)反饋機(jī)制）。戒斷癥狀可能也與藍(lán)斑核NA能神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)——可樂定拮抗脫癮治療：脫毒（替代療法）——美沙酮康復(fù)回歸社會(huì)3.急性中毒：用量過(guò)大引起中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣（兩側(cè)對(duì)稱，嚴(yán)重缺氧時(shí)擴(kuò)大）血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。搶救措施：納洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡(luò)酮無(wú)效則morphine中毒診斷可疑。對(duì)癥治療：給氧、人工呼吸、補(bǔ)液六、禁忌癥新生兒、嬰兒禁用于孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦——對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程禁用于支氣管哮喘及肺心病患者——呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高者禁用(腦血管擴(kuò)張)肝功能不全者慎用；膽絞痛者不能單獨(dú)使用診斷未明的疼痛如急腹癥不應(yīng)盲目止痛人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶（度冷丁pethidine,dolantin

）芬太尼（fentanyl

）及其衍生物美沙酮二氫埃托啡哌替啶Pethidine,dolantin中樞神經(jīng)系統(tǒng):作用于CNS的μ阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用。少數(shù)患者有欣快感

——鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/10，持續(xù)時(shí)間僅2~4h成癮性較嗎啡慢而輕呼吸抑制作用較弱；對(duì)咳嗽中樞抑制較輕易致眩暈、惡心、嘔吐有較弱阿托品樣作用，故無(wú)縮瞳作用

平滑肌中度提高胃腸道平滑肌及括約肌張力，減少推進(jìn)性蠕動(dòng)，因持續(xù)時(shí)間短不易引起便秘也無(wú)止瀉作用較少引起尿潴留可引起膽道括約肌痙攣，但比嗎啡弱大劑量時(shí)可收縮支氣管平滑?。恢委熈坎划a(chǎn)生該效果不對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮平滑肌的興奮作用，不延長(zhǎng)產(chǎn)程心血管系統(tǒng)擴(kuò)張血管，引起體位性低血壓抑制呼吸，導(dǎo)致CO2蓄積，腦血管擴(kuò)張，ICP升高藥理作用臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：用于各種劇痛對(duì)內(nèi)臟絞痛應(yīng)合用解痙藥阿托品等產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2~4小時(shí)內(nèi)不宜使用哌替啶能通過(guò)胎盤，且新生兒對(duì)哌替啶的呼吸抑制作用極敏感臨床應(yīng)用2.心源性哮喘：（可替代嗎啡）

擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷

消除恐懼不安情緒，減輕心臟負(fù)荷

降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解呼吸困難3.麻醉前給藥及人工冬眠：哌替啶、氯丙嗪和異丙嗪組成冬眠合劑不良反應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：眩暈，惡心，嘔吐，體位性低血壓，心悸，呼吸抑制無(wú)便秘和尿潴留不縮瞳2.急性中毒偶爾出現(xiàn)阿托品樣癥狀：瞳孔散大、心動(dòng)過(guò)速、煩躁等中毒出現(xiàn)興奮癥狀時(shí)，納洛酮可使其加重，宜用地西泮或巴比妥類藥物解除3.久用可成癮4.禁忌癥同嗎啡芬太尼及其衍生物芬太尼fentanyl舒芬太尼sufentanyl阿芬太尼alfentanyl瑞芬太尼remifentanyl

——被譽(yù)為21世紀(jì)的阿片類藥藥理作用鎮(zhèn)痛作用：（以芬太尼為1）衍生物鎮(zhèn)痛強(qiáng)度持續(xù)時(shí)間芬太尼11（30min）阿芬太尼1/41/3(超短效)舒芬太尼5～102瑞芬太尼1藥理作用呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸頻率減慢心血管抑制輕：——突出優(yōu)點(diǎn)心肌收縮力－；BP－；芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼引起心動(dòng)過(guò)緩，可用阿托品對(duì)抗；小劑量芬太尼、舒芬太尼可減弱氣管插管引起的高血壓反應(yīng)——與孤束核及第ⅨⅩ對(duì)腦神經(jīng)阿片受體有關(guān)可引起惡心、嘔吐；無(wú)組胺釋放作用體內(nèi)過(guò)程芬太尼脂溶性高，易通過(guò)血腦屏障，然后進(jìn)行再分布（尤其肌肉、脂肪組織）注藥20～90min后，出現(xiàn)“第二較低峰值”

——與藥物從周邊室轉(zhuǎn)移到血漿有關(guān)（由胃壁、肺釋放入循環(huán)中）單次注射作用時(shí)間短暫（再分布），但消除半衰期較長(zhǎng)4.2h肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為主，代謝產(chǎn)物無(wú)活性舒芬太尼與芬太尼相比,鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)；脂溶性是fentanyl的2倍，易透過(guò)血腦屏障，蛋白結(jié)合率高，但分布容積小T1/2β短，但鎮(zhèn)痛強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)；原因：

與阿片受體親和力強(qiáng)代謝產(chǎn)物去甲舒芬太尼也有藥理活性(相當(dāng)與芬太尼)阿芬太尼“超短效鎮(zhèn)痛藥”與芬太尼相比：脂溶性低，蛋白結(jié)合率高，分布容積1/4，T1/2β=1/3～1/2。脂溶性低，但起效快原因：

pKa6.8＜生理PH，在PH＝7.4時(shí)，85％呈非解離狀態(tài)，易與透過(guò)血腦屏障瑞芬太尼不依賴于肝腎功能可被組織或血漿中非特異性酯酶迅速水解靜脈輸注即時(shí)半衰期——始終在4min以內(nèi)（三）瑞芬太尼（remifentanil）

Remifentanil為芬太尼家族中的最新成元，由于其獨(dú)特的性能，被譽(yù)為21世紀(jì)的阿片類藥物。芬太尼是1959年合成瑞芬太尼是1996年合成，2001年國(guó)產(chǎn)化，目前正在國(guó)內(nèi)推廣。瑞芬太尼是純?chǔ)淌荏w激動(dòng)劑，其主要特點(diǎn)是：瑞芬太尼是作用效能比芬太尼強(qiáng)而作用時(shí)間比芬太尼短，其作用強(qiáng)度是芬太尼的2~4倍，作用時(shí)間是芬太尼的1/4。

臨床應(yīng)用復(fù)合全麻的組成部分Ⅱ型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)(NLA):氟芬合劑心血管手術(shù)麻醉——安全性好阿芬太尼—短效，適于靜脈滴注瑞芬太尼—消除迅速

缺點(diǎn)：術(shù)后無(wú)鎮(zhèn)痛作用目前制劑含甘氨酸，不能用于椎管內(nèi)注射不良反應(yīng)眩暈、惡心、嘔吐、膽道括約肌痙攣等可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影響通氣

——肌松藥或阿片受體拮抗藥處理。反復(fù)注射出現(xiàn)延遲性呼吸抑制依賴性美沙酮methadone作用與嗎啡相似，口服與注射同樣有效鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間與嗎啡相當(dāng)，耐受性與成癮性發(fā)生慢，戒斷癥狀輕用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛，也用于吸毒成癮者脫癮

二氫埃托啡dihydroetorphine我國(guó)生產(chǎn)的強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛效能最強(qiáng)，作用短成癮性強(qiáng)，已被淘汰

阿片受體的激動(dòng)－阻斷劑是指對(duì)阿片受體兼有激動(dòng)和拮抗作用的藥物，此類藥物主要激動(dòng)К受體，對(duì)δ受體也有一定的激動(dòng)作用，由于對(duì)阿片受體亞型的的作用不同，這類藥物與純粹的阿片受體激動(dòng)劑有一些區(qū)別：鎮(zhèn)痛作用弱呼吸抑制作用輕很少產(chǎn)生耐藥性可引起煩躁不安第三節(jié)阿片受體激動(dòng)－阻斷劑阿片受體激動(dòng)-阻斷藥噴他佐辛pentazocine(鎮(zhèn)痛新)可激動(dòng)、受體，但拮抗受體鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3，呼吸抑制作用為其1/2可提高NA水平——加快心率、升高血壓可減弱嗎啡

的鎮(zhèn)痛作用。成癮性很小，能促進(jìn)嗎啡戒斷