密蓋息產(chǎn)品介紹

1崗前培訓(xùn)產(chǎn)品知識主要內(nèi)容2

產(chǎn)品簡介骨質(zhì)疏松骨痛介紹骨質(zhì)疏松長期治療的必要性鮭魚降鈣素的療效鮭魚降鈣素的用法用量鮭魚降鈣素是骨質(zhì)疏松的推薦藥物競爭產(chǎn)品1.產(chǎn)品簡介3一、密蓋息的化學(xué)結(jié)構(gòu)及合成分泌（１）

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17CYSCYSPRONHH32個氨基酸組成的多肽在所有降鈣素中鮭魚降鈣素的生物活性最高，是人降鈣素的40-50倍密蓋息為人工合成鮭魚降鈣素1961年，H.Copp首次發(fā)現(xiàn)Foster證實降鈣素在哺乳類由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞1969年，Niall測定鮭魚降鈣素的氨基酸序列，Guttmann人工合成鮭魚降鈣素一、密蓋息的化學(xué)結(jié)構(gòu)及合成分泌（２）

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降鈣素是由甲狀腺C細(xì)胞合成分泌，受血鈣濃度的調(diào)節(jié)血鈣濃度增高時分泌增加，血鈣降低時分泌減少同時它也能調(diào)節(jié)血鈣濃度，其作用與甲狀旁腺素(PTH)及維生素D相反二、密蓋息的藥理作用（1）

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密蓋息降血鈣的機理：人體內(nèi)鈣平衡主要受降鈣素、PTH及VitD代謝物的影響。血鈣濃度升高，通過急速調(diào)節(jié)系統(tǒng)會使降鈣素分泌增加，PTH分泌減少，從而降低血鈣。如果血鈣濃度過低，則產(chǎn)生相反的作用，抑制降鈣素的分泌，增加PTH的分泌。降鈣素血鈣的機理主要有3個方面：抑制溶骨：降鈣素通過降低破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性，直接抑制骨吸收增加鈣離子從腎臟排泄減少消化道的鈣吸收二、密蓋息的藥理作用（2）

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密蓋息抑制骨吸收、促進骨形成：經(jīng)靶細(xì)胞受體直接抑制破骨細(xì)胞的活性密蓋息抑制破骨細(xì)胞的數(shù)量促進成骨細(xì)胞的活性降鈣素抑制骨吸收、降低骨轉(zhuǎn)換率8破骨細(xì)胞在吞噬骨頭，在骨小梁上形成吸收陷窩給予降鈣素后，破骨細(xì)胞萎縮并失去活性

降鈣素不導(dǎo)致

破骨細(xì)胞凋亡使用更加安全干細(xì)胞破骨細(xì)胞前體破骨細(xì)胞單核細(xì)胞吞噬細(xì)胞降鈣素減少破骨細(xì)胞數(shù)量二、密蓋息的藥理作用（3）

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密蓋息具有顯著的鎮(zhèn)痛作用：關(guān)于降鈣素止痛的機理尚不明確，可能的機制有：降鈣素能抑制局部炎癥組織中前列腺素的濃度降鈣素可使血鈣濃度下降，調(diào)節(jié)疼痛控制系統(tǒng)降鈣素作用于β-內(nèi)啡肽-阿片系統(tǒng)，升高內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)β-內(nèi)啡肽的含量降鈣素作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛調(diào)控系統(tǒng)，作用于中樞痛覺感受區(qū)的特異性受體溶骨使骨小梁破壞，引起溶骨性骨痛，密蓋息抑制破骨細(xì)胞活動，抑制溶骨具有遠(yuǎn)期鎮(zhèn)痛作用三、密蓋息的藥代動力學(xué)（1）

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吸收：密蓋息能在消化道內(nèi)被迅速水解，喪失活性，因此只能通過靜脈、肌肉及皮下用藥同時也能通過鼻粘膜吸收，維持較高的生物活性三、密蓋息的藥代動力學(xué)（2）

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生物利用度：鮭魚降鈣素經(jīng)肌肉和靜脈注射均能夠有效吸收，其血漿蛋白結(jié)合率為30-40%與靜脈用藥相比，肌肉和皮下用藥的生物活性為70%，常能在1小時內(nèi)達(dá)到血藥濃度峰值鮭魚降鈣素在體內(nèi)的代謝清除率為200ml/min,半衰期70-90min與肌注50IU降鈣素相比，同劑量降鈣素經(jīng)鼻吸收后生物利用為50%，其血藥濃度是劑量依賴性的，常緩慢的達(dá)到平穩(wěn)的水平，持續(xù)3-4小時，鼻炎時粘膜對藥的吸收及血藥濃度均增加三、密蓋息的藥代動力學(xué)（3）

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分布與排泄：鮭魚降鈣素經(jīng)皮下注射后分布容積為20L無法通過胎盤屏障，但能否進入乳汁和血腦屏障尚無定論降鈣素主要由腎臟排泄，排泄物中有2%為原形腎功能不全時，其清除率比正常人慢3-5倍使用時應(yīng)注意調(diào)節(jié)劑量三、密蓋息的藥代動力學(xué)（4）

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不良反應(yīng)和耐受性：一般患者對鮭魚降鈣素有良好的耐受性肌肉及皮下用藥初期會出現(xiàn)輕微的惡心、嘔吐等消化道癥狀（8-10%）及面部發(fā)紅潮熱（2-5%）偶爾出現(xiàn)少尿、腹瀉；持續(xù)用藥后癥狀會自然消失相對而言，鼻噴劑的副作用更少四、主要適應(yīng)證

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骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松性骨痛骨質(zhì)疏松骨折轉(zhuǎn)移性骨腫瘤Paget’s病高鈣血癥長期使用降鈣素治療，可出現(xiàn)“逃逸現(xiàn)象”，即降鈣素療效下降，這個現(xiàn)象被認(rèn)為是降鈣素結(jié)合部未飽和所致，并非是產(chǎn)生抗體，停藥一段時間或使用皮質(zhì)激素治療可使降鈣素的治療效果恢復(fù)五、用量和用法(1)

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密蓋息可以通過鼻內(nèi)、皮下、肌肉和靜脈途徑給藥。對于各種具有應(yīng)用指征疾病的給藥推薦途徑概括如下：指征給藥途徑注射靜脈滴注皮下肌注靜注骨質(zhì)疏松癥XXPaget’s病XX高鈣血癥

-急性XX

-慢性XX神經(jīng)營養(yǎng)不良癥XX五、用量和用法(2)

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密蓋息在推薦的劑量時，所有給藥的四條途徑都具有良好的局部和全身的耐受性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥： 注射劑：每日50-100IU或隔日100IU，皮下或肌肉注射，取決于疾病程度Paget’s?。?注射劑：每日100IU皮下或肌肉注射。部分病例可隔日50IU，特別是臨床癥狀和體征改善之后。另一方面，必要時劑量可增加到200IU/日高鈣血癥（高鈣血癥危象的緊急處理）：靜脈滴注 注射劑：每日每公斤體重5-10IU溶于生理鹽水500ml中，靜脈滴注6小時以上或每日劑量分2-4次緩慢靜脈注射，同時需要水療（補充液體）慢性高鈣血癥狀態(tài)的長期處理： 注射劑：每日每公斤體重5-10IU一次或分2次，皮下或肌肉注射，如注射劑量>2ml應(yīng)在不同部位進行肌肉注射２.骨質(zhì)疏松骨痛介紹18骨質(zhì)疏松骨痛患病率高骨質(zhì)疏松定義一種以骨強度降低、機體骨折危險性增加為特征的骨骼代謝性疾病。骨強度實際反映骨密度與骨質(zhì)量的整合骨痛是骨質(zhì)疏松癥最常見和最主要的癥狀一項研究顯示：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，背痛的發(fā)生率高達(dá)75％骨質(zhì)疏松骨折患者中，大多數(shù)患者都有骨痛表現(xiàn)有多處椎體骨折的患者中，40％以上會出現(xiàn)背痛加重、背部活動受限的癥狀A(yù)mbroseTL,etla.TheinfluenceofbackpainonBalanceandfunctionalmobilityin65to75yearoldwomenwithosteoporosis.OsteoporosInt.868-873SilvermanSL,etal.Theanalgesicroleofcalcitoninfollowingosteoporoticfracture.OsteoporosInt.2002;13:858-867骨質(zhì)疏松性骨痛的特點廖二元，《代謝性骨病學(xué)》。人民衛(wèi)生出版社，2003年10月，P693戴力揚等，骨質(zhì)疏松與脊柱壓縮性骨折，中國脊柱脊髓雜志，1995;5:29-30骨痛以腰背痛最常見：67％為局限性腰背疼痛10％為腰背痛伴條帶狀疼痛9％為腰背痛伴四肢放射痛4％為腰背痛伴四肢麻木感通常發(fā)生在勞累或夜間與負(fù)重的時間、程度相關(guān)無關(guān)節(jié)紅腫、積液四肢關(guān)節(jié)主動或被動活動均正常骨質(zhì)疏松性骨痛的危害骨痛影響患者日?；顒娱g接加重患者骨質(zhì)疏松、影響骨折愈合骨痛加重骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松性骨痛、尤其是骨折后骨痛臥床時間延長急性骨丟失加重骨質(zhì)疏松、影響骨折愈合骨痛加重

骨質(zhì)疏松性骨痛的常見治療方法SilvermanSL,etal.Theanalgesicroleofcalcitoninfollowingosteoporosisfracture.OsteoporosisInt.2002;13:858-867廖二元，《代謝性骨病學(xué)》。人民衛(wèi)生出版社，2003年10月，P702骨質(zhì)疏松性骨痛的常見治療方法臥床休息(主要措施)止痛藥非甾體類如阿司匹林、吲哚美辛等鮭魚降鈣素++密蓋息?雙重鎮(zhèn)痛，標(biāo)本兼治AzriaM,etal.Bone2002;30(5suppl):80s-83s.快速快速快速3.骨質(zhì)疏松長期治療的必要性25骨痛導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的惡性循環(huán)骨痛骨折

骨吸收增加

病情加重骨質(zhì)疏松惡性循環(huán)

活動減少臥床密蓋息有效治療骨質(zhì)疏松密蓋息解除骨痛

抑制骨吸收

提高骨密度

改善骨質(zhì)量降低骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生率有益于骨質(zhì)疏松骨折愈合4.鮭魚降鈣素的療效28KANIS研究14項大型、隨機對照試驗的回顧評估鮭魚降鈣素對椎體、非椎體骨折的影響共1309名患者，多數(shù)為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女，分為無任何治療、安慰劑、降鈣素、降鈣素+鈣劑組鮭魚降鈣素劑量50-400IU不等研究顯示：鮭魚降鈣素顯著降低各種骨折的危險性研究總結(jié)： 鮭魚降鈣素顯著降低各種骨折的危險性KanisJA.etal.,Effectofcalcitoninonvertebralandotherfractures.Q.J.Med1999;92:143-149KanisJA.TenYearProbabilitiesofOsteoporoticFracturesAccordingtoBMDandDiagnosticThresholdsOsteoporosisInt.2001;12:989LYRITIS研究前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究入選32名老年男性患者，68名絕經(jīng)后女性患者隨機：密蓋息鼻噴劑200IU/天(50人)或安慰劑(50人)治療28天評估密蓋息對非創(chuàng)傷性骨質(zhì)疏松性椎體骨折疼痛的止痛作用研究總結(jié)： 7天快速緩解患者疼痛

7天恢復(fù)患者活動能力

顯著降低止痛藥用量

有效抑制骨吸收HUUSKO研究隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共229名患者完成研究其中99名急性髖部骨折患者進行了螺內(nèi)釘或髓內(nèi)釘固定術(shù)術(shù)后隨機分兩組：安慰劑組47人，降鈣素組52人(200IU/天)，用藥3個月評估降鈣素對患者骨折愈合的影響研究總結(jié)： 有益于骨折愈合

顯著降低骨折危險

鮭魚降鈣素治療療程：3個月有益于骨折愈合

HuuskoTM,etal.Randomizeddoubleblindclinicallycontrolledtrialofintranasalcalcitonintreatmentinpatientswithhipfracture.Calcif

TissreInt.2002;71:478-484PROOF研究為期5年的隨機、雙盲、安慰劑對照研究1255例已發(fā)生過椎體骨折的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者隨機接受鮭魚降鈣素(100，200或400IU)或安慰劑治療所有患者均接受鈣劑(1000mg/d)和維生素D(400IU/d)的基礎(chǔ)治療評估鮭魚降鈣素鼻噴劑對患者骨折再發(fā)風(fēng)險的影響研究總結(jié)： 顯著降低椎體再發(fā)骨折風(fēng)險

改善患者骨密度變化、情況

ChesnutIIIetal.Arandomizedtrialofnasalspraysalmoncalcitonininpostmenopausalwomenwithestablishedosterporosis:thepreventrecurrenceofosteoporoticfracturestudy.AmJMed.2000;109:267-276

MEDOS研究Mediterraneanosteoporosisstudy地中海骨質(zhì)疏松癥研究歐洲6個國家，14個中心納入2086例骨質(zhì)疏松性髖骨骨折的女性患者，3532例對照患者比較降鈣素、雌激素、氟化物、類固醇、鈣劑以及維生素D對骨質(zhì)疏松癥的作用研究總結(jié)： 鮭魚降鈣素與鈣劑聯(lián)合治療顯著降低髖部骨折發(fā)生率 JohnAKanisetal.Evidenceforefficacyofdrugsaffectingbonemetabolisminpreventinghipfracture.BMJ1992;305:1124-8.QUEST研究鮭魚降鈣素對骨小梁微結(jié)構(gòu)影響的研究為期2年的隨機、雙盲、安慰劑對照研究91名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者隨機接受鮭魚降鈣素鼻噴劑200IU或安慰劑治療2年所有患者均接受鈣劑500mg/天的治療用非創(chuàng)傷性磁共振成像技術(shù)HMRI檢測鮭魚降鈣素對骨小梁微結(jié)構(gòu)的影響研究總結(jié)： 鮭魚降鈣素降低骨折風(fēng)險療效更多獲益于骨質(zhì)量的改善ChesnutCH,etal.Effectsofsalmoncalcitoninontrabecular

microarchitectureasdeterminedbymagneticresonanceimaging:resultsfromthequeststudy.JBMR.2005;20:1548-15604.鮭魚降鈣素的療效35薈萃分析：各藥物預(yù)防椎體骨折發(fā)生療效相當(dāng)LYRITIS:鮭魚降鈣素顯著緩解骨質(zhì)疏松性骨痛KANIS,HUUSKO：鮭魚降鈣素顯著降低椎體骨折風(fēng)險MEDOS，HUUSKO：鮭魚降鈣素顯著降低髖部骨折風(fēng)險PROOF：鮭魚降鈣素降低骨折風(fēng)險的獲益機制分析QUEST：獲益主要來自于改善骨質(zhì)量療程：鮭魚降鈣素3個月有益于骨折愈合重點回顧5.鮭魚降鈣素

的用法、用量36先進的給藥方式增加老年患者舒適度鼻粘膜吸收，無需患者吸入肺中鮭魚降鈣素鼻噴劑鼻腔給藥后，藥液呈氣霧狀進入鼻腔藥液通過鼻粘膜下毛細(xì)血管吸收，不用吸入肺中，無需患者調(diào)整呼吸方式先進的給藥方式增加老年患者舒適度直接進入體循環(huán)，避免首過效應(yīng)鼻粘膜面積大，粘膜下血管非常豐富，藥液可迅速吸收，自血管進入體循環(huán)，短時間內(nèi)即可起效自上腔靜脈直接進入體循環(huán)，避免腸粘膜及肝臟的滅活代謝，不會發(fā)生首過效應(yīng)先進的給藥方式增加老年患者舒適度給藥方法簡單，適合長期使用鼻粘膜給藥方法簡單，隨時隨地用藥，尤其適合老年患者長期使用先進的給藥方式，保證每噴（200IU）足夠劑量密蓋息治療骨痛標(biāo)準(zhǔn)療程1個月鮭魚降鈣素用于骨質(zhì)疏松性骨痛治療的相關(guān)研究研究組織者病例數(shù)用藥劑量給藥方法用藥時間Pontiroli

70人100-200IU/D皮下或肌注28天Lyritis100人200IU/D鼻噴28天Lyritis40人200IU/D鼻噴28天LyritisGP,etal.Painrelieffromnasalsalmoncalcitonininosteoporoticvertebralcrushfractures.Adoubleblindplacebocontrolledclininicalstudy.Acta

OrthopScandSuppl.1997;275:112-114LyritisGP,etal.Analgesiceffectofsalmoncalcitoninsuppositoriesinpatientswithacutepainduetorecentosteoporoticvertebralcrushfractures:aprospectivedoubleblindrandomizedplacebocontrolledclinicalstudy.ClinJPain.1999;15:284-289PontiroliAE,etal.Analgesiceffectofintranasalandintramuscularsalmoncalcitonininpostmenopausalosteoporosis:adoubleblindplacebocontrolledstudy.Aging.1994;6:459-463鮭魚降鈣素

骨質(zhì)疏松癥治療的用法用量患者分類注射劑鼻噴劑劑量療程劑量療程OP骨痛50-100IU/日連續(xù)每日用藥2-4周1-2噴/日連續(xù)每日用藥2-4周OP骨折圍手術(shù)期（患者手術(shù)前后2-4周）50-100IU/日連續(xù)每日用藥2-4周1-2噴/日連續(xù)每日用藥2-4周OP骨折愈合期（骨折愈合期3個月）50IU/隔日3個月1噴/隔日3個月OP長期治療1噴/隔日至少6個月為一個療程Source:salmonCalcitoninsmpc,expertconsensus2007多個研究證實降鈣素肌注/鼻噴均能迅速止痛文獻患者數(shù)入選標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量試驗時間止痛起效時間顯著性Arinocicheetal.198732AVF,OP100IU/肌注14天n/mP<0.05Runetal.198918AVF,OP200IU/鼻噴4周1周P<0.05Gennarietal.199121AVF,OP200IU/鼻噴30天5天P<0.001Lyritisetal.199156AVF,OP100IU/肌注14天4-6天P<0.01Lyritisetal.1997100AVF,OP200IU/鼻噴4周1-2周*P<0.001SilvermanSL,etal.Theanalgesicroleofcalcitoninfollowingosterporoticfracture.OsteoporosInt.2002;13:858-867AVF:急性脊椎骨折；OP：骨質(zhì)疏松；n/m：未提到*疼痛、靜坐痛、站立痛,1周行動疼痛,2周薈萃分析6.鮭魚降鈣素是骨質(zhì)疏松

治療的推薦藥物43鼻噴或注射用鮭魚降鈣素是治療急性椎骨骨折引起疼痛的一線藥物！《加拿大骨質(zhì)疏松診治臨床指南(2002)》BrownJP,etal.2002clinicalpracticeguidelinesforthediagnosisandmanagementofosteoporosisincanada.CMAJ.2002;167:s1-s34鮭魚降鈣素是治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的推薦藥物！《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》中國醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會國際認(rèn)可的安全性評價1、BrawnJP,etal2002.ClinicalpracticeguidelineforthediagnosisandmanagementofosteoporosisinCanadaCMAJ2002:18/(suppl);81-842、http://www.emea.europa.eu/dfs/human/referral/calcitonin/086704en.pdf加拿大骨質(zhì)疏松診治臨床實踐指南1：密蓋息?鼻噴劑的不良反應(yīng)主要是鼻炎，少數(shù)為鼻衄及相關(guān)鼻部癥狀，且絕大多數(shù)為輕中度的，患者不會因此中斷治療。注射劑和鼻噴劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)均非常罕見。歐洲藥品局2：廣泛臨床經(jīng)驗顯示降鈣素鼻噴劑應(yīng)用于老年患者時具有良好的耐受性，同時并無需調(diào)整劑量。對于腎功能和肝功能有改變的患者可以同樣應(yīng)用。7.競爭產(chǎn)品4647二膦酸鹽抑制破骨細(xì)胞活性降低骨轉(zhuǎn)換提高骨密度二膦酸鹽是一類廣泛應(yīng)用的骨吸收抑制劑，臨床常用的二膦酸鹽包括阿侖膦酸鹽、伊班膦酸鹽、利塞膦酸鹽等。代表藥物為默沙東公司的福善美（阿侖膦酸鈉），這類藥物的用藥安全信息接下來有詳細(xì)的介紹48有上消化道疾病如消化道潰瘍、食道炎和食道遲緩癥的病人慎用二膦酸鹽二膦酸鹽——胃腸道安全性二膦酸鹽最主要的副作用是引起胃腸道反應(yīng)服用阿侖膦酸鈉（商品名福善美）的患者曾出現(xiàn)嚴(yán)重的食道反應(yīng)如食道炎、食道潰瘍、食道糜爛，偶爾有出血或食道狹窄、穿孔嚴(yán)重的胃腸道副反應(yīng)與患者不能嚴(yán)格遵守用藥說明密切相關(guān)ProductsummaryforFosamax.WhiteHouseStation,N.J.,U.S.A.,1997.腎功能不全的患者慎用二膦酸鹽b二膦酸鹽——腎臟安全性二膦酸鹽主要通過腎臟代謝，腎功能不全時，二膦酸鹽清除率顯著降低，導(dǎo)致藥物在骨骼中蓄積肌酐清除率<35mL/min時，禁用阿侖膦酸鈉aa。ProductsummaryforFosamax.WhiteHouseStation,N.J.,U.S.A.,1997.b。Actonel?(ResidronsteSodiumTablet).Procter&GamblePharmaceuticals.2006.49密蓋息?與口服二膦酸鹽安全性比較理想的藥物密蓋息?口服二磷酸鹽老年患者安全使用無警告a安全使用警告年齡大于60歲的老年患者應(yīng)慎用二磷酸鹽b胃腸道安全性無警告a促進消化性潰瘍愈e胃腸道疾病的發(fā)病率增高(c,d)腹痛、咽下困難、食道潰瘍、炎癥、胃潰瘍“在阿侖磷酸鈉治療一個月內(nèi)有51例患者發(fā)生嚴(yán)重食道損傷”f腎臟安全性無警告a對腎功能無損害作用禁忌：腎功能不全阿侖磷酸鈉：c肌酐清除率<35ml/minResidronate：d肌酐清除率<30ml/min“腎臟及胃腸道疾病能增加發(fā)生不良反應(yīng)的危險性”ba，SilvermanS.;Calcitonin.AmericanJournalofTheMedicalSciences,1997,vol.313,p.13-16.b，InteliHealth:ResidronateSodium.HarvardMedicalSchool'sConsumerHealthinformation.09/28/01.c，ProductsummaryforFosamax.WhiteHouseStation,N.J.,U.S.A.,1997.d，Actonel?(ResidronsteSodiumTablet).Procter&GamblePharmaceuticals.March2001.e，JankeA.etal;CalcitoninversuscimetidineorDe-Nolingastriculcertreatment.Anendoscopy

controledtrial.DtischZ.

Verdau

Stoffwechselkr1988,48(5):239-43.f.Fosamax(AlendronateSodium)questionanswerd./-tish