胰島素自身免疫綜合征診治專家共識（2024版）解讀

Powerpointdesign20XX主講人：XXX時間：202X.X胰島素自身免疫綜合征診治專家共識（2024版）解讀發(fā)病機制02診斷要點04疾病概述01臨床表現(xiàn)03治療策略05目錄疾病概述PART01010203疾病定義胰島素自身免疫綜合征（IAS）是一種罕見的自身免疫性疾病，以自發(fā)性低血糖為主要特點，患者體內(nèi)存在高滴度的胰島素自身抗體（IAA），導致血糖調(diào)節(jié)異常。該病于1970年由日本學者Hirata首次報道，因此也被稱為Hirata病，主要發(fā)生在未曾暴露于外源性胰島素的人群中。流行病學特征IAS在東亞人群中的發(fā)病率相對較高，尤其是日本和中國。2017—2018年日本全國性調(diào)查顯示，IAS的預估發(fā)病率為0.017/100000。在40歲以上人群中更為常見，男女發(fā)病率相似，兒童中較為罕見。高加索人群及非裔人群中發(fā)病率較低，可能與遺傳背景和環(huán)境因素有關。與外源性胰島素抗體綜合征的關系外源性胰島素抗體綜合征（EIAS）是由于使用外源性胰島素誘發(fā)機體產(chǎn)生針對胰島素的自身抗體，引發(fā)胰島素抵抗或高低血糖波動等臨床事件。EIAS在病理生理及臨床特征方面與IAS相似，廣義上也屬于IAS的范疇，但在診斷和治療上需加以區(qū)分。定義與命名發(fā)病機制PART02HLA相關性IAS存在明顯的遺傳易感性，與人類白細胞抗原（HLA）密切相關，其中HLA-DRB1*0406是主要易感基因位點，尤其在亞洲人群中更為常見。不同種族間HLA易感基因型存在差異，這可能是IAS在亞洲人群發(fā)病率高于西方人群的原因之一。01其他遺傳因素除了HLA-DRB10406，其他與IAS相關的易感HLA位點還包括DRB10403、DQB10302、DQA10301、DRB10415、DRB11301等。這些易感基因可能共同作用，影響個體對IAS的易感性，但具體機制尚需進一步研究。02遺傳因素自身抗體的產(chǎn)生IAS患者體內(nèi)產(chǎn)生的IAA是導致疾病發(fā)生的關鍵因素。IAA具有低親和力但高結(jié)合容量的特點，能夠與胰島素結(jié)合形成免疫復合物。這種免疫復合物會影響胰島素的正常作用及其代謝過程，導致血糖調(diào)節(jié)異常，引發(fā)低血糖或高低血糖波動。免疫調(diào)節(jié)失衡IAS患者常伴有其他自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾病，如格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。這些疾病的存在可能提示患者體內(nèi)存在廣泛的免疫調(diào)節(jié)失衡，增加了IAS發(fā)生的概率。免疫異常病毒感染也是IAS的重要誘因，常見的病毒包括麻疹病毒、腮腺炎病毒、風疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、柯薩奇病毒B組、丙型肝炎病毒等。近期研究還發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒也可能引起IAS，病毒感染可能作為超抗原觸發(fā)IAA產(chǎn)生，進而引發(fā)疾病。藥物是IAS的主要誘因之一，尤其是含巰基或含巰基代謝產(chǎn)物的藥物。甲巰咪唑是最常被報道的誘因藥物，其可能通過還原胰島素A鏈和B鏈之間的二硫鍵，使內(nèi)源性胰島素更具免疫原性，從而誘發(fā)IAA的產(chǎn)生。除甲巰咪唑外，其他如α-硫辛酸、氯吡格雷、硫普羅寧、質(zhì)子泵抑制劑（泮托拉唑、奧美拉唑）、卡比馬唑、輔酶Q10、吡硫醇、谷胱甘肽、蛋氨酸、異煙肼、格列齊特、洛索洛芬鈉、青霉胺、亞胺培南、青霉素G、α-干擾素等藥物也可能誘發(fā)IAS。除了藥物和感染，部分患者可能因其他未知因素誘發(fā)IAS，如特發(fā)性或原發(fā)性IAS，即原因不明的IAS。此外，一些中藥如桃仁、山藥、地龍等因富含巰基，也可能誘發(fā)IAS，但具體機制尚不明確。藥物誘因感染誘因其他誘因誘因臨床表現(xiàn)PART0301交感神經(jīng)興奮癥狀IAS患者低血糖發(fā)作時，常出現(xiàn)交感神經(jīng)興奮癥狀，如心悸、手抖、出汗、饑餓感等。這些癥狀是機體對低血糖的一種生理反應，目的是通過釋放腎上腺素等激素來升高血糖水平，以維持機體的正常生理功能。02中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制癥狀低血糖還可能導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制癥狀，包括乏力、頭暈、意識模糊、視物模糊、復視、構(gòu)音障礙等。部分患者可能出現(xiàn)焦慮、胡言亂語等精神神經(jīng)癥狀，甚至癲癇發(fā)作或昏迷，嚴重低血糖若持續(xù)時間過長，可導致腦死亡。03發(fā)作特點IAS患者的低血糖發(fā)作時間不固定，可在任何時間發(fā)生，通常與進餐時間有關，多在餐后3-5小時出現(xiàn)，但也可能在空腹時發(fā)作。發(fā)作頻率差異較大，可為偶爾發(fā)作，也可頻繁發(fā)作，甚至一天數(shù)次，具有一定的不可預測性。低血糖型血糖波動特點IAS患者典型的表現(xiàn)是餐后高血糖和隨后的低血糖，這種高低血糖交替的現(xiàn)象是由于胰島素與IAA結(jié)合形成的免疫復合物在不同時間解離和釋放胰島素所致。若行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），OGTT-2h血糖往往超過11.1mmol/L，但此時不能診斷為糖尿病，因為這種高血糖是暫時的，與IAS的病理生理機制有關。糖化血紅蛋白的變化糖化血紅蛋白濃度可能會隨著低血糖發(fā)作的頻率及嚴重程度、血糖水平的波動而變化，有些患者的糖化血紅蛋白可能正常甚至升高。這種糖化血紅蛋白的變化反映了IAS患者血糖波動的復雜性，不能僅依據(jù)糖化血紅蛋白來判斷患者的血糖控制情況。高低血糖交替出現(xiàn)對于合并系統(tǒng)性自身免疫疾病的IAS患者，低血糖可以發(fā)生在其他自身免疫疾病相關癥狀之前、同時或之后?；颊呖赡芎喜⒋嬖谧陨砻庖咝约膊∠嚓P的內(nèi)分泌腺體或其他器官和系統(tǒng)受損的臨床表現(xiàn)，如甲狀腺功能異常、腎上腺功能減退等。合并癥的多樣性這種復雜的發(fā)病順序和合并癥的存在，增加了IAS診斷和治療的難度，需要醫(yī)生綜合考慮患者的病史、癥狀和檢查結(jié)果，進行全面評估。臨床表現(xiàn)的復雜性低血糖與合并癥的發(fā)生順序診斷要點PART04低血糖癥的診斷標準包括存在交感神經(jīng)興奮和（或）中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的癥狀或體征，同時靜脈血漿葡萄糖≤2.8mmol/L。對于無自發(fā)低血糖發(fā)作的患者，可考慮進行72小時饑餓試驗誘發(fā)低血糖，以協(xié)助診斷。臨床癥狀與血糖水平確診低血糖癥后，建議同步測定胰島素、C肽、胰島素原以及血或尿酮體、血清皮質(zhì)醇、生長激素等，以初步判斷低血糖癥的病因。這些檢查指標有助于區(qū)分不同類型的低血糖癥，為后續(xù)的診斷和治療提供重要依據(jù)。相關檢查的重要性低血糖癥診斷標準高胰島素血癥特點IAS是一種內(nèi)源性高胰島素血癥性低血糖癥，生化檢測應符合以下標準：在血漿靜脈葡萄糖≤2.8mmol/L時，胰島素≥3μU/ml（18pmol/L），C肽≥0.6ng/ml（0.2nmol/L），胰島素原≥5pmol/L，尿酮體陰性或血β羥丁酸≤2.7mmol/L。大部分患者胰島素水平明顯升高，常超過100μU/ml，且胰島素與C肽或胰島素原存在“分離現(xiàn)象”，即胰島素與C肽或胰島素原的摩爾比>1，但也有部分患者不存在這種“分離現(xiàn)象”。IAA檢測的意義對于懷疑IAS的患者，建議測定IAA。IAA陽性或陰性患者均建議在有條件的實驗室進一步進行聚乙二醇（PEG）沉淀試驗和（或）凝膠層析分離試驗，以確定血清中是否存在胰島素-胰島素抗體免疫復合物。IAA檢測是診斷IAS的重要依據(jù)之一，但需注意其可能出現(xiàn)假陰性或假陽性的情況，因此需結(jié)合其他檢查結(jié)果綜合判斷。IAS的生化診斷標準診斷流程概述IAS的診斷需綜合病史、癥狀、體征、輔助檢查等進行綜合判斷，具體診斷及鑒別診斷流程包括詳細的病史采集、臨床表現(xiàn)評估、生化檢查、IAA檢測以及相關誘因篩查等。通過這一系列的檢查和評估，可明確IAS的診斷，并與其他類似疾病進行區(qū)分。注意事項在診斷過程中，需注意與其他可導致自發(fā)性低血糖發(fā)作的疾病進行鑒別診斷，如胰島素瘤、非胰島素瘤胰源性低血糖綜合征、B型胰島素抵抗綜合征等。同時，對于有用藥史的患者，需仔細詢問藥物使用情況，以排除藥物引起的低血糖；對于有病毒感染史的患者，也需考慮病毒感染誘發(fā)IAS的可能性。診斷流程與注意事項治療策略PART05對于伴有低血糖的IAS患者，建議少食多餐，每日5-6餐，以低升糖指數(shù)食物為主，可有效抑制餐后早期胰島素大量分泌，減少低血糖發(fā)作的風險。對于反復發(fā)作低血糖的患者，還可進一步強化支持治療，如進食生玉米淀粉和持續(xù)靜脈輸注葡萄糖溶液等，以維持血糖穩(wěn)定。飲食調(diào)整1建議IAS患者避免劇烈運動和空腹運動，可在餐后進行少量低強度運動，如散步、瑜伽等。運動時需注意監(jiān)測血糖水平，避免因運動誘發(fā)低血糖。同時，聯(lián)合持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（CGM）和自我血糖監(jiān)測（SMBG）可兼顧血糖監(jiān)測的準確性和依從性，降低嚴重低血糖發(fā)作的風險。運動指導2對于反復重度低血糖發(fā)作的患者，可采用口服α-葡萄糖苷酶抑制劑等方式預防餐后高血糖，從而減少血糖波動。若上述治療無效，需考慮胰高血糖素治療，以快速升高血糖，緩解低血糖癥狀。藥物輔助3對癥治療所有服用外源性藥物誘發(fā)的IAS患者，應停用可能誘發(fā)的藥物，這是治療IAS的關鍵步驟之一。停藥后，多數(shù)患者可在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)自行緩解，但需密切監(jiān)測血糖水平，防止低血糖發(fā)作。停用誘發(fā)藥物對于停用誘發(fā)藥物后癥狀仍無法自發(fā)緩解或者不能停用誘發(fā)藥物（如1型糖尿病患者因外源性胰島素所致的IAS）的患者，需加用免疫抑制治療。免疫抑制治療首選半量至足量糖皮質(zhì)激素治療，如潑尼松（0.5-1.0mg/(kg·d)）和甲潑尼龍（0.4-0.8mg/(kg·d)）。如糖皮質(zhì)激素治療效果不佳，可考慮單獨應用或聯(lián)合應用硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗等藥物，療程一般為1-2個月。免疫抑制治療對于藥物治療無效且反復發(fā)作嚴重低血糖的患者，可嘗試血漿置換降低血清IAA濃度，以減少低血糖發(fā)作。血漿置換是一種有效的治療方法，但需在專業(yè)醫(yī)療團隊的指導下進行，以確保治療的安全性和有效性。血漿置換對因治療IAS的自發(fā)緩解率較高，多數(shù)患者在去除誘因后可逐漸恢復，但部分患者可能需要較長時間的治療和觀察。治療過程中需定期監(jiān)測血