《神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)與神經(jīng)肽》課件

神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)與神經(jīng)肽腦科學(xué)領(lǐng)域的關(guān)鍵分子調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)功能的化學(xué)信使課程概述1學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)基本概念2主要內(nèi)容神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)肽分類與功能3課程安排理論講解與前沿研究分析神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)簡介定義神經(jīng)元間信息傳遞的化學(xué)物質(zhì)分類小分子遞質(zhì)、神經(jīng)肽和氣體遞質(zhì)重要性維持神經(jīng)系統(tǒng)正常功能的基礎(chǔ)神經(jīng)遞質(zhì)概念定義突觸間傳遞信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)特征合成于神經(jīng)元內(nèi)并被囊泡儲(chǔ)存功能興奮或抑制后神經(jīng)元活動(dòng)神經(jīng)遞質(zhì)的分類小分子神經(jīng)遞質(zhì)氨基酸類、膽堿類和單胺類1神經(jīng)肽類由氨基酸組成的多肽鏈2氣體神經(jīng)遞質(zhì)NO、CO和H?S等氣態(tài)信號(hào)分子3小分子神經(jīng)遞質(zhì)1氨基酸類谷氨酸、GABA和甘氨酸2膽堿類乙酰膽堿為主要代表3單胺類去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)甘氨酸脊髓重要抑制性遞質(zhì)谷氨酸結(jié)構(gòu)帶負(fù)電荷的氨基酸合成與代謝從谷氨酰胺轉(zhuǎn)化而來功能興奮性傳遞，參與學(xué)習(xí)記憶γ-氨基丁酸（GABA）1結(jié)構(gòu)從谷氨酸脫羧而來的四碳氨基酸2合成與代謝谷氨酸脫羧酶催化形成3功能抑制神經(jīng)活動(dòng)，防止過度興奮甘氨酸結(jié)構(gòu)最簡單的氨基酸合成與代謝多種合成途徑，主要通過絲氨酸功能脊髓抑制性傳遞，調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿神經(jīng)肌肉接頭關(guān)鍵遞質(zhì)結(jié)構(gòu)與合成膽堿與乙酰輔酶A結(jié)合產(chǎn)物功能與作用機(jī)制調(diào)節(jié)自主神經(jīng)、骨骼肌和認(rèn)知功能單胺類神經(jīng)遞質(zhì)1去甲腎上腺素應(yīng)激和警覺反應(yīng)2多巴胺獎(jiǎng)賞和動(dòng)機(jī)系統(tǒng)35-羥色胺情緒和睡眠調(diào)節(jié)去甲腎上腺素結(jié)構(gòu):苯環(huán)與氨基乙醇側(cè)鏈合成:從酪氨酸開始的多步反應(yīng)功能:調(diào)節(jié)警覺性、注意力和應(yīng)激反應(yīng)多巴胺4多巴胺通路中腦邊緣系統(tǒng)、中腦皮質(zhì)和尼格線體通路60%大腦區(qū)域黑質(zhì)、伏隔核和前額葉皮質(zhì)中含量豐富40Hz神經(jīng)元放電多巴胺能神經(jīng)元典型放電頻率5-羥色胺（血清素）結(jié)構(gòu):吲哚環(huán)與氨基乙基側(cè)鏈功能:調(diào)節(jié)情緒、睡眠和食欲氣體神經(jīng)遞質(zhì)一氧化氮（NO）血管舒張和突觸可塑性一氧化碳（CO）神經(jīng)保護(hù)和抗炎作用硫化氫（H?S）神經(jīng)保護(hù)和血管調(diào)節(jié)一氧化氮（NO）合成一氧化氮合酶催化L-精氨酸1作用機(jī)制激活鳥苷酸環(huán)化酶2生理功能血管舒張和神經(jīng)元信號(hào)傳遞3神經(jīng)遞質(zhì)受體離子型受體直接控制離子通道開關(guān)代謝型受體通過G蛋白激活第二信使離子型受體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)多亞基組成的跨膜蛋白復(fù)合物作用機(jī)制配體結(jié)合導(dǎo)致離子通道構(gòu)象變化代表性受體NMDA、AMPA和GABA受體代謝型受體1結(jié)構(gòu)特點(diǎn)七次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體2作用機(jī)制激活G蛋白引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)3代表性受體代謝型谷氨酸受體和多巴胺受體神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與再攝取囊泡釋放鈣離子觸發(fā)囊泡與突觸前膜融合再攝取機(jī)制特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將遞質(zhì)重新吸收降解過程專一性酶催化遞質(zhì)降解神經(jīng)遞質(zhì)與疾病神經(jīng)系統(tǒng)疾病精神疾病其他相關(guān)疾病帕金森病:多巴胺不足抑郁癥:5-羥色胺失衡癲癇:谷氨酸/GABA比例異常神經(jīng)肽概述定義由氨基酸組成的短鏈多肽特征合成過程復(fù)雜，作用持久分類根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能分為多個(gè)家族神經(jīng)肽的合成與加工1前體蛋白基因轉(zhuǎn)錄翻譯產(chǎn)生大分子前體2翻譯后修飾特異性蛋白酶切割和化學(xué)修飾3轉(zhuǎn)運(yùn)與儲(chǔ)存通過軸突轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)末梢儲(chǔ)存神經(jīng)肽的釋放刺激誘導(dǎo):高頻刺激才能有效釋放鈣依賴性:Ca2?進(jìn)入觸發(fā)囊泡融合與小分子區(qū)別:釋放慢但作用持久神經(jīng)肽受體G蛋白偶聯(lián)受體大部分神經(jīng)肽的主要受體類型酪氨酸激酶受體參與生長因子類神經(jīng)肽信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)其他類型受體包括離子通道型和胞內(nèi)受體主要神經(jīng)肽家族阿片肽內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽和突觸啡肽1垂體肽ACTH、β-內(nèi)啡肽和α-MSH2胃腸肽NPY、GRP和VIP3其他神經(jīng)肽GHRH、TRH和GnRH等4阿片肽內(nèi)啡肽痛覺調(diào)節(jié)和獎(jiǎng)賞情緒強(qiáng)啡肽參與應(yīng)激反應(yīng)和情緒調(diào)節(jié)突觸啡肽鴉片樣止痛和情緒影響內(nèi)啡肽結(jié)構(gòu)五肽，C端含有亮氨酸-腦啡肽序列合成與代謝源自前阿片皮質(zhì)素原，多步酶切產(chǎn)生功能調(diào)節(jié)疼痛感受，參與神經(jīng)可塑性分布下丘腦、伏隔核和中腦邊緣區(qū)強(qiáng)啡肽1結(jié)構(gòu)含17個(gè)氨基酸的多肽鏈2合成與代謝源自前強(qiáng)啡肽蛋白酶解加工3功能高效激活κ-阿片受體，調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)突觸啡肽結(jié)構(gòu)三肽，Tyr-Gly-Gly序列合成與代謝從前體蛋白特異性酶切功能參與疼痛調(diào)節(jié)和情緒反應(yīng)垂體肽1促腎上腺皮質(zhì)激素應(yīng)激反應(yīng)核心調(diào)節(jié)因子2β-內(nèi)啡肽強(qiáng)效鎮(zhèn)痛和情緒調(diào)節(jié)3α-黑素細(xì)胞刺激素調(diào)節(jié)皮膚色素和能量平衡促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）時(shí)間(小時(shí))ACTH水平皮質(zhì)醇水平結(jié)構(gòu):39個(gè)氨基酸組成的多肽功能:刺激腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇β-內(nèi)啡肽結(jié)構(gòu)31個(gè)氨基酸的多肽合成與分泌與ACTH來自共同前體POMC功能鎮(zhèn)痛、欣快感和獎(jiǎng)賞機(jī)制α-黑素細(xì)胞刺激素（α-MSH）結(jié)構(gòu)由13個(gè)氨基酸組成的短肽合成與分泌源自POMC，垂體前葉和中葉分泌功能調(diào)節(jié)黑色素生成和食欲控制胃腸肽1神經(jīng)肽Y（NPY）最豐富的大腦神經(jīng)肽之一2胃泌素釋放肽（GRP）調(diào)節(jié)胃腸激素分泌3血管活性腸肽（VIP）調(diào)節(jié)血管舒張和分泌功能神經(jīng)肽Y（NPY）36氨基酸數(shù)量NPY分子中的氨基酸殘基數(shù)85%腦區(qū)分布幾乎存在于所有主要腦區(qū)5受體亞型已發(fā)現(xiàn)的NPY受體亞型數(shù)量胃泌素釋放肽（GRP）結(jié)構(gòu)27個(gè)氨基酸的多肽1合成與分布神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)元合成2功能刺激胃泌素分泌和胰腺外分泌3血管活性腸肽（VIP）結(jié)構(gòu):28個(gè)氨基酸的多肽分布:中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)功能:血管舒張、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)其他重要神經(jīng)肽生長激素釋放激素調(diào)控生長激素分泌促甲狀腺激素釋放激素調(diào)節(jié)甲狀腺功能促性腺激素釋放激素調(diào)控生殖系統(tǒng)發(fā)育與功能生長激素釋放激素（GHRH）結(jié)構(gòu)44個(gè)氨基酸組成的肽鏈合成與分泌下丘腦弓狀核神經(jīng)元產(chǎn)生并脈沖式釋放功能刺激垂體前葉分泌生長激素促甲狀腺激素釋放激素（TRH）結(jié)構(gòu)三肽，僅3個(gè)氨基酸合成與分泌室旁核和弓狀核神經(jīng)元合成功能刺激促甲狀腺激素釋放和代謝調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素（GnRH）結(jié)構(gòu)十肽，10個(gè)氨基酸組成合成與分泌下丘腦前部GnRH神經(jīng)元產(chǎn)生功能調(diào)控FSH和LH分泌，維持生殖功能神經(jīng)肽與神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用共存:同一神經(jīng)元可含多種信號(hào)分子協(xié)同:神經(jīng)肽增強(qiáng)遞質(zhì)效應(yīng)拮抗:神經(jīng)肽抑制遞質(zhì)作用神經(jīng)肽與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)下丘腦-垂體軸神經(jīng)肽調(diào)控激素分泌應(yīng)激反應(yīng)CRH和ACTH介導(dǎo)的應(yīng)激級(jí)聯(lián)反應(yīng)晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)褪黑素和食欲素控制的生物鐘神經(jīng)肽與疼痛調(diào)節(jié)阿片肽系統(tǒng)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)核心P物質(zhì)重要的疼痛傳遞物質(zhì)降鈣素基因相關(guān)肽參與疼痛敏化與偏頭痛發(fā)生神經(jīng)肽與情緒調(diào)節(jié)30%焦慮CRH和NPY參與焦慮情緒調(diào)控20%抑郁P物質(zhì)和神經(jīng)激肽與抑郁關(guān)系密切50%應(yīng)激應(yīng)激反應(yīng)由多種神經(jīng)肽協(xié)同調(diào)控神經(jīng)肽與學(xué)習(xí)記憶1海馬與神經(jīng)肽NPY和VIP在海馬高表達(dá)2學(xué)習(xí)增強(qiáng)作用生長激素釋放肽促進(jìn)學(xué)習(xí)3記憶鞏固催產(chǎn)素和催乳素參與社交記憶神經(jīng)肽與睡眠調(diào)節(jié)催眠肽增強(qiáng)NREM睡眠和慢波睡眠食欲素維持清醒狀態(tài)的關(guān)鍵神經(jīng)肽褪黑素調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期神經(jīng)肽與能量平衡食欲調(diào)節(jié)NPY促進(jìn)攝食，α-MSH抑制攝食1代謝調(diào)控TRH和GLP-1影響能量消耗2肥胖相關(guān)研究神經(jīng)肽Y受體拮抗劑開發(fā)3神經(jīng)肽與免疫調(diào)節(jié)1神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)三大系統(tǒng)通過神經(jīng)肽相互作用2炎癥反應(yīng)P物質(zhì)促進(jìn)炎癥，CGRP抑制炎癥3免疫功能調(diào)控VIP和α-MSH具有免疫調(diào)節(jié)作用神經(jīng)肽與心血管功能1血壓調(diào)節(jié)血管緊張素和利鈉肽平衡2心率變化神經(jīng)肽Y增強(qiáng)交感神經(jīng)效應(yīng)3血管舒縮CGRP和VIP促進(jìn)血管舒張神經(jīng)肽與生殖功能性行為調(diào)節(jié)GnRH和催產(chǎn)素影響性沖動(dòng)生殖激素分泌下丘腦神經(jīng)肽調(diào)控性腺軸妊娠與分娩催產(chǎn)素促進(jìn)子宮收縮和哺乳神經(jīng)肽與精神疾病精神分裂癥:神經(jīng)激肽和P物質(zhì)水平異常抑郁癥:CRH過度表達(dá)神經(jīng)肽與神經(jīng)退行性疾病1阿爾茨海默病淀粉樣β肽聚集，神經(jīng)肽Y減少2帕金森病黑質(zhì)紋狀體多種神經(jīng)肽表達(dá)改變3亨廷頓舞蹈癥紋狀體P物質(zhì)和腦啡肽顯著減少神經(jīng)肽在藥物開發(fā)中的應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物基于阿片肽設(shè)計(jì)的新型止痛藥抗抑郁藥物針對(duì)CRH受體的拮抗劑抗焦慮藥物靶向NPY受體系統(tǒng)的藥物神經(jīng)肽研究方法免疫組織化學(xué)定位神經(jīng)肽在組織中的分布放射免疫分析精確定量組織中神經(jīng)肽含量基因敲除技術(shù)研究特定神經(jīng)肽缺失的表型神經(jīng)肽研究前沿單細(xì)胞測序:揭示神經(jīng)肽表達(dá)譜光遺傳學(xué):精確操控神經(jīng)肽釋放AI輔助:預(yù)測神經(jīng)肽結(jié)構(gòu)和功能總結(jié)神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)的多樣性小分子遞質(zhì)、神經(jīng)肽和氣體遞質(zhì)1神經(jīng)肽的重要性參與幾乎所有生理過程調(diào)控2未來研究方向精準(zhǔn)干預(yù)和治療應(yīng)用3參考文獻(xiàn)與推薦閱讀1H?kfeltT,etal.Neuropeptides—anoverview.Neuropharmacology,2000.2StrandFL.Neuropeptides:RegulatorsofP