《藥劑學(xué)》課件-第四章 液體制劑技術(shù)

1.液體制劑的概述一、液體制劑的含義與特點1、液體制劑的含義液體制劑：藥物分散在適宜分散介質(zhì)中制成的液體形態(tài)的制劑，可供內(nèi)服或外用。溶劑：分散介質(zhì)藥物：分散相一、液體制劑的含義與特點2、液體制劑的特點優(yōu)點分散度大、吸收快、作用迅速；調(diào)節(jié)濃度，減少刺激性；便于分劑量和服用；給藥途徑廣泛。缺點穩(wěn)定性較差；水性液體制劑易霉變非水性溶劑多有不良藥理作用，貯藏、運輸不方便。二、液體制劑的分類分散體系類型粒徑（nm）特征溶液劑

低分子溶液劑＜1以小分子或離子狀態(tài)分散，均相澄明溶液，熱力學(xué)穩(wěn)定；擴散快，能透過濾紙和某些半透膜膠體溶液高分子溶液劑1～100高分子化合物以分子狀態(tài)分散，均相溶液；熱力學(xué)穩(wěn)定；擴散慢，能透過濾紙但不能透過半透膜溶膠以膠粒分散，形成非均相體系；熱力學(xué)不穩(wěn)定；擴散慢，能透過濾紙但不能透過半透膜乳劑＞100以小液滴狀態(tài)分散，形成非均相體系，熱力學(xué)不穩(wěn)定；擴散很慢或不擴散，顯微鏡下可見混懸液＞500以固體微粒狀態(tài)分散形成非均相體系，熱力學(xué)和動力學(xué)不穩(wěn)定；擴散很慢或不擴散，顯微鏡下可見（1）按分散系統(tǒng)分類二、液體制劑的分類（2）按給藥途徑分類內(nèi)服液體制劑、外用液體制劑內(nèi)服液體制劑有：滴劑、口服溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑等。外用液體制劑有：洗劑、搽劑、滴鼻劑、滴耳劑、含潄劑、灌腸劑等。三、液體制劑的質(zhì)量要求劑量準(zhǔn)確，性質(zhì)穩(wěn)定，無毒性，無刺激性，具有一定的防腐能力；溶液型應(yīng)是澄明溶液，乳劑和混懸劑應(yīng)保證其分散相粒子小而均勻，混懸劑在振搖時易均勻分散；口服型液體制劑的分散介質(zhì)最好選用水，其次可以選用較低濃度乙醇，特殊用途下可選擇液體石蠟和植物油等；外觀良好，口感適宜，可以添加著色劑和防腐劑；液體制劑包裝容器的大小和形狀適宜，應(yīng)便于儲運、攜帶和使用。液體制劑分散度大、吸收快、作用迅速。液體制劑按分散系統(tǒng)分為均相的低分子溶液、高分子溶液和非均相的溶膠劑、乳劑和混懸液液體制劑應(yīng)劑量準(zhǔn)確，性質(zhì)穩(wěn)定，無毒性，無刺激性，具有一定的防腐能力。2.液體制劑的溶劑和附加劑一、液體制劑的溶劑溶劑：分散介質(zhì)藥物：分散相液體制劑一、液體制劑的溶劑溶劑按介電常數(shù)的大小分：極性溶劑水甘油二甲基亞砜半極性溶劑乙醇丙二醇聚乙二醇300~600非極性溶劑脂肪油液體石蠟乙酸乙酯一、液體制劑的溶劑極性溶劑乙醇甘油丙二醇乙醇糖類蛋白質(zhì)樹膠易水解、霉變，不宜久貯?；旌先芙馑弧⒁后w制劑的溶劑甘油易水解、霉變，不宜久貯。苯酚鞣質(zhì)硼酸延長藥效滋潤保濕溶解具有一、液體制劑的溶劑二甲基亞砜“萬能溶媒”之稱?？纱龠M藥物在皮膚上的滲透。孕婦禁用一、液體制劑的溶劑半極性溶劑溶解大部分有機藥物和藥材中的有效成分；20％以上具有防腐作用；本身具有一定藥理作用，易揮發(fā)、燃燒。毒性小，無刺激性；內(nèi)服及肌內(nèi)注射用藥的溶劑，價格較貴；可作為藥物經(jīng)皮膚或粘膜吸收的滲透促進劑。乙醇丙二醇一、液體制劑的溶劑半極性溶劑常用PEG300～600；對易水解的藥物具有穩(wěn)定作用；外用能增加皮膚的柔潤性；常用于搽劑等。聚乙二醇（PEG）一、液體制劑的溶劑非極性溶劑脂肪油麻油豆油花生油液體石蠟醋酸乙酯外用液體制劑軟膏劑及糊劑中在空氣中易氧化，需加抗氧劑搽劑的溶劑輕質(zhì)重質(zhì)二、液體制劑的附加劑常用的附加劑防腐劑增溶劑助溶劑著色劑潛溶劑矯味劑二、液體制劑的附加劑1、防腐劑：又稱抑菌劑，指能抑制微生物生長繁殖的化學(xué)藥品。常用防腐劑①羥苯酯類（尼泊金類）②苯甲酸及苯甲酸鈉③山梨酸及其鹽④苯扎溴銨⑤其他：20%乙醇、30%甘油、苯甲醇、三氯叔丁醇二、液體制劑的附加劑防腐劑品種特點、應(yīng)用及注意事項

羥苯酯類（尼泊金類）在酸性溶液中作用較強，有甲、乙、丙和丁酯，協(xié)同作用。濃度為0.01%～0.25%。廣泛用于內(nèi)服液體制劑中。含聚山梨酯不宜選用，因其絡(luò)合作用，防腐能力降低。

苯甲酸及其鹽苯甲酸在水中難溶，在乙醇中易溶。用量為0.03%～0.1%。在酸性溶液中抑菌效果較好，最適pH值是4以下。防霉作用比羥苯酯類弱，防發(fā)酵能力則比羥苯酯類強。山梨酸及其鹽對霉菌和酵母菌作用強，毒性較苯甲酸為低，常用濃度為0.05%～0.3%，在酸性溶液中抑菌效果好。山梨酸鉀/鈣作用與山梨酸相同，需在酸性溶液中使用。

苯扎溴銨毒性低，作用快，刺激性甚微，眼用防腐劑。常用濃度為0.02～0.2%。在酸性和堿性溶液中穩(wěn)定，耐熱壓。

其他防腐劑醋酸氯己定（醋酸洗必泰）0.02%～0.05%；鄰苯基苯酚0.005%～0.2%；桉葉油0.01%；薄荷油0.05%。二、液體制劑的附加劑增溶劑：表面活性劑→聚山梨酯，HLB15-18

助溶劑：第三種物質(zhì)（低分子化合物，不是非離子表面活性劑）→KI（助溶劑）+I2→KI3潛溶劑：混合溶劑→水+乙醇/丙二醇/甘油/PEG→苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度增溶劑、助溶劑、潛溶劑都是增加藥物溶解度的方法。二、液體制劑的附加劑矯味劑（1）甜味劑天然：①蔗糖；②甜菊苷合成：①糖精鈉；②阿司帕坦（糖尿病、肥胖癥患者）（2）芳香劑天然：揮發(fā)性芳香油（如檸檬、櫻桃、茴香、薄荷）、其制劑（薄荷水）和動物性香料（麝香）。合成：由人工香料添加一定量的溶劑調(diào)和而成的混合香料。（3）膠漿劑可干擾味蕾的味覺而矯味，如阿拉伯膠、羧甲纖維素鈉、甲基纖維素、海藻酸鈉、瓊脂、明膠、西黃蓍膠等制成的膠漿。二、液體制劑的附加劑（4）泡騰劑應(yīng)用碳酸氫鈉與有機酸混合，遇水后產(chǎn)生大量二氧化碳，麻痹味蕾而矯味。能改善鹽類藥物的苦味、澀味和咸味。（5）化學(xué)調(diào)味劑谷氨酸鈉（味精）能矯正魚肝油的腥味，消除鐵鹽制劑的鐵金屬味二、液體制劑的附加劑著色劑：改善外觀，識別濃度和用法。天然色素：植物性和礦物性色素。植物性色素：紅色的有蘇木、甜菜紅等，黃色的有姜黃、胡蘿卜素等，藍(lán)色的有松葉藍(lán)，綠色的有葉綠酸銅鈉鹽，紅棕色的有焦糖等。礦物性的有氧化鐵（外用呈膚色）。合成色素：我國批準(zhǔn)的內(nèi)服合成色素有莧菜紅、胭脂紅、檸檬黃、靛藍(lán)、日落黃、姜黃以及亮藍(lán)，用量不得超過萬分之一。外用色素：常用伊紅、品紅以及美藍(lán)等。液體制劑溶劑可分為極性溶劑、半極性溶劑和非極性溶劑。液體制劑的附加劑有防腐劑、增溶劑、助溶劑、潛溶劑、矯味劑、著色劑.常用的防腐劑有羥苯酯類（尼泊金類）、苯甲酸及苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽、苯扎溴銨、20%乙醇、30%甘油、苯甲醇、三氯叔丁醇3.表面活性劑案例一、表面活性劑的含義、特點、分類（一）含義表面活性劑：使液體的表面張力顯著降低的物質(zhì)。表面張力：一種使表面分子具有向內(nèi)運動的趨勢，并使表面自動收縮至最小面積的力。一、表面活性劑的含義、特點、分類（二）概述表面活性劑的結(jié)構(gòu)特點：表面活性劑構(gòu)成極性親水基團非極性親油基團：羧酸、磺酸、硫酸、氨基或胺基及其鹽，也可是羥基、酰胺基、醚鍵等。親油基團親水基團（硬脂酸鈉結(jié)構(gòu)示意圖）一、表面活性劑的含義、特點、分類（三）分類根據(jù)分子組成特點和極性基團的解離性質(zhì)：離子型表面活性劑非離子型表面活性劑陽離子型表面活性劑陰離子型表面活性劑兩性離子型表面活性劑一、表面活性劑的含義、特點、分類（1）陰離子型表面活性劑：起表面活性作用的是陰離子部分，即帶負(fù)電荷。分類肥皂類硫酸化物高級脂肪酸鹽，主要有月桂酸、硬脂酸、油酸。應(yīng)用：具有一定的刺激性，只供外用。硫酸化油：硫酸化蓖麻油（土耳其紅油）用途：去污劑、潤濕劑。高級脂肪醇硫酸酯類：月桂醇硫酸鈉（十二烷基硫酸鈉）。用途：乳化劑（外用制劑）?；撬峄镏咀寤撬峄铮憾粱晁峄撬徕c烷基磺酸化物：十二烷基苯磺酸鈉用途：洗滌劑（日用化工用）一、表面活性劑的含義、特點、分類（2）陽離子型表面活性劑：起表面活性作用的是陽離子部分，亦稱陽性皂。季銨化合物苯扎氯銨（潔爾滅）、苯扎溴銨（新潔爾滅）、度米芬（消毒靈）及消毒凈用途：殺菌和防腐、臨床用于皮膚、黏膜、醫(yī)療器械的消毒一、表面活性劑的含義、特點、分類（3）兩性離子型表面活性劑：結(jié)構(gòu)特點：分子結(jié)構(gòu)中同時具有正、負(fù)離子基團，隨介質(zhì)的pH可成陽或陰離子型。來源：天然的兩性離子型表面活性劑包括大豆磷脂和蛋黃卵磷脂；合成的兩性離子型表面活性劑包括氨基酸型和甜菜堿型。卵磷脂注射用乳劑一、表面活性劑的含義、特點、分類（4）非離子型表面活性劑：在水溶液中不解離。結(jié)構(gòu)組成：親水基團(甘油、聚乙二醇、山梨醇)；親油基團(長鏈脂肪酸、長鏈脂肪醇、烷基或芳基)；酯鍵、醚鍵。性質(zhì)：毒性、溶血性較小，化學(xué)上不解離，不易受電解質(zhì)、pH的影響；能與大多數(shù)藥物配伍。應(yīng)用：廣泛（外用、內(nèi)服、注射）。一、表面活性劑的含義、特點、分類（4）非離子型表面活性劑脫水山梨醇脂肪酸酯類—司盤（W/O型乳化劑）聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類—吐溫（增溶劑、乳化劑、分散劑和潤濕劑）聚氧乙烯脂肪酸酯類—賣澤（增溶劑和O/W型乳化劑）聚氧乙烯脂肪酸醚類—芐澤（增溶劑及O/W型乳化劑）聚氧乙烯氧丙烯共聚物—泊洛沙姆（靜脈乳劑）二、表面活性劑的基本性質(zhì)（一）膠團的形成臨界膠束濃度（CMC）表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度。膠束的結(jié)構(gòu)：二、表面活性劑的基本性質(zhì)（二）親水親油平衡值（HLB值）HLB值：表面活性劑親水親油性的強弱的數(shù)值HLB值越高，其親水性越強；HLB值越低，其親油性愈強。二、表面活性劑的基本性質(zhì)（二）親水親油平衡值（HLB值）在實際工作中，通常是兩種或兩種以上表面活性劑合并使用，以提高制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性?；旌媳砻婊钚詣┑腍LB值計算：二、表面活性劑的基本性質(zhì)（三）克氏點與曇點（1）克氏點（Krafft點）：是離子型表面活性劑的特征值。離子型表面活性劑隨溫度的升高當(dāng)溫度升高至某一溫度時，離子型表面活性劑在水中的溶解度急劇升高，該溫度稱為Krafft點。（2）起曇與曇點：是某些聚氧乙烯型非離子型表面活性劑的特性。溫度升高一定程度時可導(dǎo)致聚氧乙烯鏈與水之間的氫鍵斷裂，使表面活劑溶解度急劇下降和析出，溶液出現(xiàn)混濁，此現(xiàn)象稱為起曇，此時溫度稱為曇點(或濁點）。二、表面活性劑的基本性質(zhì)（四）表面活性劑的毒性陽離子型＞陰離子型＞非離子型溶血作用：離子型＞非離子型三、表面活性劑的應(yīng)用增溶作用：用于難溶藥物的增容；增加藥物的溶解度；改善中藥注射劑的澄明度。乳化作用：根據(jù)經(jīng)驗，HLB值在8～16的，作O/W型乳化劑；HLB值在3～8的作W/O型乳化劑。潤濕作用：使用表面活性劑可以控制液、固之間的潤濕程度。HLB值：7～9。起泡作用和消泡作用：起泡劑一般用于皮膚、腔道黏膜給藥的劑型中。消泡劑是指用來破壞消除泡沫的表面活性劑，HLB值為1～3。去污作用表面活性劑具有雙親性分子結(jié)構(gòu)，既有親水基團又有親油基團。表面活性劑分為陰離子型、陽離子型、兩性離子型和非離子型四類。HLB值在15～18以上時用作增溶劑，HLB值在8～16之間用作O/W型乳化劑，HLB值在3～8之間用作W/O型乳化劑，HLB值在7～9之間用作潤濕劑。非離子型表面活性劑的HLB值具有加和性，可利用該性質(zhì)得到適宜HLB值的混合表面活性劑。含有聚氧乙烯基的非離子型表面活性劑有起曇現(xiàn)象，離子型表面活性劑有克氏點。表面活性劑可用作增溶劑、乳化劑、潤濕劑、去污劑、殺菌劑、起泡劑和消泡劑4.低分子溶液劑案例低分子溶液劑低分子溶液劑含義：系指藥物以分子或離子（直徑在1nm以下）狀態(tài)分散在液體分散介質(zhì)中所制成的均相溶液型藥劑，又稱真溶液，供內(nèi)服或外用。低分子溶液劑特點：澄明溶液，熱力學(xué)穩(wěn)定；擴散快，能透過濾紙和某些半透膜。低分子溶液劑分類：溶液劑、糖漿劑、芳香水劑、醑劑、甘油劑。一、溶液劑（1）概述含義：藥物+水/醇/油中→供內(nèi)服或外用的澄明液體制劑。助溶劑抗氧劑矯味劑著色劑優(yōu)點：藥物制成溶液劑后分劑量快速，服用方便，特別對于小劑量或毒性大的藥物更適宜。溶液劑的制備方法溶解法稀釋法化學(xué)反應(yīng)法一、溶液劑（2）溶液劑的制法溶解法藥物稱量溶解濾過質(zhì)量檢查包裝稀釋法

藥物+少量溶劑→高濃度溶液或儲備液+溶劑→稀釋液。注意事項：①濃度換算；②揮發(fā)性藥物因揮發(fā)而影響濃度的準(zhǔn)確性。稀釋法兩種或兩種以上的藥物，通過化學(xué)反應(yīng)制成新的藥物溶液的方法，待化學(xué)反應(yīng)完成后，濾過，自濾器上添加溶劑至全量即得。適用于原料藥物缺乏或質(zhì)量不符合要求的情況。一、溶液劑例：復(fù)方碘溶液【處方】碘50g

碘化鉀100g

純化水加至1000ml【制法】取碘化鉀，加入少量純化水約100ml溶解配成濃溶液，加入碘攪拌使溶，再加入純化水適量至1000ml，即得?！咀饔门c用途】本品可供內(nèi)服，凡缺乏碘質(zhì)所致的疾病如甲狀腺腫等均可用。助溶劑和穩(wěn)定劑二、糖漿劑（1）概念與特點糖漿劑：系指含有藥物的濃蔗糖水溶液（含糖≥45%g/ml），供口服使用。單純的蔗糖近飽和水溶液稱為“單糖漿”，含糖量為85%（g/ml）或65%（g/g）?？裳谏w藥物不良臭味，兒童尤宜；高濃度糖漿劑自身具有抑菌作用；低濃度糖漿劑易染菌，需添加抑菌劑。特點糖漿劑的分類：根據(jù)其組成和用途的不同可分為單糖漿、藥用糖漿、芳香糖漿。二、糖漿劑（2）制備方法熱溶法方法：蔗糖加入沸純化水后→(加熱溶解)→加可溶性藥物→(混合溶解)→濾過→定容→成品。

適用性：適用于制備對熱穩(wěn)定的藥物糖漿和有色糖漿。冷溶法在室溫下將蔗糖溶于純化水中→糖漿劑優(yōu)點：制成的糖漿劑顏色較淺，適用于對熱不穩(wěn)定的藥物或揮發(fā)性藥物的糖漿劑制備。缺點：生產(chǎn)周期長制備過程易被微生物污染。二、糖漿劑（2）制備方法混合法將藥物與單糖漿均勻混合→糖漿劑此法操作簡便，質(zhì)量穩(wěn)定，應(yīng)用廣泛，但成品含糖量低，注意防腐。三、芳香水劑概念與特點芳香水劑：芳香揮發(fā)性藥物（多為揮發(fā)油）的飽和或近飽和水溶液。濃芳香水劑：用水與乙醇的混合液作溶劑，制備的含大量揮發(fā)油的溶液。露劑：系指含揮發(fā)性成分的飲片用水蒸氣蒸餾法制成的芳香水劑。應(yīng)用：芳香水劑的濃度一般都很低；一般用作矯味、矯臭劑使用，有時也有祛痰止咳、平喘和解熱鎮(zhèn)痛等治療作用。概念與特點溶解法稀釋法揮發(fā)油、化學(xué)藥物作原料蒸餾法藥材作原料四、醑劑（1）概念與特點醑劑：揮發(fā)性藥物+濃乙醇溶液。藥物5～20%、乙醇60～90%，供外用或內(nèi)服。凡用于制備芳香水劑的藥物一般都可以制成醑劑。當(dāng)醑劑與以水為溶劑的制劑混合時，因乙醇濃度降低發(fā)生混濁。醑劑應(yīng)儲存于密閉容器中，置冷暗處保存。由于醑劑中的揮發(fā)油易氧化、酯化或聚合，久貯易變色，甚至出現(xiàn)黏性樹脂物沉淀，故不宜久貯。（2）制法溶解法和蒸餾法，制備過程中應(yīng)注意防水。五、甘油劑（1）概念與特點甘油劑：藥物+甘油→溶液，專供外用—口耳鼻喉。甘油具有黏稠性、防腐性和吸濕性，對皮膚黏膜有滋潤作用，使藥物滯留患處而起延效作用，且能緩和藥物的刺激性，常用于口腔、鼻腔、耳腔與咽喉患處。甘油對碘、酚、硼酸、鞣酸等有較大的溶解度，制成的溶液也較穩(wěn)定。甘油劑的引濕性較大，應(yīng)密閉保存。五、甘油劑（2）制法甘油劑的制備可用溶解法，如碘甘油；化學(xué)反應(yīng)法，如硼酸甘油。低分子溶液劑有溶液劑、糖漿劑、甘油劑、芳香水劑及醑劑；溶液劑的制備方法有溶解法、稀釋法和化學(xué)反應(yīng)法三種；糖漿劑的制法有冷溶法、熱溶法、混合法三種；糖漿劑的含糖量應(yīng)不低于45%（g/ml）。5.高分子溶液劑和溶膠劑案例一、高分子溶液劑（1）概述高分子溶液劑：高分子化合物溶解于溶劑中形成的均勻分散體系的液體制劑。高分子溶液劑特點：粒徑1～100nm，擴散慢，能通過濾紙但不能通過半透膜；真溶液、分子/離子，均相分散系，澄明，熱力學(xué)穩(wěn)定。高分子溶液劑分類：親水性高分子溶液劑（膠漿劑）水為溶劑非水性高分子溶液劑非水溶劑一、高分子溶液劑（2）高分子溶液劑的性質(zhì)荷電性：因結(jié)構(gòu)中的某些基團解離而帶電，有電泳現(xiàn)象。帶負(fù)電荷：海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃耆膠、淀粉、磷脂、鞣酸等；帶正電荷：瓊脂、血紅蛋白、明膠、堿性染料等。滲透壓高：高分子溶液濃度越大，滲透壓越高。黏性：與分子量有關(guān)。穩(wěn)定性：水化作用和電荷兩方面決定。一、高分子溶液劑④穩(wěn)定性++++++++++----高分子化合物-----

水化膜乙醇、丙酮脫水++++++++++----高分子化合物-----

少量電解質(zhì)鹽析大量電解質(zhì)破壞雙電層聚集沉淀++++++++++----高分子化合物-----

阻滯凝聚一、高分子溶液劑（3）高分子溶液劑的制備高分子化合物的溶解過程溶脹過程（緩慢）無限溶脹攪拌或加熱有限溶脹靜置二、溶膠劑（一）概述溶膠劑系指固體藥物的微細(xì)粒子（1～100nm），分散在水中形成的非均相的液體分散體系，又稱疏水膠體溶液。（二）溶膠劑的性質(zhì)雙電層結(jié)構(gòu)：ζ–電位越高，溶膠越穩(wěn)定；電學(xué)性質(zhì)：具有電泳現(xiàn)象；光學(xué)性質(zhì)：具有丁達(dá)爾效應(yīng)；動力學(xué)性質(zhì)：有布朗運動；穩(wěn)定性：溶膠劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為聚結(jié)不穩(wěn)定性。二、溶膠劑（三）溶膠劑的制備制法分散法凝聚法機械分散法超聲分散法膠溶法物理凝聚法化學(xué)凝聚法使新生的粗分散粒子重新分散的方法。常用更換溶劑法，使溶質(zhì)的溶解度驟然降低聚結(jié)成膠粒。借助于氧化、還原、水解、復(fù)分解等化學(xué)反應(yīng)制備溶膠。高分子溶液的穩(wěn)定性主要是由高分子化合物的水化作用和荷電兩方面決定的。高分子物質(zhì)溶解要經(jīng)過有限溶脹和無限溶脹兩個過程，其溶脹過程的快慢因高分子物質(zhì)結(jié)構(gòu)而異。溶膠劑分散相是多分子聚集體，分散度高，表面能大，屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，溶膠劑的膠粒具有布朗運動，屬于動力學(xué)穩(wěn)定體系。6.混懸劑案例一、概述難溶性固體藥物以固體微粒狀態(tài)分散于介質(zhì)中形成的非均勻分散的液體制劑，簡稱混懸劑。粒度：0.5～10

m；分散介質(zhì)：水、植物油。屬于熱力學(xué)和動力學(xué)不穩(wěn)定的非均相分散體系。有液體混懸劑和干混懸劑。難溶性藥物；藥物的用量超過了溶解度而不能制成溶液；兩種溶液混合時藥物溶解度降低或產(chǎn)生難溶性化合物；延長藥效。（一）含義（二）混懸劑的適用范圍注意：毒劇藥、劑量小藥物不宜制成混懸劑。一、概述（三）混懸劑的質(zhì)量要求藥物本身的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在使用或儲存期間含量符合要求；微粒大小均勻；沉降緩慢且不結(jié)塊，經(jīng)振搖后能均勻分散；具有適宜黏度，口服混懸液的色香味應(yīng)適宜，貯存期間不得霉??；外用混懸劑應(yīng)易于涂布，不易流散，能較快干燥，干燥后能留下不易擦掉的保護層。二、混懸劑的穩(wěn)定性1、混懸微粒的沉降混懸微粒的沉降速度服從Stoke’s定律：

V沉降速度；r微粒半徑；ρ1和ρ2為微粒和介質(zhì)的密度；g重力加速度；η分散介質(zhì)黏度。增加混懸劑的動力學(xué)穩(wěn)定性，可選用的方法有：減小微粒半徑，以減小沉降速度；加入高分子助懸劑，

，(1—2)，親水性

。二、混懸劑的穩(wěn)定性2、混懸微粒的潤濕混懸微粒本身的親水性大小，關(guān)系到微粒表面能否被潤濕，因此與混懸劑的穩(wěn)定性有關(guān)。親水性藥物疏親水性藥物易分散，制成的混懸劑穩(wěn)定不易均勻分散，混懸劑穩(wěn)定較差潤濕難潤濕改善穩(wěn)定性加入潤濕劑二、混懸劑的穩(wěn)定性3、混懸微粒的荷電與水化帶電性：表面荷電，具有雙電層結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生ξ電位；水化膜：微粒表面帶有電荷，水分子便在微粒周圍形成水化膜。阻止微粒聚結(jié)混懸劑穩(wěn)定混懸劑中加入少量的電解質(zhì)，可以改變雙電層的厚度，使ξ電位降低，并產(chǎn)生絮凝。疏水性藥物微粒水化作用弱，少量電解質(zhì)敏感。親水性藥物微粒除荷電外，水化作用強，受電解質(zhì)影響較小。二、混懸劑的穩(wěn)定性4、絮凝與反絮凝絮凝：加入電解質(zhì)（絮凝劑），ξ電位降低（20~25mV），形成疏松的絮狀聚集體。絮凝特點：沉降物體積較大，沉降速度快，不結(jié)塊，振搖后能迅速恢復(fù)均勻的混懸狀態(tài)。反絮凝：向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，升高ξ電位（50-60mV），阻礙微粒間的聚集，加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑。反絮凝特點：增加混懸劑流動性，易于傾倒，方便取用。絮凝反絮凝二、混懸劑的穩(wěn)定性5、晶型的轉(zhuǎn)變與結(jié)晶增長穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型不斷溶解緩慢轉(zhuǎn)變結(jié)晶型藥物制成混懸劑，小粒子的溶解度和溶解速度大于大粒子的溶解度和溶解速度，小粒子逐漸溶解而越來越小，大粒子越來越大，結(jié)果大粒子數(shù)目不斷增多，沉降速度加快，混懸劑穩(wěn)定性降低，小粒子易填充在稍大微粒的空隙間，底層微粒受上層微粒的壓力而逐漸被壓緊而沉降成餅塊。混懸劑的穩(wěn)定性破壞，藥效降低二、混懸劑的穩(wěn)定性6、分散相的濃度和溫度同一分散介質(zhì)中，分散相濃度↑，穩(wěn)定性↓。溫度可影響藥物的溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度等。冷凍可破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性降低。三、混懸劑的穩(wěn)定劑穩(wěn)定劑：為了提高混懸劑的物理穩(wěn)定性，在制備時需加入的附加劑。助懸劑：增加分散介質(zhì)，降低微粒沉降速度或增加微粒親水性。低分子助懸劑：甘油（外用）、糖漿等。高分子助懸劑：阿拉伯膠、西黃蓍膠，聚維酮、羧甲基纖維素鈉，單硬脂酸鋁觸變膠，硅皂土等。潤濕劑：HLB值在7～11之間的表面活性劑：聚山梨酯類、聚氧乙烯蓖麻油類、泊洛沙姆等。三、混懸劑的穩(wěn)定劑絮凝劑與反絮凝劑同種電解質(zhì)，可因用量不同，可以是絮凝劑，也可以是反絮凝劑。絮凝劑增加混懸劑的穩(wěn)定性；反絮凝劑增加混懸劑流動性。常用絮凝劑和反絮凝劑：枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、氯化鋁。四、混懸劑的制備凝聚法分散法（一）分散法藥物粉碎分散分散介質(zhì)混懸劑1、工藝流程四、混懸劑的制備親水性藥物：加液研磨；疏水性藥物：先將藥物與潤濕劑共研，再加液研磨；質(zhì)重、硬度大的藥物：水飛法；制備器械：乳缽（少量）、乳勻機、膠體磨。2、操作要點四、混懸劑的制備（二）凝聚法化學(xué)凝聚法：用化學(xué)反應(yīng)法使兩種藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。化學(xué)反應(yīng)應(yīng)在稀溶液中進行，并應(yīng)急速攪拌。物理凝聚法：也稱微粒結(jié)晶法，將藥物制成熱飽和溶液，在急速攪拌下加到另一種不同性質(zhì)的冷液體中，使之快速結(jié)晶，可以得到10μm以下的微粒，再將微粒分散于適宜介質(zhì)中制成混懸劑。五、混懸劑的評價微粒大小；沉降體積比：F=V/Vo=H/HoF值在0～1之間。F值愈大，混懸劑愈穩(wěn)定。絮凝度的測定：??=??/??∞∞β值越大，混懸劑越穩(wěn)定。重新分散試驗；

ξ電位測定；流變學(xué)測定。沉降物的體積與沉降前混懸劑的體積之比。絮凝混懸劑的沉降容積比（F）與非絮凝混懸劑沉降容積比（F∞）的比值?；鞈椅⒘３两邓俣扰c微粒半徑的平方成正比，與混懸微粒與分散介質(zhì)的密度差成正比，與分散介質(zhì)的黏度成反比。為增加混懸劑的動力學(xué)穩(wěn)定性，最有效的方法之一是減小微粒半徑?；鞈覄┑姆€(wěn)定劑包括助懸劑、潤濕劑、絮凝劑和反絮凝劑。毒性藥物或劑量小的藥物不宜制成混懸劑。7.乳濁液型液體制劑案例一、概述乳濁液型液體簡稱乳濁液，又稱乳劑，系指兩種互不相溶的液體，其中一種液體以小液滴狀態(tài)分散在另一種液體中所形成的非均相分散體系?？晒﹥?nèi)服或外用。（一）含義分散一種液體另一種液體乳劑非均相熱力學(xué)不穩(wěn)定動力學(xué)不穩(wěn)定非均勻分散體系一、概述（二）乳劑的基本組成水相（W）—水或水溶液；油相（O）—與水不相混溶的有機液體；乳化劑—能使分散相乳化并能保持乳劑穩(wěn)定。三者缺一不可一、概述（三）乳劑的特點液滴的分散度高——吸收快、藥效好，生物利用度高；油性藥物的乳劑——劑量準(zhǔn)確，服用方便；O/W型乳劑——可掩蓋不良味道；外用乳劑——改善皮膚、粘膜的透過性，減少刺激；靜脈注射乳劑——體內(nèi)分布快、有靶向性。亞微乳、納米乳可提高藥物穩(wěn)定性，降低毒副作用，增加體內(nèi)吸收，使藥物緩釋、控釋或具有靶向性等。一、概述（四）乳劑的分類（1）按內(nèi)、外相組成不同分類復(fù)合型W/O/W水包油包水油包水包油O/W/O基本型O/WW/O內(nèi)相外相內(nèi)相外相水包油油包水一、概述（1）按內(nèi)、外相組成不同分類乳劑類型的鑒別

鑒別方法O/W型W/O型顏色通常乳白色與油顏色近似稀釋性可被水稀釋可被油稀釋導(dǎo)電性導(dǎo)電不導(dǎo)電或幾乎不導(dǎo)電染色法（水性染料/油性染料）外相染色/內(nèi)相內(nèi)相/外相染色O/W型W/O型一、概述（2）按乳滴大小分類普通乳亞微乳納米乳1～100μm，乳白色不透明的液體。0.1～1.0μm，乳白色不透明，常作為胃腸外給