臨床免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎危險(xiǎn)因素、癥狀特征、診斷評(píng)價(jià)措施、診斷標(biāo)準(zhǔn)、鑒別診斷、治療策略以及康復(fù)方案等診治和管理要點(diǎn)

臨床免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎危險(xiǎn)因素、癥狀特征、診斷評(píng)價(jià)措施、診斷標(biāo)準(zhǔn)、鑒別診斷、治療策略以及康復(fù)方案等診治和管理要點(diǎn)抗腫瘤免疫治療中并發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎是少見(jiàn)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)類型，一旦發(fā)生，會(huì)嚴(yán)重影響后續(xù)的抗腫瘤免疫治療，甚至導(dǎo)致呼吸衰竭或死亡。但若能及早被識(shí)別、診斷，并給予及時(shí)、合理的治療，大多數(shù)患者預(yù)后良好，部分患者有可能后續(xù)接受免疫再挑戰(zhàn)。惡性腫瘤患者接受抗腫瘤ICI治療時(shí)，引起CIP的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素有哪些？推薦意見(jiàn)1.1：吸煙史、肺部腫瘤、存在基礎(chǔ)肺疾?。òㄩg質(zhì)性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、影像學(xué)提示肺間質(zhì)病變或彌漫性肺氣腫等），ICI聯(lián)合或序貫胸部放療、既往胸部放療史、接受不同種類的ICI聯(lián)合治療、ICI同時(shí)聯(lián)合奧希替尼治療或奧希替尼治療后藥物洗脫期內(nèi)應(yīng)用ICI治療等是ICI治療中引起CIP的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素。推薦意見(jiàn)1.2：推薦惡性腫瘤患者接受抗腫瘤ICI治療前，進(jìn)行詳細(xì)的問(wèn)診、體格檢查、胸部影像及肺功能檢查，以識(shí)別導(dǎo)致CIP的高危因素；對(duì)CIP高危患者加強(qiáng)宣教、并密切監(jiān)測(cè)ICI治療后的臨床表現(xiàn)及指脈氧飽和度（SpO2）、影像學(xué)變化等。CIP的特征性臨床表現(xiàn)有哪些？推薦意見(jiàn)2：CIP無(wú)特征性的臨床表現(xiàn)，咳嗽、活動(dòng)后呼吸困難是常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，部分患者可伴有發(fā)熱。早期或輕癥CIP患者可無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，或表現(xiàn)為乏力、活動(dòng)耐量下降等非特異性表現(xiàn)，重癥患者可出現(xiàn)快速進(jìn)展的呼吸困難、呼吸衰竭。需關(guān)注并認(rèn)真對(duì)待ICI治療患者的上述非特異性臨床表現(xiàn)，力求早期診斷CIP，并盡早制定個(gè)體化治療方案以改善患者預(yù)后。診斷CIP需要安排哪些血清學(xué)化驗(yàn)？推薦意見(jiàn)3.1：首診CIP后，建議安排全面的血清學(xué)化驗(yàn)，除常規(guī)檢測(cè)外，還建議檢測(cè)系統(tǒng)炎癥指標(biāo)，必要時(shí)可檢測(cè)自身抗體；并根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)并和用藥前基線水平對(duì)照進(jìn)行針對(duì)性鑒別診斷。推薦意見(jiàn)3.2：CIP隨診中，新出現(xiàn)不能用目前的CIP程度來(lái)解釋的臨床表現(xiàn)、化驗(yàn)指標(biāo)異常時(shí)，需要鑒別CIP復(fù)發(fā)或加重、合并其他irAE、糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)、其他治療相關(guān)不良反應(yīng)、并發(fā)各類感染和腫瘤進(jìn)展等疾病，積極做好鑒別診斷。是否推薦常規(guī)開(kāi)展支氣管肺泡灌洗液（BALF）的病原學(xué)二代測(cè)序篩查？推薦意見(jiàn)4.1：首診CIP的診斷評(píng)價(jià)中，建議常規(guī)開(kāi)展痰液和鼻咽拭子的病原學(xué)檢測(cè)；但不推薦常規(guī)開(kāi)展BALF的病原學(xué)二代測(cè)序篩查。對(duì)于高度疑似感染，但血和（或）痰病原學(xué)檢測(cè)未能證實(shí)時(shí)，需根據(jù)患者的病情狀態(tài)，評(píng)價(jià)獲益和風(fēng)險(xiǎn)、并征得患者/家屬同意后，酌情安排氣管鏡BALF的病原學(xué)檢查和病原學(xué)二代測(cè)序。推薦意見(jiàn)4.2：首診CIP

的診斷評(píng)價(jià)中，對(duì)于因呼吸衰竭行氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣的CIP患者，建議常規(guī)安排氣管鏡BALF的病原學(xué)檢查和（或）病原學(xué)二代測(cè)序，以進(jìn)一步明確是否合并存在潛在的感染性疾病。推薦意見(jiàn)4.3：臨床診斷CIP并給予糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑充分治療后，病情仍進(jìn)行性加重，建議常規(guī)開(kāi)展支氣管鏡檢查以及BALF的病原學(xué)檢查和（或）病原學(xué)二代測(cè)序確認(rèn)或排除感染。問(wèn)題5：推薦何種胸部影像學(xué)用于CIP診斷評(píng)價(jià)中？推薦意見(jiàn)5：推薦胸部HRCT用于CIP的診斷評(píng)價(jià)中，首選胸部HRCT。若疑診并發(fā)肺栓塞時(shí)，建議盡早行CT肺動(dòng)脈造影（CTPA）聯(lián)合CT靜脈造影（CTV）檢查。問(wèn)題6：抗腫瘤免疫治療中，如何評(píng)價(jià)CIP患者的呼吸功能？推薦意見(jiàn)6.1：對(duì)于CIP高危人群，建議對(duì)患者和（或）照護(hù)者加強(qiáng)宣教及隨訪，推薦動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指脈氧飽和度以期早期發(fā)現(xiàn)CIP。推薦意見(jiàn)6.2：首診CIP后，推薦動(dòng)脈血?dú)夥治鲆赃M(jìn)一步評(píng)價(jià)CIP患者的呼吸功能狀態(tài)和氧合情況。推薦意見(jiàn)6.3：若患者能配合、耐受肺功能檢測(cè)，建議患者接受包括通氣、容量及彌散功能在內(nèi)的肺功能檢測(cè)用于CIP的診斷評(píng)價(jià)。問(wèn)題7：CIP診斷評(píng)價(jià)中是否常規(guī)開(kāi)展支氣管鏡檢查？推薦意見(jiàn)7.1：對(duì)于診斷存疑的二級(jí)及以上CIP患者或臨床診斷CIP且治療后無(wú)效時(shí)，建議結(jié)合患者病情以及患者/家屬意愿，積極推薦支氣管鏡檢查完善病理和病原學(xué)檢查。問(wèn)題8：CIP

診斷評(píng)價(jià)中是否常規(guī)開(kāi)展肺活檢？推薦意見(jiàn)8：在CIP診斷評(píng)價(jià)中不推薦常規(guī)開(kāi)展肺活檢。當(dāng)診斷困難或需要鑒別其他疾病、并結(jié)合患者/家屬意愿，多學(xué)科會(huì)診后個(gè)體化開(kāi)展肺活檢。問(wèn)題9：如何診斷CIP？推薦意見(jiàn)9：現(xiàn)階段尚缺乏診斷CIP的特異性客觀指標(biāo)，CIP是排除性診斷。推薦有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展多學(xué)科討論（MDT）的模式診斷CIP。問(wèn)題10：如何進(jìn)行CIP的病情程度的分級(jí)？推薦意見(jiàn)10：建議結(jié)合CIP患者的臨床表現(xiàn)、氧合程度、進(jìn)展速度等綜合評(píng)價(jià)后進(jìn)行CIP分級(jí)；推薦使用CTCAE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；并在CIP診斷后的全程管理中，根據(jù)病情變化動(dòng)態(tài)調(diào)整CIP病情分級(jí)。問(wèn)題11：首診CIP后如何合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素？推薦意見(jiàn)11：建議結(jié)合CIP的病情嚴(yán)重度分級(jí)、進(jìn)展速度以及患者的基礎(chǔ)疾病來(lái)制定糖皮質(zhì)激素（簡(jiǎn)稱激素）使用：對(duì)于3-4級(jí)CIP、快速進(jìn)展者，推薦大劑量激素起始治療（≥1-2mg·kg-1·d-1潑尼松當(dāng)量）；對(duì)于3-4級(jí)CIP、緩慢進(jìn)展者，推薦足量激素（1mg·kg-1·d-1潑尼松當(dāng)量）起始治療；對(duì)于1-2級(jí)CIP，若臨床表現(xiàn)不明顯、無(wú)進(jìn)展者，可暫不給予系統(tǒng)性激素治療，并密切監(jiān)測(cè)病情；一旦出現(xiàn)病情進(jìn)展，建議給予激素治療。注意激素治療期間不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和處理。問(wèn)題12：對(duì)于CIP患者，如何合理應(yīng)用非糖皮質(zhì)激素類免疫抑制藥物及生物制劑？推薦意見(jiàn)12.1：激素依賴性、復(fù)發(fā)性CIP患者，若無(wú)禁忌，建議盡早聯(lián)合免疫抑制劑，如嗎替麥考酚酸酯、他克莫司、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等，并密切監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)及關(guān)注藥物相互作用。推薦意見(jiàn)12.2：對(duì)于重癥和危重癥CIP患者，可考慮在初始激素治療時(shí)，聯(lián)合抗IL-6制劑、抗TNF-α制劑等生物制劑和（或）JAK抑制劑，以及聯(lián)合丙種球蛋白治療，并密切監(jiān)測(cè)上述治療藥物相關(guān)不良反應(yīng)。問(wèn)題13：對(duì)于CIP患者，如何合理應(yīng)用抗菌藥物？推薦意見(jiàn)13.1：不推薦CIP患者常規(guī)使用廣譜、廣覆蓋的抗生素策略。建議根據(jù)CIP

的臨床-胸部影像學(xué)特征、病原學(xué)證據(jù)及基線治療方案，個(gè)體化選擇抗生素治療方案。推薦意見(jiàn)13.2：對(duì)于有肺孢子菌感染高危因素及影像學(xué)特征符合的CIP患者，若無(wú)禁忌常規(guī)給予預(yù)防量磺胺口服；常見(jiàn)的高危因素有：控制不佳的糖尿病、長(zhǎng)期激素（潑尼松當(dāng)量≥20mg/d）和（或）免疫抑制劑、腫瘤治療后骨髓抑制、既往有耶氏肺孢子菌感染史、外周血CD4+T細(xì)胞<400個(gè)/ul等。問(wèn)題14：對(duì)于CIP患者，如何合理應(yīng)用呼吸支持？推薦意見(jiàn)14.1：對(duì)于存在明顯低氧血癥的CIP

患者（靜息脈氧飽和度<90%、動(dòng)脈血氧分壓<60mmHg，1mmHg=0.133kPa），建議根據(jù)患者的低氧程度給予個(gè)體化的呼吸支持策略，以改善低氧血癥和臨床癥狀，為藥物治療CIP創(chuàng)造條件。優(yōu)先選擇無(wú)創(chuàng)呼吸支持策略。問(wèn)題15：如何合理治療CIP患者基礎(chǔ)惡性腫瘤？推薦意見(jiàn)15：兼顧并重視CIP患者的基礎(chǔ)惡性腫瘤的評(píng)估、治療：若如基礎(chǔ)惡性腫瘤控制良好，建議進(jìn)入抗腫瘤休療階段。但若患者的基礎(chǔ)惡性腫瘤治療需求迫切，且患者基礎(chǔ)狀態(tài)可耐受，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益后，可在密切監(jiān)測(cè)下，選擇化療、小分子靶向治療、抗血管治療或局部放療等。要警惕小分子靶向治療藥物、胸部放療等相關(guān)性肺損傷風(fēng)險(xiǎn)。問(wèn)題16：對(duì)于發(fā)生過(guò)CIP的惡性腫瘤患者，如何合理開(kāi)展ICI再挑戰(zhàn)？推薦意見(jiàn)16：1-2級(jí)CIP可在病情緩解后，個(gè)體化開(kāi)展再次ICI治療，并密切監(jiān)測(cè)ICI相關(guān)不良反應(yīng)。3-4級(jí)CIP需要CIP緩解至1級(jí)且潑尼松劑量10mg/d或以下，也可考慮定期復(fù)查病情，惡性腫瘤疾病進(jìn)展后再挑戰(zhàn)；再次ICI治療前必須患者充分知情、密切監(jiān)測(cè)下嘗試。不建議換用其他ICI藥物。問(wèn)題17：如何合理開(kāi)展CIP患者呼吸康復(fù)措施？推薦意見(jiàn)17：建議盡早開(kāi)展個(gè)體化形式多樣的呼吸康復(fù)措施，如活動(dòng)耐量訓(xùn)練、對(duì)抗阻力