2023兒童戈謝病的診斷與治療

2023兒童戈謝病的診斷與治療

摘要

戈謝病是由于葡萄糖腦甘脂酶活性缺乏,溶酶體內(nèi)葡萄糖腦甘脂貯積所致

肝、脾、血液、骨骼、肺、腦等多器官受累的一種溶酶體貯積癥，呈常染

色體隱性遺傳。其臨床表現(xiàn)為多臟器受累并呈進(jìn)行性加重。兒童患者大多

癥狀較重，早期診解口積極酶替代治療能明顯改善預(yù)后。

戈謝病是由于葡萄糖腦苗脂酶基因變異導(dǎo)致機(jī)體葡萄糖腦苗脂酶［又稱酸

性如葡萄糖苗酶（acidp-glucosidase,GBA）］活性缺乏，造成其底物

葡萄糖腦甘脂（也稱為葡萄糖神經(jīng)酰胺）在肝、脾、血液、骨骼、肺、腦

等臟器中的巨噬細(xì)胞溶酶體中貯積，受累的組織、器官功能受損而出現(xiàn)相

應(yīng)的臨床表現(xiàn)。本病為溶酶體貯積癥，呈常染色體隱性遺傳。在全球范圍

內(nèi)戈謝病的新生兒發(fā)病率為（0.39-5.80）/10萬(wàn)患病率為（0.70-1.75）

/10萬(wàn)。我國(guó)開展的戈謝病新生兒篩查研究顯示發(fā)病率為1/80855。

一、分型及臨床表現(xiàn)

戈謝病常有肝、脾、血液、骨骼、肺、腦等多臟器受累的表現(xiàn)。根據(jù)神經(jīng)

系統(tǒng)是否受累及進(jìn)展速度，可分為非神經(jīng)病變型（I型1急性神經(jīng)病變

型（n型1慢性或亞急性神經(jīng)病變型（m型）3種亞型以及少見亞型（圍

生期致死型、心血管型等力

1.1型（OMIM230800,非神經(jīng)病變型）最常見。無(wú)原發(fā)性中樞神經(jīng)系

統(tǒng)受累表現(xiàn)。約2/3患者在兒童期發(fā)病，輕重差異較大，發(fā)病越早，癥狀

越重。（1）臟器表現(xiàn)：肝脾腫大，脾大為著，脾亢，肝功能異常，肝硬化。

肝脾腫大通常是兒童戈謝病的突出臨床表現(xiàn)。（2）血液學(xué)表現(xiàn)：主要為血

小板減少和貧血。（3）骨骼表現(xiàn)：骨痛,骨痛伴發(fā)熱等。（4）生長(zhǎng)遲緩。

（5）肺部表現(xiàn)：反復(fù)肺部感染、肺動(dòng)脈高壓等。

2.H型（OMIM230900,急性神經(jīng)病變型）較少見。主要為早發(fā)性神經(jīng)

系統(tǒng)受累表現(xiàn)。常發(fā)病于新生兒期至嬰月，進(jìn)展迅速，病死率高。有迅

速進(jìn)展的延髓麻痹、動(dòng)眼障礙、癲癇發(fā)作、角弓反張及認(rèn)知障礙等急性神

經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，通常于2歲前死亡?；純阂灿信cI

型相似的肝脾腫大、貧血、血小板減少和肺部疾病等表現(xiàn)。

3.III型（OMIM231000,慢性或亞急性神經(jīng)病變型）國(guó)內(nèi)較常見。早期

表現(xiàn)與I型相似，逐漸出現(xiàn)輕重不一的神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，常發(fā)病于兒童

期，病情進(jìn)展緩慢?；純嚎沙霈F(xiàn)動(dòng)眼神經(jīng)受累、眼球水平運(yùn)動(dòng)障礙及共濟(jì)

失調(diào)、癲癇、肌陣攣發(fā)作，伴發(fā)育遲緩、智力落后等。

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

1.酶活性檢測(cè)：GBA活性檢測(cè)是戈謝病診斷的金標(biāo)準(zhǔn),GBA活性的檢測(cè)

方法包括熒光分析和串聯(lián)質(zhì)譜法。當(dāng)患者外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞

中GBA活性降低至正常值的30%以下時(shí)，即可確診戈謝病。串聯(lián)質(zhì)譜法

用以檢測(cè)干血紙片酶活性，多用于高危篩查和新生兒篩查。但全血樣本中

的殘存酶活性與臨床病程、疾病嚴(yán)重程度之間無(wú)明確相關(guān)性。

2.基因檢測(cè)：GBA基因檢測(cè)有助于戈謝病確診,并用于攜帶者檢測(cè)、家系

驗(yàn)證和產(chǎn)前診斷。在人類基因變異數(shù)據(jù)庫(kù)中記錄的GBA基因變異有500

余種。GBA基因的變異類型具有種族差異，國(guó)際戈謝病協(xié)作組數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)

顯示兒童戈謝病I型4個(gè)常見的變異是N370S、L444P、84GG和IVS2+1。

中國(guó)人戈謝病最常見的基因變異是L444P?；蛐团c表型的相關(guān)性尚不完

全明確。

3.骨髓形態(tài)學(xué)檢查：骨髓穿刺可發(fā)現(xiàn)特征性細(xì)胞即〃戈謝細(xì)胞"，該細(xì)胞體

積大、核偏心，染色質(zhì)和細(xì)胞質(zhì)濃縮，呈〃洋蔥皮樣"，多聚集于片尾，有

時(shí)會(huì)被遺漏。由于骨髓受累不均勻，僅有30%左右戈謝病患者骨髓檢查能

發(fā)現(xiàn)〃戈謝細(xì)胞〃。在其他類型的溶酶體貯積癥或慢性粒細(xì)胞白血病等血液

病中可能會(huì)出現(xiàn)'類戈謝細(xì)胞〃，因此，當(dāng)骨髓中查見〃戈謝細(xì)胞〃時(shí),應(yīng)高

度懷疑戈謝病，但并不能確診戈謝病，需在鑒別區(qū)分其他疾病的同時(shí),進(jìn)

一步做GBA活性測(cè)定。

4.生物標(biāo)志物:殼三糖酶和葡萄糖鞘氨醇(glucosylsphingosine,

Lyso-GL-1)是戈謝病的重要生物標(biāo)志物。殼三糖酶由戈謝細(xì)胞所分泌，

在戈謝病患者中一般可增高至數(shù)百甚至上千倍。戈謝病導(dǎo)致底物葡萄糖腦

苗脂及Lyso-GL-1的累積及血清濃度升高,其中Lyso-GL-1具有較高敏

感性和特異性，可用于戈謝病的輔助診斷和陵訪監(jiān)測(cè)。

5.影像學(xué)檢查：腹部超聲檢查可查看有無(wú)肝脾增大。脊柱、股骨磁共振成

像可揭示早期骨骼受累。骨骼X線可查看有無(wú)骨質(zhì)稀疏、長(zhǎng)骨干甑端燒瓶

樣改變、骨皮質(zhì)變薄等，肺部CT可查看有無(wú)肺部受累。雙能X線吸收法

可評(píng)估骨質(zhì)減少，測(cè)定骨密度。兒童患者常見的表現(xiàn)依次是骨質(zhì)稀疏、長(zhǎng)

骨干船端燒瓶樣改變、長(zhǎng)骨干甑端密度不同程度減低、骨皮質(zhì)變薄等。

6.腦電圖：神經(jīng)病變型戈謝病患兒可表現(xiàn)為慢波背景和發(fā)作間期癲癇樣放

電等。

三、診斷和鑒別診斷

1.診斷：戈謝病常于嬰幼兒期發(fā)病，主要表現(xiàn)為脾腫大、肝腫大、貧血、

血小板減少、骨痛和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查等進(jìn)

行綜合判斷。對(duì)臨床表現(xiàn)疑似戈謝病的患兒,應(yīng)盡早行GBA活性檢測(cè)和

GBA基因分析。

2.鑒別診斷:(1)尼曼-皮克?。篈型和B型由SMPD1基因變異所致，臨

床表現(xiàn)與戈謝病I型相似，以肝脾腫大為主要表現(xiàn)，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀。

確診有賴于SMPD1基因變異，和外周血鞘磷脂酶活性明顯降低。C型尼

曼匹克病由NPC1基因變異所致，主要表現(xiàn)為不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)受累，

包括智力或認(rèn)知能力下降、共濟(jì)失調(diào)、肌張力異常、雙眼追視異常和癲癇

等。確診有賴于NPC1基因檢出致病變異。(2)具有類戈謝細(xì)胞的疾病:

類戈謝細(xì)胞可見于慢性粒細(xì)胞白血病、重型球蛋白生成障礙性貧血、慢性

淋巴細(xì)胞白血病,此類患者中氏葡糖腦甘脂酶正常。(3)脾淋巴瘤：鏡下

脾臟內(nèi)為彌漫一致的淋巴瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫表型可見異型瘤細(xì)胞克隆性生

長(zhǎng)。

四、治療

戈謝病的治療主要包括特異性治療與非特異性治療。

(-)特異性治療

特異性治療主要包括酶替代治療(enzymereplacementtherapy,ERT\

造血干細(xì)胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT\

分子伴侶療法和基因療法。其中,ERT可特異性地補(bǔ)充患者體內(nèi)缺乏的酶，

減少葡萄糖腦甘脂在體內(nèi)的貯積，是戈謝病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。國(guó)內(nèi)已經(jīng)上

市的ERT有2種伊米苗酶和維拉昔酶a基因療法尚處于臨床研究階段。

1.ERT:能顯著改善I型和m型患者的內(nèi)臟和血液學(xué)指標(biāo)，減輕骨痛，維

持正常生長(zhǎng)發(fā)育，提高生活質(zhì)量。治療越早，療效越好。但ERT無(wú)法通過(guò)

血腦屏障，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累無(wú)效。不建議戈謝病n型患者應(yīng)用ERT。

確診戈謝病的兒童和青少年一旦出現(xiàn)癥狀，均需考慮立即開始ERT,并建

議長(zhǎng)期使用。使用前應(yīng)對(duì)患兒進(jìn)行疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。當(dāng)出現(xiàn)以下至少1種表

現(xiàn)即為高風(fēng)險(xiǎn),包括腹痛、骨痛、疲勞、活動(dòng)受限、虛弱、惡液質(zhì)等癥狀

進(jìn)展；生長(zhǎng)落后:骨骼受累；血小板計(jì)數(shù)460x109/L或異常出血；血紅

蛋白低于相應(yīng)年齡及性^的正常下限20g/L以上；出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或

檢測(cè)到神經(jīng)病變型有關(guān)基因型；因戈謝病導(dǎo)致生活質(zhì)量明顯下降。患兒無(wú)

上述表現(xiàn)即為低風(fēng)險(xiǎn)。高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)患兒的伊米昔酶推薦起始劑量分別

為60、30-45U/kg;維拉昔酶郎推薦起始劑量為60U/kg;均每2周

1次靜脈滴注。

2.HSCT:能夠糾正戈謝病患兒的酶缺陷，使脾臟體積縮小，改善貧血和

血小板減少。部分神經(jīng)系統(tǒng)受累和發(fā)生骨病的患兒在移植后也趨于穩(wěn)定。

國(guó)內(nèi)有HSCT成功治療兒童戈謝病的病例報(bào)道，經(jīng)驗(yàn)有待進(jìn)一步積累。

3.分子伴侶療法：藥物分子伴侶能與錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)結(jié)合，并幫助其正

確復(fù)性或成熟，其作用機(jī)制是與變異酶的活性部位競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，促進(jìn)有效的

折疊、組裝、轉(zhuǎn)運(yùn)等，具有組織分布均勻和可穿透血腦屏障等特點(diǎn)。鹽酸

氨溪索作為一種藥物分子伴侶，有研究報(bào)道其具有治療戈謝病的潛在療效,

但僅對(duì)某些錯(cuò)義變異型有效，且酶穩(wěn)定性和活性的增加存在個(gè)體差異。

（二）非特異性治療

1.脾臟切除：對(duì)于無(wú)法使用ERT、有威脅生命的細(xì)胞減少癥和脾腫大等其

他并發(fā)癥的患兒，脾切除術(shù)可挽救生命。脾切除術(shù)是姑息治療方法，雖能

解除脾功能亢進(jìn)和巨脾帶來(lái)的并發(fā)癥和功能紊亂，但也會(huì)導(dǎo)致免疫功能低

下、肝臟腫大、骨羸口病理性骨折、肺動(dòng)脈高壓等風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至?xí)霈F(xiàn)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累力瞳。一般不建議戈謝病患兒做脾臟切除。

2.骨病治療：對(duì)有嚴(yán)重骨病、低骨密度的患兒可考慮聯(lián)用雙瞬酸鹽類藥物

治療。非雷體抗炎藥可用于治療非特異性疼痛。同時(shí)，還需改善患兒的營(yíng)

養(yǎng)狀態(tài)、補(bǔ)充鈣劑和維生素D3。

3.抗癲癇治療：根據(jù)m型患兒的癲癇發(fā)作類型及腦電圖改變，應(yīng)用抗癲癇

發(fā)作藥物治療（苯妥英鈉、托叱酯以及丙戊酸鈉等X

五、疾病管理

（-）治療前臨床兩古

對(duì)新確診的戈謝病患兒，需進(jìn)行全面的治療前評(píng)估。評(píng)估內(nèi)容詳見中國(guó)兒

童戈謝病診治專家共識(shí)（20211

（二）持續(xù)臨床監(jiān)測(cè)

1.有癥狀兒童：m型戈謝病患兒除了與I型相同的常規(guī)監(jiān)測(cè)外，還需進(jìn)行

神經(jīng)系統(tǒng)、眼科、肺部檢查和心血管隨訪。Lyso-GL-1可作為患兒持續(xù)臨

床隨訪的常規(guī)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

2.無(wú)癥狀兒童：對(duì)于無(wú)癥狀個(gè)體建議至少每年進(jìn)行1次監(jiān)測(cè)評(píng)估。無(wú)癥狀

患兒如血漿