特殊人群抗栓藥物的正確選擇和管理

特殊人群抗栓藥物正確選擇和管理01特殊人群抗血小板藥物的選擇和管理02特殊人群抗凝藥物的選擇和管理主要內(nèi)容特殊人群抗血小板藥物的選擇和管理PCI

術(shù)后合并出血抗血小板藥物選擇出血類型臨床指征0

型

1型2

型3

型

3a型3b型3c型4型5

型5a型

5b型無出血無需立即干預(yù)的出血，患者無需因此就醫(yī)或住院，包

括出血后未經(jīng)咨詢醫(yī)生而自行停藥等情況任何明顯的、有立即干預(yù)征象的出血(如出血量多于

根據(jù)臨床情況估算的出血量，包括僅在影像學(xué)中發(fā)現(xiàn)

的出血),尚達(dá)不到以下3~5型標(biāo)準(zhǔn)，但符合以下至少1項者：(1)需要內(nèi)科、非手術(shù)干預(yù)；(2)需住院或

提升治療級別；(3)需要進(jìn)行評估明顯出血且血紅蛋白下降30～<50g/L;需輸血的明

顯出血明顯出血縣血紅蛋白下降≥50gL;心臟壓塞；需外

科手術(shù)干預(yù)或控制的出血(除外牙齒、鼻部、皮膚和痔

瘡);需靜脈應(yīng)用血管活性藥物的出血顱內(nèi)出血(除外微量腦出血、腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化，包括椎管內(nèi)出血);經(jīng)戶檢、影像學(xué)檢查、腰椎穿刺證實

的亞型；損害視力的出血冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)相關(guān)的出血：(1)圍術(shù)期48h內(nèi)顱內(nèi)出血；(2)胸骨切開術(shù)關(guān)胸后為控制出血而再次手術(shù)；(3)48h內(nèi)輸入≥1000

ml全血或濃

縮紅細(xì)胞；(4)24h內(nèi)胸管引流≥2L致死性出血未經(jīng)尸檢或影像學(xué)檢查證實的臨床可疑的致死性出血

經(jīng)尸檢或影像學(xué)檢查證實的確切的致死性出血ACS院內(nèi)30d大出血發(fā)生率為3.0%-8.3%直接PCI的STEMI患者圍術(shù)期BARC分型≥3型

的出血發(fā)生率為6.4%BARC

出血定義對PCI術(shù)后1年死亡率的預(yù)測價值最高注：小出血：BARC分型1-2型的出血大出血：BARC

分型≥3型的出血PCI術(shù)后出血分型《急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合并出血防治多學(xué)科專家共識2016》表1出血學(xué)術(shù)研究會(BARC)出血分型[4]PCI術(shù)后出血部位與穿刺部位出血相比，非穿刺部位相關(guān)出血所占的比率較高，且以消化道出血為主：注：近年來，隨著經(jīng)橈動脈徑路操作的廣泛應(yīng)用、血小板糖蛋白(GP)IIb/Ia抑制劑(GPI)的限制性應(yīng)用以及比伐蘆定用于臨床，穿刺部位出血的發(fā)生率逐年下降；而非穿刺部位出血發(fā)生率并無明顯變化，在STEMI患者中甚至還有升高的趨勢穿刺及操作相關(guān)的出血占42

.

1%PCI

術(shù)

后

患

者

：非穿刺部位出血占57

.9%:泌尿生殖道出血占5.0%

其他出血占23.0%消化道出血占16.6%腹膜后出血占13.3%《急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合并出血防治多學(xué)科專家共識2016》○PCI術(shù)后大出血可增高短期與長期死亡率○

穿刺部位圍術(shù)期死亡風(fēng)險增加1.7倍○非穿刺部位出血圍術(shù)期死亡風(fēng)險增加4.0倍：

胃腸道出血使死亡風(fēng)險增加3倍腹膜后出血使死亡風(fēng)險增加6倍顱內(nèi)出血使死亡風(fēng)險增加23倍●大出血(包括腦出血)可能直接導(dǎo)致死亡，出血后停用抗栓藥物也可能導(dǎo)致血栓事件乃至死亡?！?/p>

圍術(shù)期出血是引發(fā)死亡及其他嚴(yán)重不良事件的主要危險因素。低血壓休克

停用抗血小板藥物

貧血

輸血缺血

支架內(nèi)血栓形成

炎癥死亡PCI術(shù)后出血的危害大出血《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》

《急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合并出血防治多學(xué)科專家共識2016》圖

1

大出血增加死亡率的機(jī)制院內(nèi)出血風(fēng)險3.1%4.5%8.6%11.9%19.5%《急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合并出血防治多學(xué)科專家共識2016》ACS患者PCI術(shù)前出血風(fēng)險評估-CRUSADE評分得分危險因素得分10

女性

8

8

癥狀中有充血性心力衰竭的征象7

5

糖尿病史

6

1

既往外周血管疾病史或卒中史

6

35紅細(xì)胞壓積

得分<31%

931%～33.99%734%～36.99%

337%～39.99%2>40%

0肌酐清除率(mL/min)≤1515～3031～6061～9091~120>120心率(次/分)≤7071～8081～9091～100

101～110

111~120≥121收縮壓(mmHg)≤9091～100101～120121～180181～200≥201風(fēng)險極低危低危

中危高危極高危分值<2021-3031-4041-50>51得分013681011得分3935281770PCI出血并發(fā)癥-預(yù)防所有患者PCI術(shù)前均應(yīng)評估出血風(fēng)險(I,C),建議用CRUSADE評分評估出血風(fēng)

險

；建議采用橈動脈路徑(I,A);對出血風(fēng)險高的患者(如腎功能不全、高齡、有出血史及低體重等),圍

術(shù)期優(yōu)先選擇出血風(fēng)險較小的抗栓藥物，如比伐蘆定、磺達(dá)肝癸鈉等PCI術(shù)中根據(jù)體重調(diào)整抗凝藥物劑量監(jiān)測ACT

(激活全血凝固時間),以避免過度抗凝?！吨袊?jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》0102030405出血的預(yù)防措施包括PCI消化道出血PCI術(shù)后胃腸道出血死亡風(fēng)險增加3倍，◆

PCI術(shù)后消化道出血為主，占非穿刺部位出血占28.7%(16.6%比57.9%)◆

PCI術(shù)后出院自發(fā)性出血人群中

，消化道出血約占77.2%消化道出血不僅影響患者預(yù)后而且降低其治療依從性，因此該類患者的抗血小板治療應(yīng)充分權(quán)衡獲益與風(fēng)險。《急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合并出血防治多學(xué)科專家共識2016》Association

of

spontaneous

bleeding

and

myocardial

infarction

with

long-term

mortalityafter

percutaneous

coronaryintervention[].J

AmColl

Cardiol,2015服用替格瑞洛發(fā)生消化道出血的患者，建議停用替格瑞洛，如輕、中度出血可考慮直接換用氯

吡格雷，重度出血需停用P2Y?2

抑制劑治療者，在出血停止后換用氯吡格雷?！都毙怨跔顒用}綜合征特殊人群抗血小板治療中國專家建議》(2018年)無需停用DAPT如血紅蛋白下降>3g或需要住院治療，但未引起血流動力學(xué)紊亂，可考慮首先停用阿司匹林?？赏Ｓ盟寡“逅幬铩ｋp聯(lián)抗血小板治療消化道出血的治療DAPT

期間發(fā)生消化道出血的患者，在盡快明確出血原因并積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，應(yīng)權(quán)衡

出血和缺血風(fēng)險決定是否停用抗血小板治療及何時恢復(fù)抗血小板治療。原

則停藥時機(jī)特

殊輕度出血：明顯出血：危及生命的活動性出血：PPI是預(yù)防和治療抗血小板藥物致消化道損傷的首選藥物。對于無法或需延遲進(jìn)行內(nèi)鏡檢查的患者，建議立即給予靜脈PPI,必要時可聯(lián)合胃黏膜保護(hù)劑治療。禁用靜脈止血劑、抗纖溶劑(如止血敏、止血芳酸等)。滿足以下條件考慮出血已經(jīng)得到控制，5d

后可恢復(fù)使用抗血小板藥物：(1)血流動力學(xué)穩(wěn)定；(2)不輸血情況下，血紅蛋白穩(wěn)定；(3)BUN

不繼續(xù)升高；(4)腸鳴音不活躍；(5)便潛血轉(zhuǎn)陰(非必需條件)。雙聯(lián)抗血小板治療消化道出血恢復(fù)抗栓治療時機(jī)病情穩(wěn)定后，在確保安全的情況下盡快恢復(fù)抗血小板治療，

一般3～5d后恢復(fù)氯吡格雷，5-7d

后恢復(fù)阿司匹林。抗栓恢復(fù)治療時

機(jī)

：抗栓恢復(fù)治療時機(jī)

：《急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合并出血防治多學(xué)科專家共識2016》《急性冠狀動脈綜合征特殊人群抗血小板治療中國專家建議》(2018年)胃腸出血風(fēng)險較高者應(yīng)使用PPI

預(yù)防消化道出血，療程：建議在DAPT基礎(chǔ)上合用PPI(

3-6個月),

6個月后可考慮繼續(xù)或間斷服用?！都毙怨跔顒用}綜合征抗栓治療合并出血防治多學(xué)科專家共識2016》具有高危消化道出血風(fēng)險的ACS

患者(包括老年人、服用華法林、糖皮質(zhì)激素或者NSAIDS

等),推薦在氯吡格雷和阿司匹林DAPT基礎(chǔ)上服用PPI

1～3個月。既往有消化道出血史及抗血小板治療過程中發(fā)生消化道出血的ACS

患者，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用PPI

3~6

個月，其后可考慮繼續(xù)或間斷服用PPI。注

：ACS

抗栓治療胃腸出血風(fēng)險較高者的定義：(1)胃腸道潰瘍或出血病史；(2)長期使用非甾體類消炎藥(NSAIDs)或潑尼松(糖皮質(zhì)激素);(3)具有下列兩項或更多危險因素：年齡≥65歲、消化不良、胃食管反流病、幽門螺桿菌(Hp)

感染或長期飲酒。應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)

預(yù)防消化道出血《急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合并出血防治多學(xué)科專家共識2016》《急性冠狀動脈綜合征特殊人群抗血小板治療中國專家建議》(2018年)《急性冠狀動脈綜合征特殊人群抗血小板治療中國專家建議》(2018年)以上兩種情況，應(yīng)立即停用抗血小板藥物，以穩(wěn)定生命體征，降低殘疾程度，改善整體預(yù)后：③雖然有新發(fā)腦出血，但對患者一般情況影響較??；或僅在影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)新發(fā)出血，對預(yù)后影響不大。若為缺血事件高風(fēng)險患者，可以考慮在停藥7-10

d后再考慮恢復(fù)抗血小板治療。也可根據(jù)病情適當(dāng)減少抗血小板藥物的種類或劑量，并且嚴(yán)密監(jiān)測出血。如果腦出血的同時還伴有消化道出血，建議停用阿司匹林。ACS應(yīng)用DAPT顱內(nèi)出血的抗血小板治療若考慮腦出血與抗血小板治療有關(guān)，應(yīng)權(quán)衡出血與缺血風(fēng)險，并對腦出血進(jìn)行危險分層，再酌情處理：①腦出血量大，導(dǎo)致患者生命體征紊亂或經(jīng)評估有極大死亡風(fēng)險；②腦出血量較大，引發(fā)新的神經(jīng)功能損傷，并極有可能導(dǎo)致患者殘疾；◆

ACS應(yīng)用DAPT期間發(fā)生顱內(nèi)出血，應(yīng)停用DAPT,

權(quán)衡出血和再發(fā)缺血事件的風(fēng)險，于病情穩(wěn)定2～8周后，適時恢復(fù)適《急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合并出血防治多學(xué)科專家共識2016》《急性冠狀動脈綜合征特殊人群抗血小板治療中國專家建議》(2018年)度的抗栓治療，可先啟用氯吡格雷治療，隨后繼續(xù)應(yīng)用DAPT。ACS應(yīng)用DAPT顱內(nèi)出血的預(yù)防ACS

合并缺血性卒中/TIA的患者建議抗血小板治療：1

.

合并TIA的ACS患者使用P2Y??

受體抑制劑建議優(yōu)選替格瑞洛2.卒中發(fā)生1年內(nèi)的患者建議優(yōu)選氯吡格雷

卒中發(fā)生超過1年者仍建議優(yōu)選替格瑞洛既往有腦出血病史的ACS患者不建議選用替格瑞洛注：一般認(rèn)為，腦出血病史時間越長，抗栓治療可能越安全《急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合并出血防治多學(xué)科專家共識2016》要素內(nèi)容意義出血程度BARC出血分型血流動力學(xué)狀態(tài)、是否需要輸血、血紅蛋白下降程度等小出血(如BARC出血分型<3型)或經(jīng)局部處理能完全控

制的出血，在嚴(yán)密監(jiān)測的基礎(chǔ)上無需中斷抗血小板治療出血部位穿刺部位、皮膚黏膜等消化道、顱內(nèi)、腹膜后等穿刺部位和皮下出血一般無需中斷抗血小板治療出血原因穿刺、插管或壓迫止血相關(guān)外傷或創(chuàng)傷(如拔牙、內(nèi)鏡檢查、非心臟手術(shù)等)

潰瘍或胃黏膜損傷(如藥物、Hp感染等)、腦血管畸形、腦

淀粉樣血管病等血液系統(tǒng)疾病(如凝血因子病、HIT或HITS等)明確原因?qū)τ谶x擇止血方法、預(yù)估止血效果具有重要意義止血方法存在有效止血方法，經(jīng)局部處理能完全控制

無有效止血方法或采用特定方法仍無法控制對于無有效止血方法的大出血應(yīng)早期中斷抗血小板治療PCI術(shù)后出血小結(jié)表4出血相關(guān)評估的主要內(nèi)容與意義注

：BARC為出血學(xué)術(shù)研究會；Hp為幽門螺桿菌；HIT

為肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥；HITTS為肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥伴血栓形成綜合征《急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合并出血防治多學(xué)科專家共識2016》ASCVD

合并血小板減少抗血小板藥物選擇血小板減少的分級血小板正常計數(shù)：

(100-300)*109/

L血小板絕對減少：血小板計數(shù)<100*109/

L血小板相對減少：血小板計數(shù)下降達(dá)到原有基線水平的30%以上重度血小板減少：血小板計數(shù)<50*10?/

L血小板減少《中國成人重癥患者血小板減少診療專家共識(2020)》在不伴肝硬化的慢性肝病患者中發(fā)生率約6%;在肝硬化患者中的發(fā)生率約78%;在妊娠期婦女中的發(fā)生率為7%-11%;大手術(shù)治療的患者30%-60%術(shù)后出現(xiàn)血小板較少《中國成人血小板減少癥診療專家共識(2020)》血小板減少癥L血小板減少發(fā)生率血小板減少的臨床表現(xiàn)血小板減少癥主要臨床表現(xiàn)：反復(fù)的皮膚黏膜出血及出血后難以止血具有出血傾向，其中以皮膚黏膜出血最為常見，尿道和胃腸道出血次之，顱

內(nèi)出血則較為少見皮膚出血：

多表現(xiàn)為淤點(diǎn)、紫癜及淤斑，可發(fā)生于身體的任何部位，以四肢

遠(yuǎn)側(cè)端多見粘膜出血：

鼻、口腔黏膜、球結(jié)膜及牙齦出血和月經(jīng)過多為主。

注：也有部分患者僅有血小板減少而沒有出血癥狀《中國成人血小板減少癥診療專家共識(2020)》血小板減少對抗栓藥物使用的影響出血風(fēng)險通常與血小板計數(shù)相關(guān)，當(dāng)外周血小板計數(shù)<20*109/

L

時，可并發(fā)嚴(yán)重的出血癥狀。在相同的外周血小板計數(shù)下，老年患者(>60歲)、合并有感染、凝血異常及

血小板功能異常的患者出血風(fēng)險更高?！吨袊扇搜“鍦p少癥診療專家共識(2020)》血小板減少是抗栓藥物治療的高出血風(fēng)險因素(高齡、女性、腎功能不全、慢性心力衰竭、血小板減少或抗血小板治療后抑

制過度、貧血、低體重指數(shù)、合用OAC

等)之

一《冠心病雙聯(lián)抗血小板治療中國專家共識2021》Consensusand

updateonthedefinitionofon-treatment

platelet

reactivity

to

adenosine

diphosphate

associatedwith

ischemia

and

bleeding[J].JAm

Coll

Cardiol,2013.血小板減少患者抗栓藥物選擇通常認(rèn)為，平均血小板計數(shù)<50*109/L是應(yīng)用抗血小板藥物和抗凝治療的臨界點(diǎn)，但并不建議以單一的血小板計數(shù)判斷能否接受抗栓治療，而應(yīng)綜合判斷患者的臨床狀況、血栓形成及出血風(fēng)險等。如治療前血小板減少至(30-40)*109/L,應(yīng)盡量選擇對血小板影響較小的藥物，如PCI術(shù)前抗凝可選用磺達(dá)肝癸鈉，術(shù)中抗凝可選擇比伐蘆定。在抗栓治療過程中，若出現(xiàn)血小板減少至<100*109/L(或者較血小板計數(shù)基礎(chǔ)值相對下降>50%),可酌情全部或依次停用可能導(dǎo)致血小板減少的抗栓藥物。《急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合并出血防治多學(xué)科專家共識2016》1.60*109/L

<血小板計數(shù)<100*109/L:需謹(jǐn)慎評估DAPT的安全性。低出血風(fēng)險患者可首選氯吡

格雷聯(lián)合阿司匹林治療，高出血風(fēng)險患者可考慮使用單藥

(氯吡格雷或阿司匹林)治療，避免使用替格瑞洛。2.30*109/L

<血小板計數(shù)<60*10?/L:建議使用單藥(氯吡格雷或阿司匹林)維持治療，避免使用

替格瑞洛。3

.血小板計數(shù)<30*10?/

L:建議停用所有抗血小板藥物，并避免行PCI。4.

血小板計數(shù)短期下降幅度>30*109/L:不建議繼續(xù)抗血小板治療，應(yīng)積極糾正原發(fā)疾病后再評估

抗血小板治療的安全性。ACS合并血小板減少癥(血小板計數(shù)(100×10/L)鑒別和糾正可逆因素(包括藥物因素)血小板計數(shù)(50×103/L或活動性出血Yes

PCINo1)停用所有抗血小板藥物2)禁止PCI1)DAPT

(阿司匹林+氯毗格雷)1個月，

隨后氦吡格雷單藥治療2)質(zhì)子泵抑制劑ACS

患者低血小板計數(shù)患者的抗血小板治療Consensusand

updateonthedefinitionofon-treatment

platelet

reactivity

to

adenosine

diphosphate

associatedwith

ischemia

and

bleeding[J].JAm

Coll

Cardiol,2013.《急性冠狀動脈綜合征特殊人群抗血小板治療中國專家建議》(2018年)血小板計數(shù)≥50×10/L

且無活動性出血1)氯吡格雷單藥治療2)質(zhì)子泵抑制劑圖2急性冠脈綜合征合并血小板減少癥減少ACS合并血小板減少癥患者出血風(fēng)險的策略第二代藥物洗脫支架優(yōu)于金屬裸支架避免非甾體抗炎藥DAPT限于支架植入后1個月使用質(zhì)子泵抑制劑，除非有禁忌避免糖蛋白IIb/IIIa

抑制劑使用低劑量阿司匹林PCI優(yōu)選橈動脈入路避免三聯(lián)治療Consensusandupdateonthedefinitionofon-treatment

platelet

reactivityto

adenosine

diphosphate

associatedwith

ischemia

and

bleeding[J].JAm

Coll

Cardiol,2013.穩(wěn)定性冠心病患者低血小板計數(shù)患者的抗血小板治療穩(wěn)定性冠狀動脈疾病合并血小板減少癥(血小板計數(shù)<100×10?/L)↓鑒別和糾正可逆因素(包括藥物因素)血小板計數(shù)≥50×10?/L且無活動性出血圖3穩(wěn)定性冠狀動脈疾病合并血小板減少癥Consensusandupdateonthedefinitionofon-treatmentplateletreactivitytoadenosinediphosphateassociatedwithischemiaandbleeding[J].JAmCollCardiol,2013.至少三種藥物治療后，仍有

癥狀立與患者溝通風(fēng)險/獲益后，可

考慮PCI支如果行PCI,DAPT

1個月，隨

后使用氯吡格雷單藥治療，期間加用質(zhì)子泵抑制劑。血小板計數(shù)<50×10?/L

或活動性出血1)停用所有抗血小板藥物2)禁止PCI藥物控制了癥狀支氯毗格雷單藥治療

+質(zhì)子泵抑制劑藥理作用藥物鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗驚厥藥抗精神失常藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥鈣通道阻滯劑抗心律失常藥物β受體阻滯劑利尿藥抗凝血藥抗血小板藥造血生長因子降血糖藥物抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物抗細(xì)菌藥物抗病毒藥物抗寄生蟲藥物抗腫瘤藥物

細(xì)胞毒類藥物分子靶向藥物

影響免疫功能的藥物地西泮、芬太尼卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉喹硫平布洛芬、對乙酰氨基酚、阿司匹林、美沙拉嗪、塞來昔布氨氯地平奎尼丁普蔡洛爾呋塞米、噻嗪類利尿劑肝素、低分子量肝素血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑(阿昔單抗、巷羅非班、依替非巴肽)、氯吡格雷

非格司亭格列齊特、甲苯磺丁脲甲疏咪唑利奈唑胺、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢吐肟、萬古霉素、替考拉寧、達(dá)托霉素、甲氧芐氨嘧

啶/磺胺甲噁唑、亞胺培南、美羅培南、環(huán)丙沙星、磺胺異噁唑、氨曲南、氯霉素更昔洛韋奎寧絕大多數(shù)，特別是吉西他濱和鉑類藥物(如奧沙利鉑)、三氧化二砷、貝沙羅汀、他莫昔芬

利妥昔單抗、曲妥珠單抗、硼替佐米、貝伐珠單抗、瑞戈非尼、卡博替尼α-干擾素、他克莫司、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、金制劑、依法利珠單抗注：表中所列為血小板減少癥發(fā)生率>0.1%或可誘發(fā)免疫性血小板減少的藥物；血小板減少發(fā)生率參考藥品說明書及https://www.drugs.com/網(wǎng)站數(shù)據(jù)《中國成人血小板減少癥診療專家共識(2020)》可導(dǎo)致血小板計數(shù)減少的常見藥物血小板閾值患者≤10*10?/L病情穩(wěn)定的非出血患者<20*10?/L病情不穩(wěn)定(伴有發(fā)熱或感染等)的非出血患者中心靜脈導(dǎo)管植入患者侵入性操作和手術(shù)預(yù)防性輸注閾值<50*10?/L體外生命支持治療(ECMO,RRT,ALSS)擇期診斷性腰椎穿刺非神經(jīng)軸索手術(shù)活動性出血≤80*10?/L擬行椎管內(nèi)麻醉的患者≤100*10?/L擬行神經(jīng)外科或眼科手術(shù)的患者心胸外科手術(shù)患者凝血指標(biāo)異常，并伴隨大量微血管出血血小板輸注時機(jī)《中國成人血小板減少癥診療專家共識(2020)》ASCVD

合并肝硬化抗血小板藥物選擇肝硬化患者血小板減少發(fā)生率★

血小板減少癥在不伴肝硬化的慢性肝病患者中發(fā)生率約6%,在肝硬

化患者中的發(fā)生率約78%★約13%的肝硬化患者會有中度血小板減少(血小板計數(shù)為50-100

*10?/L)★血小板減少與肝臟失代償程度間有明顯的相關(guān)性，肝病越晚期，

血小板減少程度越嚴(yán)重★一項急診相關(guān)血小板減少癥的流行病學(xué)研究顯示，在1218例血小板

計數(shù)小于150*109/L的住院患者中，最多的病因分別為肝硬化、血

液腫瘤、化療、DIC、感染和藥物介導(dǎo)等《中國成人血小板減少癥診療專家共識(2020)》

UpToDate

臨床顧問：肝病患者的止血障礙Bleeding

prevalence

and

transfusion

requirement

in

patients

with

thrombocytopenia

in

the

emergency

departmentJ].Clin

Chem

Lab

Med,2014肝硬化患者的疾病穩(wěn)定性差異很大，輕則表現(xiàn)為充分代償?shù)母斡不?，重則表現(xiàn)為伴多器

官衰竭的晚期肝硬化。例如，相對于代償期肝硬化患者，慢加急性肝衰竭患者可能有止

血功能改變《中國成人血小板減少癥診療專家共識(2020)》《中國成人重癥患者血小板減少診療專家共識(2020)》UpToDate臨床顧問：肝病患者的止血障礙◆

肝病患者凝血因子的合成和翻譯后修飾均可能受損，分別影響凝血因子的數(shù)量和功能慢性肝病發(fā)展至肝硬化常導(dǎo)致脾腫大，通過增加血小板池、加快血小板更新和清除，導(dǎo)致血液循環(huán)中血小板減少◆肝硬化因為高纖溶狀態(tài)致血小板消耗增加。肝硬化患者可能影響出血和止血肝硬化會導(dǎo)致血小板減少肝硬化可能影響凝血因子肝硬化可能引起血流動力學(xué)改變和并發(fā)癥(如腹水),從而影響藥動學(xué)；但是，這些因素的影響根據(jù)患者特征(如肝硬化的嚴(yán)重程度)和具體藥物而有差異肝硬化患者的白蛋白合成能力下降，并且液體潴留造成稀釋，兩者可能共同導(dǎo)致白蛋白降低。因此，與白蛋白結(jié)合力高的藥物會更多地以游離形式存在于血清中，從而可

能影響這些藥物的清除和毒性風(fēng)險肝硬化對藥物代謝的影響UpToDate臨床顧問：成人肝硬化患者的藥物調(diào)整概述◆

完全代償期肝硬化患者可能耐受抗凝和抗血小板治療，而幾乎沒有出血風(fēng)險升高◆

在較晚期肝病或失代償期肝硬化患者中，有時應(yīng)避免使用增加出血和/或血栓形成

風(fēng)險的藥物，除非獲益明確超過風(fēng)險(如，血栓栓塞事件的急性期治療)。①

對于有高出血風(fēng)險的晚期肝硬化患者，避免預(yù)防性抗凝可能是合理的②

通常會避免對Child-Pugh(CTP)分級為C級的失代償期肝硬化患者使用抗凝藥③

對于所有肝硬化患者，我們通常避免將非甾體類抗炎藥用于疼痛和/或發(fā)熱的常規(guī)治療④對于失代償期肝硬化患者，我們通常避免使用抗血小板藥，包括阿司匹林或P2Y?2

受體阻滯(如，氯吡格雷),除非這些藥物對心血管的益處超過致出血風(fēng)險。⑤

我們會對所有肝硬化患者提供非處方藥方面的教育，例如銀杏(可能影響止血功能)肝硬化患者藥物管理UpToDate臨床顧問：成人肝硬化患者的藥物調(diào)整概述藥名代謝方式、代謝酶與排泄途徑肝功能不全是否慎用/禁忌具體描述參考資料具體描述參考資料替格瑞洛主要經(jīng)CYP

3A4代謝，少部分經(jīng)CYP3A5代謝活性代謝物主要隨膽汁排泄美康專論UpToDate說明書中-重度肝損害的患者禁用替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識輕度肝功能損害者無需調(diào)整劑量美康專論，EMC中度肝功能損害者慎用重度肝功能損害者禁用輕度肝功能損害不必調(diào)整劑量UpToDate重度肝功能損害禁用重度肝功能不全不建議調(diào)整劑量，

但需謹(jǐn)慎說明書(倍林達(dá)2020年9月2日修訂重度肝功能損害禁用肝功能不全抗血小板藥物管理●阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等抗血小板藥物，對于輕度肝功能損害的患者，無需調(diào)整劑量。●

氯吡格雷是前體藥物，需肝臟細(xì)胞色素

P450

酶代謝形成活性代謝物，因此，對于可能有出血傾向的中重度肝臟疾病患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用氯吡格雷。●尚未在中重度肝損害患者中對替格瑞洛的使用進(jìn)行研究，因此，替格瑞洛禁用于中重度肝臟損害患者?！豆谛牟『侠碛盟幹改系?版》藥名代謝方式、代謝酶與排泄途徑肝功能不全是否慎用/禁忌具體描述參考資料具體描述參考資料氫氯吡

格雷活性代謝產(chǎn)物主要通過CYP2C19及其他幾個CYP酶(包括CYP3A4、CYP1A2和CYP2B6)的作用而生成。氯吡格雷活性代謝物的藥代動力學(xué)和抗血小板作用(后

者通過體外測定血小板聚集率來衡量)隨著CYP2C19基

因型的不同而有差異。說明書可能有出血傾向的中度肝臟疾病患者慎用嚴(yán)重肝損害者禁用說明書(波立維，

2021年9月日修訂)Substrate

of

CYP2C19(major),CYP3A4(minor);

Note:AssignmentofMajor/Minorsubstratestatusbasedon

clinically

relevant

druginteraction

potential;Inhibits

BCRP/ABCG2,CYP2B6(weak),CYP2C8(moderate)排泄：尿(50%);糞便(46%)Lexicomp明顯的肝損害或膽汁淤積性黃疸禁用Lexicomp活性代謝產(chǎn)物主要通過CYP2C19及其他幾個CYP酶

(包括CYP3A4、CYP1A2和CYP2B6)的作用而生成。EMAContraindications:

Severe

hepaticimpairmentEMA:31

Dec

2021肝功能不全抗血小板藥物管理藥名代謝方式、代謝酶與排泄途徑肝功能不全是否慎用/禁忌具體描述參考資料具體描述參考資料阿司匹林胃腸粘膜、紅細(xì)胞、滑液和血液中的酯酶

水解成水楊酸鹽(有活性)水楊酸鹽的代謝主要通過肝結(jié)合發(fā)生；代

謝途徑是飽和的主要通過尿液排泄說明書

美康專論

Lexicomp禁忌：肝功能衰竭說明書(拜耳，2020年12月31日修訂)禁忌：嚴(yán)重肝衰竭者；慎用：肝功能不全者；特殊疾病狀態(tài)：肝功能不全者患者使用本藥可

加重肝臟毒性反應(yīng)和出血傾向，肝功能不全和

肝硬化患者易出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)，應(yīng)慎用美康專論Avoiduse

in

severe

liver

disease.Lexicomp乙酰水楊酸迅速代謝為水楊酸，半衰期為

15-30分鐘。水楊酸隨后主要轉(zhuǎn)化為甘氨

酸和葡萄糖醛酸綴合物。水楊酸的消除動

力學(xué)是劑量依賴性的，因為代謝受到肝酶

容量的限制。水楊酸及其代謝物主要通過

腎臟排出。EMAContraindications:Severehepaticimpairment.EMA:26

Aug2021阿司匹林可引起幾種形式的肝損傷：高劑量時，阿司匹林可引起中度至顯著的血清轉(zhuǎn)氨酶升高，偶爾伴有黃疸或肝功能障礙跡象，

低劑量時，患有發(fā)熱性疾病的易感兒童阿司匹林可導(dǎo)致雷氏綜合征。

--LiverTox肝功能不全抗血小板藥物管理特殊人群抗凝藥物的正確選擇華法林和NOACs在心臟疾病中的治療策略口服抗凝藥物的出血管理長期應(yīng)用華法林的用藥管理與案例分析04NOACs的藥學(xué)監(jiān)護(hù)0

1華法林和NOACs在心臟疾病中的治療策略凝血機(jī)制及抗凝藥物作用原理A華法林與NOACS適應(yīng)癥比較B合并癥的藥物治療方案選擇冠心病、PCI、腦卒中特殊人群中的應(yīng)用老年、肝腎功能不全、極端體重適應(yīng)證口服抗凝藥物華法林利伐沙班艾多沙班達(dá)比加群酯靜脈血栓栓塞癥(VTE)深靜脈血栓形成(DVT)防治√√√√肺栓塞(PE)防治√√√√擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)VTE防治×√××(歐盟

√

)房顫非瓣膜性房顫血栓防治√√√√瓣膜性房顫血栓防治×××降低心肌梗死后死亡、復(fù)發(fā)和血栓栓塞時間(如卒

中或體循環(huán)栓塞)的風(fēng)險×(FDA

√)××□服抗凝藥物適應(yīng)證比較NOACs

禁止用于機(jī)械瓣膜或中、重度二尖瓣狹窄患者的心房顫動，這些患者只能用華法林---《心房顫動基層診療指南(2019年)》序號藥品名稱藥品編號限制說明北京市醫(yī)療保障局1甲苯磺酸艾多沙班片42限華法林治療控制不良或出血高危的非瓣膜性房顫、深靜脈血栓、

肺栓塞患者。溫馨提示：瓣膜病房顫(中重度二尖瓣狹窄或機(jī)械瓣置換術(shù)后)

為栓塞的重要危險因素，具有明確的抗凝適應(yīng)癥，無需再進(jìn)行栓塞風(fēng)險評分，口服抗凝藥物選擇華法林?！缎姆款潉踊鶎釉\療指南(2019年)》說

明：1.房顫的血栓栓塞風(fēng)險是連續(xù)的和不斷變化的，

需要定期評估2.如無其他因素，單純女性性別不得分；3.房撲的抗凝原則與房顫相同危險因素

積分充血性心衰/左心室功能障礙(C)(EF≤40%)高血壓(H)

1年齡≥75歲(A)

2糖尿病(D)卒中/TIA/血栓栓塞病史(S)

2血管疾病(V)(既往心肌梗死、主動脈斑塊、外周動脈疾病)1

年齡65～74(A)

1性別(女性)(Sc)

1總積分

9合并癥的藥物治療方案選擇房顫患者需要根據(jù)卒中風(fēng)險決定是否需要應(yīng)用抗凝藥物注：TIA=

短暫性腦缺血評分≥2分(男性)/3分(女性)

長期抗凝表

3

非瓣膜病性房顫卒中危險CHA2DS2-VASC

積分[97]《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療建議(2018)》11合并癥的藥物治療方案選擇房顫合并穩(wěn)定冠心病患者抗栓方案·

根據(jù)CHA2DS2-VASc評分，如穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者具有抗凝指征，推薦應(yīng)用卒中預(yù)

防劑量的OAC單藥治療·

對于具有高缺血風(fēng)險、無高出血風(fēng)險的患者可考慮在長期OAC

(如利伐沙班)基礎(chǔ)上加用

阿司匹林75~100mg/d

(或氯吡格雷75mg/d)

。對于適合NOAC的患者，推薦NOAC優(yōu)

于VKA>

高缺血風(fēng)險：即彌漫性多支病變的冠心病，且伴以下至少1種情況：

(1)需藥物治療的

糖尿病；(2)再發(fā)心肌梗死；(3)外周動脈疾?。?4)估算的腎小球濾過率(eGFR)15~59

ml·min-1·1.73

m-2。>

高出血風(fēng)險：

(1)既往有腦出血或缺血性卒中史；(2)其他顱內(nèi)疾病史；(3)近期

胃腸道出血或胃腸道出血導(dǎo)致的貧血；

(4)與出血風(fēng)險增加相關(guān)的其他胃腸道疾??；(5)肝功能不全；

(6)出血傾向或凝血障礙；

(7)高齡或體弱；(8)需透析或

eGFR<15ml·min-1·1.73m-2?！豆谛牟『喜⑿姆款潉踊颊呖顾ü芾碇袊鴮＜夜沧R》2020年P(guān)2Y??

受體拮抗劑首選氯吡格雷；高缺血和低出血風(fēng)險患者可考慮替格瑞洛；避免

使用普拉格雷高缺血風(fēng)險、低出血風(fēng)險患者，在12個月后考慮OAC聯(lián)合SAPTPCI:

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，DES:藥物洗脫支架，OAC:口服抗凝藥物，DAPT:雙聯(lián)抗血小板治療，SAPT:單一抗血小板治療，PPI:質(zhì)子泵抑

制劑，NSAID:非甾體類抗炎藥，NOAC:非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物，VKA:維生素K

拮抗劑《冠心病合并心房顫動患者抗栓管理中國專家共識》2020年合并癥的藥物治療方案選擇需OAC

治療的心房顫動患者PCI圍術(shù)期抗栓管理流程PCI適應(yīng)證術(shù)前缺血/血栓和出血風(fēng)險評估血管徑路(如橈動脈)

術(shù)中支架選擇(如新一代)定期風(fēng)險評估并密切監(jiān)測術(shù)

后推薦使用PPI、避免使用NSAID距PCI時間PCI圍術(shù)期1個月3個月6個月12個月>12個月默認(rèn)策略三聯(lián)治療(OAC+DAPT)雙聯(lián)治療至12個

月(OAC+SAPT)OAC高缺血/血栓風(fēng)險

和低出血風(fēng)險患者三聯(lián)治療(OAC+DAPT)三聯(lián)治療至1個月雙聯(lián)治療至12個

月(OAC+SAPT)OAC或OAC+SAPT低缺血/血栓風(fēng)險

或高出血風(fēng)險患者三聯(lián)治療(OAC+DAPT)雙聯(lián)治療至6個月(OAC+SAPT)OACOAC:

如果無禁忌證，首選NOAC,而非VKASAPT:首選P2Y??

受體拮抗劑，而非阿司匹林抗栓管理ACS和/或PCI合并心房顫動患者NOAC的給藥方案藥物

使用劑量

減低劑量

需減低劑量的臨床情況達(dá)比加群酯150mg每日2次(高血栓風(fēng)險)利伐沙班

15mg每日1次阿哌沙班

5mg每日2次

艾多沙班

60mg每日1次110mg每日2次(高出血風(fēng)險)

10mg每日1次

2.5mg每日2次

30mg每日1次未驗證肌酐清除率30~50ml/min滿足下列3項中的2項時：年齡≥80歲，體重

≤60kg或肌酐≥133μmol/L肌酐清除率15~50ml/min、體重≤60kg或合

并使用GPI注：ACS為急性冠狀動脈綜合征，PCI為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，NOAC為非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物，GPI為血小板膜糖蛋白IIb/Ila受體拮抗劑；方案均經(jīng)隨機(jī)對照試驗驗證合并癥的藥物治療方案選擇冠心病合并房顫NOAC劑量《冠心病合并心房顫動患者抗栓管理中國專家共識》2020年合并癥的藥物治療方案選擇房顫患者卒中后的抗凝治療取決于梗死面積大小和卒中

的嚴(yán)重程度目前推薦的抗凝方法是1-3-

6-12天原則缺血性腦卒中發(fā)生后是否繼續(xù)使用抗凝藥物缺血性卒中TIA輕度卒中

中度卒中(NHSS<8)(NHSS8~16)1天后

3

天

后

在第6天通過CT

或

MRA

排

除

出血轉(zhuǎn)化CT

或

MRA1顱內(nèi)出血重度卒中

(NIHSS>16)在第12天通

過

CT

或

MRA排除出血轉(zhuǎn)

化未抗凝導(dǎo)致出血的原

因和相關(guān)危險因素不可糾正圖1

缺血性及出血性腦卒中重啟抗凝治療流程圖己抗凝導(dǎo)致出血的

原因和相關(guān)

危險因素可

糾正+++心房顫動：目前的認(rèn)識和治療建議(2018)考慮LAA

封

堵LAA:左心耳4~8周后開始

抗凝12天后開始

抗凝6

天

后

開

始

抗

凝TIA或

卒

中老年人使用華法林相關(guān)證據(jù)：一些研究已證實老年患者更容易出血，老年患者發(fā)生顱內(nèi)出現(xiàn)的概率要大一些-----《馬丁代爾藥物大

典第37版》老年人華法林代謝和凝血因子合成均有所下降，從而抗凝效果會增強(qiáng)-----華法林說明書(Marevan,芬蘭，2017.7.31修訂)老年房顫患者有更高的出血風(fēng)險，同時有效抗凝治療可帶來更大的獲益1.NOAC

和華法林相比，降低75歲以上老年患者

的缺血性卒中和出血事件更多---《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療建議(2018)》2.因為和華法林相比，利伐沙班和達(dá)比加群均可

明顯減少顱內(nèi)出血風(fēng)險-----《心房顫動基層診療指南(2019年)》劑量調(diào)整建議：>老年華法林初始劑量可適當(dāng)降低，并加強(qiáng)監(jiān)測---華法林專家共識美康華法林用藥專年老體弱者、糖尿病第1-3日的華法林劑量減半---美康華法林用藥專論高齡房顫患者(75歲以上)起始抗凝首選NOAC,加

強(qiáng)出凝血指標(biāo)檢測---《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療建

議(2018)》日本房顫建議年齡>70歲的患者使用華法林建議

INR1.6-2.6---JCS2008□服抗凝藥在特殊人群的應(yīng)用華法林特殊人群劑量調(diào)整——老年劑量

調(diào)整建議：75歲以上老年人達(dá)比加群酯推薦劑量為110mgbid----《2014達(dá)比加群酯用于非瓣膜病心房顫動患者卒中預(yù)防的臨床應(yīng)用建議》老年人需要評估腎功能，根據(jù)腎功能調(diào)整劑量--

--《2013年利伐沙班臨床應(yīng)用中國專家建議》但是用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險，對于低體重和高齡(>75歲)的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg

每日一次---利伐沙班說明書(拜瑞妥，2020年01月08日修訂)老年人使用NOAC相關(guān)證據(jù)：RELY

研究顯示，年齡在75歲以下，應(yīng)用何種

劑量的達(dá)比加群酯出血風(fēng)險無差異，75歲以

上老人應(yīng)用達(dá)比加群酯150

mg

每日2次會導(dǎo)

致出血風(fēng)險增加-----《75歲以上老年抗栓治療專家

共識2017》老年人利伐沙班的半衰期(11-13

h)與年輕人(

5

-

9

h)

相比延長----

《2013年利伐沙班臨床應(yīng)用中國專家建議》□服抗凝藥在特殊人群的應(yīng)用NOAC

特殊人群劑量調(diào)整——老年□服抗凝藥在特殊人群的應(yīng)用□服抗凝藥物特殊人群劑量調(diào)整——腎功能不全大型丹麥隊列研究(N=132,372)房顫伴慢性腎病(腎功能不全)患

者提示腎功能不全顯著增加卒中和出血風(fēng)險JACC

(美國心臟病學(xué)會雜志)老年患者(≥65y)超過30%的

房顫患者伴發(fā)腎功能不全口服抗凝藥物特殊人群劑量調(diào)整

一腎功能不全Olesen

JBet

al.NEnglJ

Med.2012;367(7):625-635□服抗凝藥在特殊人群的應(yīng)用華法林特殊人群劑量調(diào)整——肝腎功能不全肝功能不全

腎功能不全1.不需調(diào)整劑量，但梗阻性黃疸、肝炎和肝硬化

患者，口服抗凝劑的反應(yīng)可能會顯著增強(qiáng)，應(yīng)

密切監(jiān)測----

Lexicomp2.

中度肝功能損害，華法林鈉效果會增強(qiáng)，嚴(yán)

重

肝功能損害及肝硬化禁用---華法林說明書((Marevan,芬蘭，2017.7.31修訂)3.肝功能受損初始劑量可適當(dāng)降低---華法林專家

共識1.不需調(diào)整劑量，但出血風(fēng)險增高需要密切監(jiān)測

INR;

透析不通過

----Lexicomp2.腎功能損害及腎病綜合征，血清華法林鈉的游

離部分會增加---華法林說明書(

(Marevan,

芬蘭，2017.7.31修訂)15mg

30

mg2x2.5

mg15

ml/minDialysisFigure4Useofnon-vitaminK

antagonistoralanticoagulansaccording

to

renalfunction.*2×110mg

in

patients

at

high

risk

ofbleeding(perSmPc).#Other

dose

reduction

criteria

may

apply(weight≤60kg,concomitant

potent

P-Gp

inhibitor

therapy).2×2.5mg

only

if

at

least

two

out

ofthree

fulfilled

age≥80years,body

weight≤60kg,creatinine≥1.5mg/dL(133μmol/L).Orange

arrows

indicate

cautionary

use

(dabigatran

in

moder-ate

renal

insufficiency,FXa

inhibitors

in

severe

renal

insufficiency,edoxaban

in'supranormal'renal

function);see

text

for

detailsEdoxaban

Apixaban60

mg60

mg#2x5mg/2x2.5mg30

mg□服抗凝藥在特殊人群的應(yīng)用2x

150

mg20

mg

15mg*orggmm00152x12x1NOAC

腎功能不全時的劑量調(diào)整CrCI95

ml/min50

ml/min

一40

ml/min

一達(dá)

比

加

群

酯

Dablgatran利

伐

沙

班Rivaroxaban30

ml/min.Parameters1

point2

points3

pointsEncephalopathyNoGrade1-2(suppressedwithmedication)Grade

3-4(refractory/chronic)AscitesNoMild(diuretic-responsive)Moderate-severe(diuretic-refractory)Bilirubin<2mg/dL2-3mg/dL>3mg/dL<34μmoVL34-50μmoVL>50

μmoVLAlbumin>3.5g/dL28-3.5g/dL<2.8g/dL>35g/L28-35g/L<28g/dLINR<1.71.71-2.30>2.30□服抗凝藥在特殊人群的應(yīng)用NOAC

肝功能不全劑量調(diào)整Table8CalculationoftheChild-Turcotte-Pughscoreand

use

of

NOACsin

hepatic

insufficiencyChild-Pugh

categoryDabigatranApixabanEdoxabanRivaroxabanA(5-6

points)Nodose

reductionNodose

reductionNodose

reductionNodose

reductionB(7-9

points)Usewith

cautionUse

cautiouslyUse

cautiouslyDo

notuseC(10-15points)DonotuseDo

notuseDo

notuseDo

notuse極端體重對NOACs的影響〉肥胖會導(dǎo)致顯著的心房重構(gòu)，是房顫發(fā)作以及導(dǎo)管消

融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，BMI

每增加1,房顫發(fā)生率增加3%-7%,導(dǎo)管消融復(fù)發(fā)率增加3.1%--------《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療議建(2018)》NOACs

受體重影響較大的是達(dá)比加群，達(dá)比加群酯

體重在50~100kg范圍內(nèi)沒有明顯差異，但體重大于

100kg

的患者相較達(dá)比加群谷濃度降低約20%,研究發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重肥胖(BMI≥40kg/m2)病例中，血清達(dá)比加群低導(dǎo)致治療失??；極端體重(小于50kg或大

于120kg)

對利伐沙班的血漿濃度有輕微影響(小

于25%)-------《The2018EuropeanHeartRhythm

Association

PracticalGuideontheuseof

non-vitamin

K

antagonist

oralanticoagulants

in

patients

with

atrial

fibrillation》劑量調(diào)整建議〉利伐沙班：

通常無需根據(jù)體重調(diào)整劑量；對于接受長期治療的患者，推薦體重≤50kg

的患者給

藥劑量降低為15

mg

qd----《2013年利伐沙班臨床應(yīng)

用中國專家建議》)達(dá)比加群酯：體重小于50kg時達(dá)比加群酯需要使

用

1

1

0mgbid的劑量---《The2018

EuropeanHeart

RhythmAssociation

PracticalGuideontheuseof

non-vitamin

K

antagonist

oral

anticoagulants

in

patientswithatrialfibrillation

》)

華法林：老年人和(或)體弱患者應(yīng)考慮更低的初始劑量和維持劑量一華法林美康用藥專論□服抗凝藥在特殊人群的應(yīng)用NOACs

特殊人群劑量調(diào)整

—

—

極端體重02□服抗凝藥物的出血管理指抗凝相關(guān)的鼻出血、皮膚小瘀斑、輕微外傷后出血牙齦出血處理：給予適度處理，無需停藥，也可延遲用藥指肉眼血尿、自發(fā)大片瘀斑、其他未危及生命的大出血指有生命危險，如顱內(nèi)出血、嚴(yán)重消化道出血、腹膜后出血等導(dǎo)致

血流動力學(xué)不穩(wěn)定的出血處理：1.中度以上出血應(yīng)停用抗凝藥，病情允許的情況下，建立靜脈通道

不做初步處理(補(bǔ)液、保證血流動力學(xué)穩(wěn)定等措施)后轉(zhuǎn)診上級醫(yī)院；2.嚴(yán)重出血可使用抗凝藥的拮抗劑：華法林拮抗劑是維生素K,

使用見華

法林的出血處理；達(dá)比加群的拮抗劑是依達(dá)賽珠；利伐沙班拮抗劑目前國

內(nèi)沒有上市。《心房顫動基層診療指南(2019年)》輕微出血I中度出血I嚴(yán)重出血出血程度

：注

：高血壓定義為收縮壓>160mmHg(1mmHg=0.133

kPa);肝功能異常定義為慢性肝病(如肝纖維化)或膽紅素>2倍正常上限，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>3倍正常上限；腎功能異常定義

為慢性透析或腎移植或血清肌酐≥200

μmol/L;出血指既往出血史和/或出血傾向；INR值易波動指INR不穩(wěn)定，在治療窗內(nèi)的時間<60%;

藥物為合并應(yīng)用抗血小板藥物或非甾類抗炎藥表5HAS-BLED評分[114]臨床特點(diǎn)計分高血壓(H)1肝腎功能異常(各1分)(A)1或2腦卒中(S)1出血(B)1INR值易波動(L)1老年(如年齡>65歲)(E)工藥物或嗜酒(各1分)(D)1或2最高值9分注：評分≤2分為出血低風(fēng)險者評分≥3分時提示出血風(fēng)險增高出血風(fēng)險評估：HAS—BLED

評分系統(tǒng)被推薦用于房顫患者心房顫動：目前的認(rèn)識和治療建議(2018)1-導(dǎo)致出血的危險因素與患者相關(guān)的最重要的出血危險因素出血病史、年齡、腫瘤、肝腎功能不全、卒中、酗酒、合并用藥

尤其是抗血小板藥物是否監(jiān)測凝血與患者是否為初始用藥還是長期抗凝：因不同治療人群而異在非瓣膜病房顫患者的前瞻性

臨床研究中，華法林目標(biāo)為INR2-3時嚴(yán)重出血的發(fā)生率為

每年1.4%～3.4%,顱內(nèi)出血

的發(fā)生率為0.4%～0.8%與抗凝強(qiáng)度有關(guān)INR越高出血風(fēng)險越高，但I(xiàn)NR

治療范圍也可出現(xiàn)出血.治療初期危險性是最高的(馬丁代爾第37版)INR異常升高或出血情況需采取的措施INR>3.0~4.5(無出血并發(fā)癥)適當(dāng)降低華法林劑量(5%~20%)或停服1次，1~2d后復(fù)查INR。當(dāng)INR恢復(fù)到目標(biāo)值以內(nèi)后調(diào)整華法林劑量并重新開始治療?；蚣訌?qiáng)監(jiān)測INR是否能恢復(fù)到治療水平，同時尋找可能使INR

升高的因素INR>4.5～<10.0(無出血并發(fā)癥)停用華法林，肌內(nèi)注射維生素K,(1.0～2.5mg),6～12h后復(fù)查INR。INR<3后重新以小劑量華

法林開始治療INR≥10.0(無出血并發(fā)癥)停用華法林，肌內(nèi)注射維生素K,(5mg),6～12h后復(fù)查INR。INR<3后重新以小劑量華法林開始治療。若患者具有出血高危因素，可考慮輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子嚴(yán)重出血(無論INR水平如何)Vla停用華法林，肌內(nèi)注射維生素K?(5mg),輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子VIa,隨時監(jiān)測INR。病情穩(wěn)定后需要重新評估應(yīng)用華法林治療的必要性注：維生素K,可以靜脈、皮下或口服，靜脈內(nèi)注射維生素K,可能會發(fā)生過敏反應(yīng)，而口服維生素K,的起效較慢。當(dāng)需要緊急逆轉(zhuǎn)抗凝

作用時，也可以靜脈內(nèi)緩慢注射維生素K?。當(dāng)應(yīng)用大劑量維生素K,后繼續(xù)進(jìn)行華法林治療時，可以給予肝素直到維生素K?

的作用消失，患

者恢復(fù)對華法林治療的反應(yīng)---華法林抗凝治療的中國專家共識p.5.:維生素K一般以肌肉注射為宜，因為靜注過快，可致顏面潮紅、出汗、胸部緊縮感及發(fā)紺，甚至可至血壓下降而死亡。來源：《藥物不良反應(yīng)》2-INR

異常升高或出血時的處理利伐沙班出血管理◆輕度出血或局部出血：

首先應(yīng)延遲或暫停給

藥，行局部壓迫止血?！?/p>

嚴(yán)重出血：停用利伐沙班；可給予活性炭或洗

胃，減少藥物吸收。進(jìn)行局部壓迫，根據(jù)情況

評估是否需要采取手術(shù)，給予補(bǔ)液、輸血、血

流動力學(xué)支治療等措施。必要時可給予止血治

療，如PCC

、FFP、重組凝血因子Vlla?！?/p>

危及生命的出血：停用利伐沙班；如可能應(yīng)手

術(shù)止血；同時給予補(bǔ)液、輸血、血流動力學(xué)等

支持治療，并積極給予PCC、FFP

等止血治療《2013年利伐沙班臨床應(yīng)用中國專家建議》考慮急性攝入過量(尤其是2h內(nèi)的攝入過量),可以考慮使用活性炭來減少任何NOAC

的吸收---

《2018年歐洲房顫患者應(yīng)用非維生素K拮抗劑口服抗凝藥》rFVla:

重組活化Vla因子，PCC:凝血酶原復(fù)合物圖

1達(dá)比加群酯治療中出血的應(yīng)對措施《2014達(dá)比加群酯用于非瓣膜病心房顫動患者卒中預(yù)防的臨床應(yīng)用建議》達(dá)比加群酶治療患者發(fā)生出血輕度出血

中度至重度出血

致

命

性

出

血對癥治療物理壓迫止血外科治療補(bǔ)液和血管活性藥物治療血液制品輸注口服活性炭(如果距達(dá)比加群酯服用

的時間<2h)血液透析延后給予下一劑藥物，

或適時停藥考慮給予rFVla或PCC

活性炭濾過03長期應(yīng)用華法林的用藥管理與案例分析華法林藥代動力學(xué)具

華法林是兩種不同活性的消旋異構(gòu)體R和S型異構(gòu)體的混合物●

吸收迅速而完全，生物利用度高達(dá)100%(>90%)●

血漿蛋白結(jié)合率高：98%-99%,可進(jìn)入胎盤，但不排入乳汁●起效慢：24h內(nèi)出現(xiàn)抗凝效果，2-7d

抗凝作用達(dá)峰值，2-4w

達(dá)到抗凝目標(biāo)，停藥后藥效維持3-6d

(起始與肝素或低分子肝素重疊使用的原因之一)●經(jīng)肝CYP2C9(S-華

法

林

)及CYP1A

及CYP3A4(R-

華法林)代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎

臟排泄。t?/2

約為37小時(S型18-35h,R型20-70h),半衰期長，用藥后185h

(7.7天)達(dá)血藥濃度穩(wěn)態(tài)。美康華法林用藥專論(2020.3.13)華法林說明書(Marevan,芬蘭，2017.7.31修訂)心房顫動基層診療指南(2019年)缺

點(diǎn)

：治療窗窄劑量變異性大

(CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性、先天抵抗、凝血因子基因突變)>與其他藥物及食物相互作用需要實驗室監(jiān)測(藥物、飲食、各種疾病狀均可影響藥代)優(yōu)點(diǎn)：抗凝效果明顯非瓣膜病房顫研究薈萃分析顯示：華法林可使卒中的相對危險度降低64%,全因死亡率顯著降低26%,且在卒中一級與二級預(yù)防中獲益幅度相同。Hart

RG,Pearee

LA.Aguilar

MI.Meta.analysis:antithrombotictherapy

to

prevent

stroke

in

patients

who

have

nonvalvular

atrial

fibrillation.Ann

Intern

Med,2007,146:857.867.華法林優(yōu)缺點(diǎn)影響程度抗感染藥物心血管藥物非甾體消炎藥及

免疫抑制劑中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物胃腸道藥物和食物中草藥其他藥物增強(qiáng)高

度

可

能環(huán)

丙

沙

星、

復(fù)

方

磺

胺

甲

噁

唑、

紅

霉

素

；

氟

康唑、口服異煙肼、甲硝唑、咪康唑凝膠、咪康

唑

陰

道

栓

伏

立

康

唑胺碘酮，安妥明，地爾硫草；非諾貝特、普

羅帕

酮、

普

萘

洛

爾、磺毗酮

(先增

強(qiáng)

后

抑

制的

雙

相

作

用

)保泰

松，毗

羅

昔

康酒精

(如合

并肝臟疾病)、西酞

普蘭、恩他卡朋、舍曲林甲

腈

咪

胍

、

魚油、芒果，奧美拉唑博爾

多

、

葫

蘆巴、龜苓膏合

成

代

謝

類

固

醇、齊留通很可能阿莫西

林

-

克拉

維酸

鉀、阿奇霉素、克拉霉素、伊曲康唑、左氧氟

沙星、利多那韋、四環(huán)

素阿司

匹

林

、

氟

伐

他

汀、

奎

尼

??；

羅匹

尼羅、辛伐他汀對

乙

酰

氦基

酚

、阿司

匹

林、

塞

來

昔

布

；

右

丙

氧吩、干擾素、曲馬多雙

硫

侖、

氟

伏

沙明

、

水

合

氯

醛

；苯妥英

(先增

強(qiáng)后

抑

制的

雙

相

作

用

)葡萄柚丹參、當(dāng)歸、

寧夏枸杞左

旋咪唑

、

氟

尿

嘧啶、吉西他濱/氟

尿

崛啶

、

紫

杉

醇、他莫昔芬、托特羅定可能阿莫西林、阿莫西林

-

氨甲

環(huán)

酸

洗

劑；

氯

霉

素、加替沙星、咪康唑外用凝膠、蔡啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、沙奎那韋、特比禁芬中

毒

量

胺

碘

酮；

丙

吡胺、吉非羅齊、美托拉宗塞

來

昔

布、

消

炎

痛、來氟米特、丙氧芬、羅非昔布、舒林酸、托美汀、

外用水楊酸非氦酯奧利司他丹

參

/

甲

基

水楊酸阿

卡

波

糖、

環(huán)

磷酰胺/

甲氨蝶呤氟

尿

嘧啶；

達(dá)

托

霉素、達(dá)那唑、異環(huán)

磷

酰

胺、曲妥

單抗不可能抑制頭孢孟多

、

頭孢唑啉

、

磺胺異噁唑苯扎貝特

、

肝素左

旋咪唑、甲

基

蔡、丁美酮氟

西

汀

與

地

西

泮、喹硫平依托泊苷/卡鉑、

左炔諾孕酮高

度

可

能灰黃霉素

、

奈夫西林

、

利巴書林、利福平消

膽

胺美沙拉嗪巴

比

妥

類

、

卡

馬

西平含

大

量

維

生

素

K

的

食巰嘌呤物

或

腸

道

營養(yǎng)

劑

、

進(jìn)

食

大量鱷梨很可能雙氯西林、利托那韋波生坦硫唑嘌呤氯氮革豆

奶

、

硫

糖

鋁人參制品螫合

療

法

、

流

感疫

苗

、

復(fù)合

維

生素補(bǔ)

充

劑

、

鹽

酸

雷洛昔芬可能特比萘芬替米沙坦柳

氮

磺

毗

啶含

有

紫

菜

的

壽司環(huán)孢

素

、

芳

香

維

甲

酸，輔酶

Q10不可能氯唑西林、蔡夫西林/雙氯西林、替考拉寧呋塞米丙泊酚綠茶藥品、食品、膳食補(bǔ)充劑與華法林的相互作用華法林專家共識一

.英國英國藥品和健康產(chǎn)品管理局

(MHRA):2016.4.13警示外用咪康唑與華法林的嚴(yán)重相互作用風(fēng)險；

2017年9月26日警示服用華法林患者禁用非處方藥咪康唑(達(dá)克寧)口腔凝膠。如確需服用華法林的患者處方咪康唑空腹凝膠，應(yīng)密切監(jiān)測，遇到任何出血跡象應(yīng)停止使用咪康唑口腔凝膠并立即就醫(yī)1.咪康唑口腔凝膠被推薦用于兒童(4個月以上)和成人局部或輕度口腔念珠菌感染(鵝口瘡)的一線治療

《DrugSafetyUpd