藥物代謝動力學(xué) 2

1、1,藥物代謝動力學(xué) Pharmacokinetics,2,Why do me need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1) Drug of choice (2) How much (3) How often (4) For how long,3,Definition,體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)規(guī)律,4,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distributi

2、on,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,5,Drug at absorption site,Metabolites,Excreted drug,Drug in body,用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線,1,6,第 一 節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),第三章,D

3、rug Transport,7,一、藥物通過細(xì)胞膜的方式：,被動轉(zhuǎn)運(yùn)：簡單擴(kuò)散和濾過,主動轉(zhuǎn)運(yùn),其它：易化擴(kuò)散、胞吞、胞飲等,8,1、被動轉(zhuǎn)運(yùn),藥物自生物膜濃度高的一側(cè)向濃度低的另一側(cè)進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),特點(diǎn)： 藥物從濃度高一側(cè)向濃度低一側(cè)擴(kuò)散滲透，當(dāng)藥物在膜兩側(cè) 的濃度相等時即達(dá)到動態(tài)平衡 不需要載體 不消耗能量 無飽和現(xiàn)象 不同藥物同時轉(zhuǎn)運(yùn)時無競爭性抑制現(xiàn)象 分子量小、脂溶性高、極性較小的非解離型藥物易被轉(zhuǎn)運(yùn)，反之則不容易轉(zhuǎn)運(yùn),9,簡單擴(kuò)散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過,濾過（Filtration） 水溶性小分子

4、藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響,10,酸性藥 (Acidic drug): HA H+ + A 堿性藥 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型), 離子障（ion trapping）： 分子 極性低，疏水，溶于脂，可通過膜 離子 極性高，親水，不溶于脂，不通過 分子越多，通過膜的藥物越多 分子越少，通過膜的藥物越少,11,Ka =,pKa = pH - lg,10(pH-pKa) =,弱酸性藥,弱堿性藥,pH和pKa決定藥物解離多少,HA H+ + A,12,意義：,弱酸（堿）性藥物在酸（堿）性環(huán) 境中，主要以分子形式存在，易跨 膜轉(zhuǎn)運(yùn)，吸收快 弱酸

5、（堿）性藥物在堿（酸）性環(huán) 境中，主要以離子形式存在，不易 跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，排泄快,13,某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？,?,問 題,14,2主動轉(zhuǎn)運(yùn) (Active transport) 需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特點(diǎn)： 逆濃度梯度，耗能 需載體，特異性和選擇性 飽和性 競爭性抑制,15,3易化擴(kuò)散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特異性載體 如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead 順濃度

6、梯度，不耗能,End of 2nd session,16,第 二 節(jié) 藥物的體內(nèi)過程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,第三章,17,1吸收 (Absorption)：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán),局部器官的功能狀態(tài),環(huán)境的pH值，藥物的解離程度,首關(guān)消除 (口服給藥),藥物的理化性質(zhì),18,口服藥物在吸收過程中受到胃腸道和肝臟細(xì)胞的酶的滅活代謝，導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的活性藥量減少的現(xiàn)象,首過消除 (First pass eliminaiton),(1) 口服給藥 (Oral ingestion),吸收部位主要在小腸,19,(2) 靜脈注

7、射給藥(Intravenous) 直接將藥物注入血管,(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被動擴(kuò)散過濾，吸收快而全 吸收速度取于注射局部的循環(huán),20,(4) 呼吸道吸入給藥 (Inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物（吸入麻醉藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速 肺泡表面積大（100-200m2） 血流量大(肺毛細(xì)血管面積80 m2 ),(5) 經(jīng)皮給藥 (Transdermal) 脂溶性藥物可通過皮膚吸收達(dá)到局部或 全身療效。 硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。,21,2. 分布 (Distribution),藥物吸收后隨血液循環(huán)到

8、達(dá)各組織器官中的過程,22,藥物的理化性質(zhì) 局部 pH 和藥物離解度 局部器官的血流量 血漿蛋白結(jié)合 組織通透性和生物屏障,Factors modulating drug distribution:,23,血漿蛋白結(jié)合(Plasma protein binding),游離型藥物，能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)并發(fā)揮藥理活性 結(jié)合型藥物，暫時失活狀態(tài)，儲存形式,可逆性（Reversible equilibrium），結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān) 可飽和性（Saturable） 非特異性和競爭性 (Nonspecific Vd=31L；CL=92 ml/min R: 2h前開始采血，多房室模型，T1/2 = 4h; V

9、d= 16L； CL= 103 ml/min; T1/2 = 4h ；“中央室”的Vd為16.1L,t1/2,t1/2,Time (hours),Time (hours),PLASMA DRUG CONCENTRATION (mg/ml),= 30,V=dose/,PLASMA DRUG CONCENTRATION (mg/ml),46,二室模型計(jì)算公式：C=Ae t+Be- t,C: t 時血漿藥物濃度 : 分布速率常數(shù) : 消除速率常數(shù) B 相外延至縱軸的截距 A 實(shí)測濃度和相各相應(yīng) t 時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距 e: 自然對數(shù)之底2.718,斜率= -/2.303,斜率=-b/

10、2.303,A+B,47,第 四 節(jié) 藥物消除動力學(xué) Elimination Kinetics,第三 章,48,體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化,一級消除動力學(xué) (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC,零級消除動力學(xué) (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = -k,dC/dt = - kCn,49,時間,時間,零級,一級,零級,對數(shù)濃度,一級,濃度,50,一、一級消除動力學(xué),單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物按恒定比例消除，恒比消除 進(jìn)入機(jī)體的藥物很少，遠(yuǎn)小于機(jī)體消除能力時，藥物

11、按瞬時血藥濃度的特定比例消除，即恒比消除,51,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2,T1/2,T1/2,Slope(斜率) =,-Ke 2.303,T1/2 =,0.693 Ke,Hours,Plasma concentration (ng/ml),52,二、零級消除動力學(xué) 單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定的量 消除，恒量消除 藥物達(dá)一定濃度，機(jī)體消除能力達(dá)最大后的消除動力學(xué)。 因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān),53,消除 5單位/h,2.5單位/h,1.25單位/h,消除2.5單位/h,2.5單位/h,2.5單位

12、/h,54,混合速率（動力學(xué)） 低濃度 (10mg/L): 零級,55,復(fù)習(xí),56,Ka =,pKa = pH - lg,10(pH-pKa) =,弱酸性藥,弱堿性藥,pH和pKa決定藥物解離多少,HA H+ + A,57,二室模型計(jì)算公式：C=Ae t+Be- t,C: t 時血漿藥物濃度 : 分布速率常數(shù) : 消除速率常數(shù) B 相外延至縱軸的截距 A 實(shí)測濃度和相各相應(yīng) t 時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距 e: 自然對數(shù)之底2.718,斜率= -/2.303,斜率=-b/2.303,A+B,58,體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化,一級消除動力學(xué) (First order elim

13、ination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC,零級消除動力學(xué) (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = -k,dC/dt = - kCn,59,消除 5單位/h,2.5單位/h,1.25單位/h,消除2.5單位/h,2.5單位/h,2.5單位/h,60,第 五 節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系 Time course of drug concentration,第三章,61,一、一次給藥,62,hrs,Plasma concentration,63,梯形面積法 求AUC0t,64,二、多次給藥 (Constant

14、 repeated administration of drugs) （1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration) 目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍,65,穩(wěn)態(tài),時間（半衰期）,血藥濃度,66,時間（半衰期）,血藥濃度,平均穩(wěn)態(tài)濃度 Css=F*D/(CL*t) Css=AUCss/t=AUC(單劑量）/t,67,第 六 節(jié) 藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù) Important Parameters in Pharmacokinetics,第三 章,68,一、半衰期（Half-life, T1/2） 血漿藥物濃度消除一半所需時間 一級消除動力學(xué) T1/2 = 0.693

15、/k T1/2與濃度無關(guān)，為恒定值,69,T1/2的意義:,反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度 恒量恒速多次給藥5個T1/2后，體內(nèi)藥物累積量近似于穩(wěn)態(tài)濃度 按T1/2長短藥物可分為超短效、短效、中效、長效、超長效 肝腎功能不良者，藥物的T1/2相應(yīng)延長，應(yīng)注意調(diào)整用藥劑量或給藥間隔,70,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2,T1/2,T1/2,Slope(斜率) =,-Ke 2.303,T1/2 =,0.693 Ke,Hours,Plasma concentration (ng/ml),71,時間 （半衰期）,累積量,消除量,血漿藥

16、物濃度（% 穩(wěn)態(tài)）,87.5,94,97,72,問題：藥物的半衰期為6小時，一次給藥后從體內(nèi)基本消除的最短時間為： A.0.5天 B.12天 C.34天 D.5天 E.68天,73,零級消除動力學(xué) 藥物達(dá)一定濃度，機(jī)體消除能力達(dá)最大后的消除動力學(xué)。 因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)，T1/2隨藥物濃度變化而變化，不是固定值 T1/2 = 0.5 C0/k,74,二、血漿清除率 (Clearance) 是肝、腎和其他器官的藥物清除率的總和，即單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除干凈 與機(jī)體肝腎等器官的功能狀態(tài)有關(guān),反映機(jī)體清除藥物的能力 單位：L/h或ml/min

17、 CL=CL腎臟CL肝臟CL其它 計(jì)算公式： CL = A/AUC0max,75,三、表觀分布容積 (Volume of distribution),體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比 VdDC Vd非體內(nèi)生理空間,76,意義： 代表藥物透膜轉(zhuǎn)運(yùn)和分布到體內(nèi)各部位的特性，可推測藥物在體內(nèi)的分布范圍 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 641 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為 血濃 30倍）和脂肪組織 計(jì)算用藥劑量,77,血漿3L 細(xì)胞間液11L 細(xì)胞內(nèi)液32L,70kg體重， 全身總體液量：46L,78, 相對生物利用度：不同制劑AUC比較 F = (AUC受試制劑 AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑) 100%,四、生物利用度(Bioavailability) 藥物經(jīng)血管外給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)內(nèi)的相對分量和相對速度,絕對生物利用度：,79,三個藥廠生產(chǎn)的地高辛,80,第 七 節(jié) 藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化Dosage design and Optimization,第二章,81,一、靶濃度（target concentration）,有效而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css） 根據(jù)靶濃度計(jì)算給藥劑量，制定給藥方案。給藥后還應(yīng)及時監(jiān)測血藥濃度，以進(jìn)一步調(diào)整劑量，使藥物濃度始終準(zhǔn)確地維持在靶濃度水平。,82,二、維持量（maintenance dose）,臨床多采