第16章 利尿藥及脫水藥.ppt

1、第16章 利尿藥及脫水藥,第一節(jié) 利 尿 藥 一、腎泌尿生理 腎小球的濾過 尿生成過程 腎小管和集合管的重吸收 腎小管分泌,(一) 腎小球,血液流過腎小球，除蛋白質(zhì)和血細(xì)胞外，其他成分均可濾過,形成原尿。 每分鐘由全部腎小球?yàn)V過的血漿總?cè)莘e稱腎小球?yàn)V過率，正常成人約為120mlmin，而只有1mlmin尿液產(chǎn)生。,(一) 腎小球,每天有180L的原尿?yàn)V到腎小管中，但每日排尿量約為1.5L，僅占1，約99的原尿在腎小管中被重吸收回血液。 增加腎小球?yàn)V過率的藥物，利尿作用很弱。,(二) 腎小管和集合管,(1) 近曲小管 腎小管液中6570的Na在近曲小管起始段被吸收。85%的HCO3+也被重吸收。

2、 Na重吸收的兩種方式 : 鈉泵（K、NaATP酶）的主動重吸收。 H+Na交換，保Na 排H+。, 鈉泵（K、NaATP酶） 的主動重吸收。,腎小管上皮細(xì)胞 管腔 細(xì)胞外液 Na CL H2O, 鈉泵（K、NaATP酶） 的主動重吸收,腎小管上皮細(xì)胞管周膜一側(cè)K+、NaATP酶（鈉泵）把Na轉(zhuǎn)運(yùn)到胞外，降低胞內(nèi)的Na濃度，促使原尿中的Na順化學(xué)梯度和電位差進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，C1通過靜電引力進(jìn)入胞內(nèi)。, 鈉泵（K、NaATP酶） 的主動重吸收,水在滲透壓的作用下，被動重吸收。 由于Na被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞間隙，使細(xì)胞間隙滲透壓升高，在滲透壓作用下，水不斷從原尿進(jìn)入上皮細(xì)胞，又從細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞間隙，再進(jìn)入毛細(xì)血

3、管被重吸收。, H+Na交換,原尿中的H2O和CO2進(jìn)入上皮細(xì)胞內(nèi)，在碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA）的作用下生成H2CO3 ，H2CO3解離為H和HC03，H由管腔膜分泌到小管液，將小管液中Na交換到細(xì)胞內(nèi)。,（2）髓袢降支和升支細(xì)段,降支細(xì)段對水的通透性很高，對NaCl和尿素的通透性較低。相反，升支細(xì)段對NaCl和尿素的通透性較高，卻不能透過水。 管腔與間質(zhì)有很大的滲透壓差，從管腔吸收大量水分。,（3）髓袢升支粗段,升支粗段,管腔,Na+,2Cl-,Ca2+,K+,K+,Mg2+,K+,(K +),外周間隙,（3）髓袢升支粗段,35濾過的Na、Cl被升支粗段重吸收，不

4、伴有水的重吸收，是高效利尿藥的重要作用部位。 管周膜上的Na泵將Na泵出細(xì)胞，降低胞內(nèi)的Na濃度，啟動管腔膜上的NaK+2Cl共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，把Na、K+和2Cl從腔液轉(zhuǎn)運(yùn)到胞內(nèi)。,（3）髓袢升支粗段,Na泵將Na轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞， Cl順濃度梯度進(jìn)入組織間液， K+順濃度梯度返回管腔內(nèi) ，使管腔內(nèi) 呈正電位，促進(jìn)Na、Ca2 、 Ma2的被動重吸收。,（3）髓袢升支粗段,此段上皮細(xì)胞對水的通透性很低。隨著Na、Cl的重吸收，小管液逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，尿液被稀釋。 Na、Cl被重吸收到髓質(zhì)間質(zhì)后，在尿素的參與下，形成滲透壓梯度的髓質(zhì)高滲區(qū)。,（3）髓袢升支粗段,當(dāng)尿液流經(jīng)集合管時，由于管腔內(nèi)液體與高滲

5、髓質(zhì)間存在著滲透壓差，并在抗利尿激素的影響下，使大量的水被重吸收，尿液被濃縮。,（4）遠(yuǎn)曲小管近端,腔液中Na 、 Cl由膜上的NaCl同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，Na又通過Na泵轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞。重吸收10%NaCl。 Na Cl,（5）遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管,遠(yuǎn)曲小管重吸收原尿中10Na ， 25的Na在集合管被重吸收。 在醛固酮和抗利尿激素的參與下，決定最終排出Na的濃度和終尿量，以及K+的排出量。 遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管上皮細(xì)胞分為主細(xì)胞和閏細(xì)胞。,（5）遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管,主細(xì)胞在醛固酮的調(diào)節(jié)下，通過K+Na交換，向管腔分泌K+，將小管中的Na重吸收。 閏細(xì)胞在碳酸酐酶的參與下進(jìn)行HNa交換，

6、分泌H進(jìn)入管腔。 主細(xì)胞 閏細(xì)胞,H+,Na+,利尿藥,直接作用于腎臟，增加電解質(zhì)和水的排出，從而使尿量增多的藥物。 臨床主要用于治療 水腫：心性水腫、腎性水腫、肝性水腫 非水腫性疾?。焊哐獕骸⒛I結(jié)石、高血鈣癥,二常用利尿藥,利尿藥 Diuretics:效能及部位 高效利尿藥作用髓袢升枝粗段皮質(zhì)部和髓質(zhì)部，呋塞米、依他尼酸等 中效利尿藥作用遠(yuǎn)曲小管近端，氯噻嗪、氫氯噻嗪等 低效利尿藥遠(yuǎn)曲小管及集合管，螺內(nèi)酯、氨苯蝶定、阿米洛利等；以及作用于近曲小管，乙酰唑胺等。,（一）高效利尿藥,呋塞米 （呋喃苯胺酸，速尿， Furosemide） 依他尼酸（利尿酸，Etacrynic） 布美他尼 （丁尿胺，

7、丁苯氧酸， Bumetanide）,藥理作用,（1） 利尿 作用迅速、強(qiáng)大，維持時間短。利尿作用較少受腎小球率過濾及體內(nèi)酸堿平衡改變的影響。 口服2030min生效，靜注10min生效。 水腫病人24h內(nèi)排尿量可達(dá)48L。,藥理作用 （1）利尿作用 抑制Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，使髓袢升枝粗段對氯化鈉的重吸收減少，降低腎對尿液的稀釋功能。,升支粗段,管腔,Na+,2Cl-,Ca2+,K+,K+,Mg2+,K+,(K +),（1） 利尿作用,由于重吸收到髓質(zhì)間液的Na、C1減少，影響髓質(zhì)高滲透壓的形成，當(dāng)尿液流經(jīng)集合管時，對水的重吸收減少，降低腎濃縮尿的功能，排出大量電解質(zhì)和水分。,（

8、1） 利尿作用,Mg2和Ca2的重吸收也減少。 大量Na轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)曲小管和集合管，促進(jìn)KNa交換，K排出增多。 C1不受離子交換影響，因而尿中C1多于Na。 最終，尿液中Na、K、Cl+、Mg2+ 、 Ca2增多。,（2）擴(kuò)張血管, 擴(kuò)張小動脈 腎血管阻力 腎血流量 腎小球?yàn)V過率 利于急性腎衰恢復(fù) 靜注可增加腎血流量30。 擴(kuò)張小靜脈 回心血量左室充盈壓 緩解肺部充血減輕肺水腫，有助于急性左心衰竭的治療。,臨床應(yīng)用,1. 其他利尿藥無效的嚴(yán)重水腫 心性水腫：充血性心力衰竭 泵功能 靜脈系統(tǒng)淤血 回心血量 水腫（首先出現(xiàn)于下垂部位） 肝性水腫：肝硬化水腫及腹水 醛固酮滅活 水鈉潴留 營養(yǎng)不良血漿蛋

9、白合成血漿膠體滲透壓 水腫（多以腹水為顯著）,臨床應(yīng)用,1、其他利尿藥無效的嚴(yán)重水腫 腎性水腫：腎病綜合征，慢性腎功能衰竭 蛋白尿 血漿膠體滲透壓 水腫(首先出現(xiàn)于眼瞼部及面部） 輕型水腫，不宜使用，因利尿作用太強(qiáng)，易致水、電解質(zhì)紊亂。,臨床應(yīng)用,2. 急性肺水腫 擴(kuò)張小A 外周阻力 左心負(fù)荷 利尿 血容量 回心血量 左室充盈壓與前負(fù)荷 肺V阻力 緩解肺水腫,臨床應(yīng)用,3.腦水腫 利尿 血液濃縮 血漿滲透壓 消除腦水腫 顱內(nèi)壓 與甘露醇合用有協(xié)同作用。,用途,4. 防治急性腎功能衰竭 急性腎衰的初期，腎血流量減少，腎皮質(zhì)缺血，表現(xiàn)為少尿。 增加腎血流量,改善缺氧。 沖洗腎小管,防止腎小管壞死。

10、無尿者不用。,用途,5. 藥物中毒的解救 巴比妥類、水楊酸類等藥物中毒時，配合10葡萄糖溶液強(qiáng)行利尿，可加速藥物排出。,不良反應(yīng),1. 水、電解質(zhì)紊亂(過劇利尿引起) 脫水、虛脫，低血容量、低血鉀、低血鈉、低血鎂及低氯性堿中毒。五低。 兩高：高尿酸血癥、高氮質(zhì)血癥。 血鉀過低，可增加強(qiáng)心苷對心臟的毒性；對晚期肝硬化腹水病人可誘發(fā)肝昏迷。 肝硬化腹水患者慎用或忌用。,不良反應(yīng),（2）聽力損害 第8對腦神經(jīng) 聽神經(jīng)：聽覺 前庭神經(jīng)：平衡功能 大劑量靜注可損傷第8對腦神經(jīng)，引起眩暈、聽力減退、耳鳴、暫時性或永久性耳聾。 氨基苷類抗生素可增強(qiáng)高效利尿藥的耳聾作用，應(yīng)避免使用。 腎功能衰竭患者更易發(fā)生。

11、,不良反應(yīng),（3）胃腸道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹瀉、上腹疼痛、胃腸出血等。多在靜脈注射時發(fā)生。 呋塞米較依他尼酸少見。,不良反應(yīng),4. 高尿酸血癥 長期用藥，多數(shù)病人可出現(xiàn)高尿酸血癥，但痛風(fēng)發(fā)生率較低。 (1) 利尿血容量細(xì)胞外液濃縮尿酸經(jīng)近曲小管的再吸收 (2) 利尿藥和尿酸經(jīng)分泌途徑排出時相互競爭。,依他尼酸（ethacrynic acid,利尿酸）,1.結(jié)構(gòu)與呋塞米不同。作用機(jī)制、用途、不良反應(yīng)同呋塞米。 2.更易發(fā)生耳毒性，少用。 3. 消化道不良反應(yīng)多。,布美他尼(bumetanide,丁苯氧酸),1. 利尿作用最強(qiáng)。 2.作用機(jī)制同呋塞米。 3.用于頑固性水腫及呋塞米無效者。 4.耳毒

12、性極小。,藥物相互作用,（1）與氨基苷類抗生素合用可增加耳毒性，應(yīng)避免同時應(yīng)用。 （2）可引起低鉀血癥，增加強(qiáng)心甙的毒性，應(yīng)注意補(bǔ)鉀 。 （3）與糖皮質(zhì)激素類藥物或兩性霉素B合用，容易產(chǎn)生低鉀血癥。,藥物相互作用,（4）可降低肝素、鏈激酶、尿激酶的抗凝作用。 利尿后，血容量減少，各種凝血因子濃度升高，肝充血增加，合成凝血因子也增多。,（二）中效利尿藥,噻嗪類thiazides：雜環(huán)苯并噻二嗪與一個磺酰胺基（-SO2NH2）組成。,常用噻嗪類藥物,氯噻嗪（ Chlothiazide） 氫氯噻嗪 ( 雙氫克尿塞，雙氫氯 噻嗪，Hydrochlothiazide ) 氫氟噻嗪 ( Hydroflum

13、ethiazide ) 芐氟噻嗪 ( Bendroflumethiazide ) 環(huán)戊噻嗪 ( Cyclopenthiazide ) 代表藥是氫氯噻嗪。,藥理作用,1. 利尿作用 抑制遠(yuǎn)曲小管近端NaC1同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，減少對Na、C1重吸收，使管腔內(nèi)滲透壓增加，大量NaCl帶著水分排出體外。 Na Cl,藥理作用,（1）利尿作用 K排出也增加，由于轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na增多，促進(jìn)KNa交換。,垂體性尿崩癥 下丘腦垂體后葉系統(tǒng)病變，使抗利尿激素合成和釋放減少，致使尿在腎小管內(nèi)不能被濃縮。 臨床特點(diǎn)： 多尿，尿比重低，由于血漿滲透壓增高，使病人煩渴、多飲，尿量達(dá)48L，多則812L。,腎性尿

14、崩癥 由于先天性腎小管功能缺陷或后天性腎小管病變，使腎小管上皮細(xì)胞膜上的受體對抗利尿激素不敏感，不能促進(jìn)水的重吸收而使尿濃縮，應(yīng)用抗利尿激素?zé)o效。,2. 抗利尿作用,尿崩癥尿量減少50%。 機(jī)制： 抑制磷酸二酯酶遠(yuǎn)曲小管和集合管內(nèi)cAMP水通透性水重吸收 排Na+ 血漿滲透壓 口渴感 飲水 尿量,3. 降壓作用,機(jī)制： 初期：排Na+利尿 血容量 長期（3-4周后）：排Na+動脈壁細(xì)胞內(nèi)Na+含量 Na+-Ca2+雙向交換 細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 血管平滑肌對NA的敏感性,用途,1. 各種輕、中度水腫 作用較快、較強(qiáng)、較久。宜加用鉀鹽。 (1) 心性水腫：效果較好。應(yīng)用強(qiáng)心甙改善心功能，配合使用利尿藥

15、減輕水腫，減輕心負(fù)荷。 (2）腎性水腫：腎功能損害輕者療效好，重者效差。 （3）肝硬化腹水：與螺內(nèi)酯合用。易致血氨升高，誘發(fā)肝昏迷，慎用。,用途,（2）尿崩癥 腎性尿崩癥 抗利尿激素?zé)o效的垂體性尿崩癥 服藥45天才能顯效，長期服用可使24h尿量減少一半，煩渴減輕。,用途,（3）高血壓 基礎(chǔ)降壓藥。多與其他降壓藥合用，增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)。治療輕、中型高血壓。,不良反應(yīng),1. 電解質(zhì)紊亂 低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥。 低鉀血癥：全身無力、食欲減退、腹脹、心律失常、心跳驟停等。 注意補(bǔ)鉀，或與留鉀利尿藥合用。 低血鉀可使腎產(chǎn)氨增加，對肝硬化患者可誘發(fā)肝昏迷，應(yīng)慎用或禁用。,不良反應(yīng),2. 高尿酸

16、血癥 痛風(fēng)者慎用。 3. 過敏反應(yīng) 少數(shù)病人出現(xiàn)皮疹、粒細(xì)胞減少，血小板減少等。 為磺胺類藥物，磺胺過敏者禁用。,不良反應(yīng),4. 代謝性變化 長期應(yīng)用 高血糖：抑制胰島素釋放及對葡萄糖的利用。糖尿病人慎用。 高脂血癥： 血清甘油三脂及低密度脂蛋白，膽固醇，高密度脂蛋白 可致腎素、醛固酮過度分泌。 5. 可增高血尿素氮 加重腎功能不良。無尿者禁用。,（三）弱效利尿藥,兩類： 保鉀利尿藥：拮抗醛固酮受體，或抑制Na+通道。螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、 阿米洛利。 碳酸酐酶抑制藥：乙酰唑胺。,螺內(nèi)酯 (Antisterone),化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，具有抗醛固酮作用。 醛固酮 螺內(nèi)酯,螺內(nèi)酯,誘導(dǎo)蛋白,醛固酮

17、,DNA,mRNA,K+,Na+,K+,管腔膜,管周膜,螺內(nèi)酯 spironolactone,醛固酮與遠(yuǎn)曲小管和集合管細(xì)胞內(nèi)醛固酮受體結(jié)合，形成復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)特異性DNA轉(zhuǎn)錄、 翻譯，促進(jìn)醛固酮誘導(dǎo)蛋白（aldosterone induced protein，AIP) 的合成。 AIP促進(jìn)KNa交換， 增進(jìn)Na重吸收和K分泌，留鈉排鉀。,藥理作用,螺內(nèi)酯可與醛固酮競爭醛固酮受體，干擾醛固酮調(diào)節(jié)的Na+-K+交換，表現(xiàn)出排鈉留鉀的利尿作用。,螺內(nèi)酯的特點(diǎn)：, 利尿作用較弱、緩慢、持久。 體內(nèi)醛固酮分泌越多，利尿作用愈強(qiáng)。對切除腎上腺的動物無利尿作用。 有排鈉留鉀的特點(diǎn)。,用途,伴有醛固

18、酮增高的頑固性水腫： 肝硬化腹水 腎性水腫 慢性心衰水腫伴有低血鉀者。 常與噻嗪類或高效利尿藥合用，增強(qiáng)療效，減少K的喪失。,不良反應(yīng),長期服用可致高鉀血癥，特別在腎功能不良時易發(fā)生。腎功能不良者禁用。 性激素樣副作用。,氨苯蝶啶 ( 三氨蝶啶，Triamterene) 阿米洛利 ( 氨氯吡咪，Amiloride),化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，藥理作用相同。,氨苯蝶啶,阿米洛利,作用機(jī)理,阻滯遠(yuǎn)曲小管和集合管細(xì)胞膜上的Na通道，減少Na的重吸收，使管腔內(nèi)外電位差下降，使K分泌的驅(qū)動力減小，產(chǎn)生排Na留K的作用。,用途,利尿作用較弱、較快、較久。 常與噻嗪類或高效利尿藥合用，增強(qiáng)療效，抵消對K的喪失。 阿米洛利利尿作用比氨苯蝶啶強(qiáng)。,不良反應(yīng),長期應(yīng)用可引起高鉀血癥，腎功能不良者、糖尿病患者、老人較易發(fā)生。,第二節(jié) 脫 水 藥,脫水藥也稱滲透性利尿藥。 常用藥物： 甘露醇 山梨醇 高滲葡萄糖,脫水藥的特點(diǎn)：, 易經(jīng)腎小球?yàn)V過，不易被腎小管重吸收。 在體內(nèi)不易被代謝，不易從血管透入組織中。,與利尿藥不同，脫水藥具有脫水和滲透性利尿作用，用于局部性水腫，不宜用于全身性水腫。 利尿藥抑制腎小管對Na的重吸收，排Na利尿，一般用于全身性水腫，也可用于局部性水腫。,甘露醇（Mannitol）,是一種己六醇，分子量為182.17。 臨床常用20高滲溶液靜脈給藥。 在體內(nèi)幾乎不