GCP知識學習要點

1、GCP知識學習要點一、 名詞解釋：1. 臨床試驗 ( Clinical Trial): 指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。2. GCP（Good Clinical Practice）: 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范。3. 試驗方案（Protocol）: 敘述試驗的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗設(shè)計、方法和組織，包括統(tǒng)計學考慮、試驗執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。試驗方案報倫理委員會審批同意后方可實施。4. 研究者手冊（I

2、nvestigators Brochure）: 是有關(guān)試驗藥物在進行人體研究時已有的臨床與非臨床資料。5. 研究者（Investigator）: 實施臨床試驗并對臨床試驗的質(zhì)量及受試者安全和權(quán)益的負責者。研究者必須經(jīng)過資格審查，具有臨床試驗的專業(yè)特長、資格和能力。6. 協(xié)調(diào)研究者（Coordinating Investigator）: 在多中心臨床試驗中負責協(xié)調(diào)參加各中心研究者工作的一名研究者。7. 監(jiān)查員（Monitor）: 由申辦者任命并對申辦者負責的具有相關(guān)知識的人員，其任務(wù)是監(jiān)查和報告試驗的進行情況和核實數(shù)據(jù)。8. 稽查（Audit）： 指由不直接涉及試驗的人員所進行的一種系統(tǒng)性檢查，

3、以判定試驗的實施，數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與試驗方案、標準操作規(guī)程以及藥物臨床試驗相關(guān)法規(guī)要求相符。9. 視察（Inspection）: 藥品監(jiān)督管理部門對一項臨床試驗的有關(guān)文件、設(shè)施、記錄和其它方面進行官方審閱，視察可以在試驗單位，中辦者所在地或合同研究組織所在地進行。10. 不良事件（Adverse Event）:病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。11. 藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Event）:在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定時，

4、所有有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也視為藥品不良反應(yīng)。12. 嚴重不良事件（Serious Adverse Event）:臨床試驗過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件。13. 標準操作規(guī)程（Standard Operating Procedure, Sop）:為有效實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的書面規(guī)程。14. 質(zhì)量控制（Quality Control）：用以保證與臨床試驗相關(guān)活動的質(zhì)量達到要求的操作性技術(shù)和規(guī)程。15. 生物利用度（ Bioavailability）:生物利用度包含兩個含義，即進入體

5、內(nèi)的藥物總量：經(jīng)任何給藥途徑應(yīng)用一定劑量的藥物后達到全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率稱生物利用度。生物利用度可分絕對生物利用度和相對生物利用度。生物利用度另一個含義即藥物進入全身循環(huán)的速度，通常用T max 表示，生物利用度比較試驗例數(shù)18-24例。16. 知情同意（Informed Consent）：指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。17. 知情同意書( Informed Consent Form):是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者需向受試者說明試驗性質(zhì)、試驗?zāi)康?、可能的受益和風險、可供選用

6、的其它治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達其同意。18. 倫理委員會（Ethics Committee）: 由醫(yī)學專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨立組織，其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者安全、健康和權(quán)益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者的干擾和影響。19. 病例報告表（Case Report Form, CRF）:指按試驗方案所規(guī)定設(shè)計的一種文件，用以記錄每一名受試者在試驗過程中的數(shù)據(jù)。20. 試驗用藥品 （Investigational Product）:用于臨床試驗中的試驗藥

7、物、對照藥物或安慰劑。21. 合同研究組織（Contract Research Organization, CRO）: 一種學術(shù)性或商業(yè)性的科學機構(gòu)。申辦者可委托其執(zhí)行臨床試驗中的某些工作和任務(wù)，此種委托必須作出場面規(guī)定。二、 常見外文縮寫：（1） SFDA 國家食品藥品監(jiān)督管理局（2） WHO 世界衛(wèi)生組織（3） UNDCP 聯(lián)合國國際藥物管制規(guī)劃署（4） FDA 美國食品藥品管理局（5） INCB 國際麻醉藥品管制局（麻管局）（6） PIC 歐共體藥品檢查委員會（7） PI 主要研究者（8） SOP 標準操作規(guī)程（9） GMP 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（10） GSP 藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（1

8、1） GLP 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（12） GCP 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（13） GPP 醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范（14） GAP 中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（15） ADR 藥物不良反應(yīng)（16） OTC 非處方藥（17） RX 處方藥（18） CND 麻醉藥品委員會（19） PEN 處方事件監(jiān)測（20） SRS 自愿報告系統(tǒng)（又稱黃卡制度）（21） GPMSP 藥品上市后監(jiān)測實施標準（22） ICH 人用藥物注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議（23） CRF 病例報告表（24） CRO 合同研究組織（25） QA 質(zhì)保督查員（26） ITT 意向性分析（27） FAS 全分析集（28） PP 符

9、合方案集三、 問答題.1 化學藥品（新藥）如何分類？（1）未在國內(nèi)外上市銷售的藥品： 通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑； 天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑； 用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑； 由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物； 新的復方制劑。 （2）改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。 （3）已在國內(nèi)外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品： 已在國外上市銷售的原料藥及其制劑； 已在國外上市銷售的復方制劑； 改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。 （4）改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用

10、的原料藥及其制劑。 （5）改變國內(nèi)已上市的銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 （6）已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。2中藥（新藥）如何分類？（1）未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成份及期制劑。（2）未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。（3）中藥材的代用品。（4）未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑。（5）未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。（6）未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復方制劑。（7）未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑。（8）改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。（9）改變國內(nèi)已上市

11、銷售藥品劑型的制劑。（10）改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。（11）已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑。3 新藥的臨床試驗如何分期？各期分別需多少例數(shù)？新藥的臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗。新藥的臨床試驗分為I 、II、 III、 IV期。I期臨床試驗：開放性試驗，初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。試驗對象為健康人，試驗組例數(shù)20-30例。II 期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。試驗對象為病人，例數(shù)不少于100對。III期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵循隨機

12、對照原則，進一步評價新藥的有效性、安全性。試驗對象為病人，例數(shù)不少于300例。IV期臨床試驗：新藥上市后檢測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見的不良反應(yīng)）。試驗對象為病人，試驗組例數(shù)不少于2000例。4 原來稱“藥物臨床試驗基地”，為什么現(xiàn)在稱“藥物臨床試驗機構(gòu)”？藥品管理法第二十九條規(guī)定：“藥物臨床試驗機構(gòu)認定辦法，由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門，國務(wù)院衛(wèi)生行政部門共同制定。根據(jù)藥品管理法，國家藥品監(jiān)督管理局將與衛(wèi)生部一起制定“藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定辦法”，所以，現(xiàn)在把“藥物臨床試驗基地”改稱為“藥物臨床試驗機構(gòu)”?！盎亍笔桥f稱，涵蓋內(nèi)容廣，以前包括高等醫(yī)學專校，有的“藥物臨床試驗

13、基地就直接掛牌在高校中；根據(jù)新頒布的藥品管理法，明確指出藥物臨床試驗機構(gòu)是指醫(yī)療機構(gòu)，高校只能參加到醫(yī)院中。5 藥物臨床試驗中應(yīng)遵循哪些原則？倫理原則、科學原則、法律法規(guī)6 GCP核心是什么？核心是保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果科學可靠，保護受試者的權(quán)益并保障其安全。遵循赫爾辛基宣言和各種法律法規(guī)（中華人民共和國藥品管理法、中華人民共和國藥品管理實施條例等）7 為什么要制定SOP？SOP是為了有效實施和完成臨床試驗方案中每項工作而制定的標準操作規(guī)程。目的是使臨床試驗規(guī)范化、各項程序操作標準化、統(tǒng)一化、確保試驗數(shù)據(jù)的準確、規(guī)范、及時、完整、真實，臨床試驗質(zhì)量控制主要是通過制定試驗標準操作規(guī)程。其

14、作用包括以下幾個方面：（1）統(tǒng)一臨床試驗標準，使不同中心和部門實施統(tǒng)一試驗時的方法或操作、管理制度規(guī)范化，這樣就可以盡量減少由于操作方法上的差異帶來的誤差，增加不同中心和部門研究工作之間的可比性。（2）規(guī)范各部門及各級各類人員職責，使其各負其責，互相銜接，默契配合，防止差錯，確保臨床試驗順利進行。（3）保證各種試驗實施和儀器符合要求，確保試驗人員，后勤和技術(shù)保障系統(tǒng)達到了GCP和試驗方案的要求。（4）指導試驗方案的設(shè)計和實施，數(shù)據(jù)的收集和處理，結(jié)果的分析和總結(jié)，資料的撰寫和歸檔，以及質(zhì)量保證系統(tǒng)有效地運行，確保試驗數(shù)據(jù)和結(jié)果的準確性和可靠性。（5）臨床試驗機構(gòu)全體人員的培訓教材。8 臨床試驗設(shè)

15、計的基本原則？臨床試驗設(shè)計的基本原則是必須遵循對照、隨機和重復的原則，這些原則是減少臨床試驗中出現(xiàn)偏倚的基本保障。9 何為隨機化？隨機化試驗有何意義？如何具體實施臨床試驗的隨機化？隨機化是使臨床試驗中的受試者有同等的機會被分配到試驗組或?qū)φ战M中，而不受研究者、或受試者主觀意愿的影響，可以使各處理組的各種影響因素（包括已知和未知的因素）分布趨于相似。隨機化包括分組隨機和試驗順序隨機，與盲法合用， 有助于避免因處理分配的可預測，在受試者的選擇和分組時導致的可能偏倚。隨機化的意義者，避免有意無意夸大或縮小組間差別而使試驗結(jié)果產(chǎn)生偏差；抽樣研究的理論和統(tǒng)計分析方法都以隨機化為基礎(chǔ)的，要求研究設(shè)計必須遵

16、循的原則。具體實施： 臨床試驗中可采用分層、區(qū)組隨機化方法。當樣本大小、分層因素及區(qū)組大小決定后，由生物統(tǒng)計學專業(yè)人員在計算機上使用統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機分配表。臨床試驗的隨機分配表就是用文件形式寫出對受試者的處理安排。隨機分配表必須有可以重新產(chǎn)生的能力。也即當產(chǎn)生隨機數(shù)的初值、分層、區(qū)組決定后能使這組隨機數(shù)重新產(chǎn)生。 隨機試驗用于病例入組和發(fā)放藥物。試驗用藥物應(yīng)根據(jù)生物統(tǒng)計學專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機分配表進行編碼，以達到隨機化的要求，受試者應(yīng)嚴格按照試驗用藥物編號的順序入組，不得隨意變動；否則會破壞隨機化效果。10 隨機分配的方法常用有哪些？簡述隨機化設(shè)計的SOP? 根據(jù)設(shè)計類型分配方法有：（2） 簡單

17、隨機（Simple randomization）: 是將研究對象隨機分配到各個處理組進行觀察，方法有：抽簽法（作試驗及對照兩種簽，由患者抽選），擲幣法（幣的一面定為試驗，另一面定為對照，由醫(yī)師擲幣決定），隨機數(shù)字表法或病例隨機分配卡法等。優(yōu)點是設(shè)計和統(tǒng)計分析比較簡單，缺點主要是試驗效率較低，只能分析一個因素。在樣本數(shù)較少時，組間的均衡性可能較差。這就要求對兩組各種可能影響試驗結(jié)果的因素進行均衡性檢驗。如果這些因素在兩組中達到齊同，方能對試驗結(jié)果作統(tǒng)計學處理。（3） 區(qū)組隨機（blocked randomization）: 在進行多組比較時常用此方法。幾個條件相同或相近的患者配成一區(qū)組，每區(qū)組中

18、的例數(shù)等于設(shè)計中的處理組數(shù)，然后將各區(qū)組患者隨機分配到各處理組中去。區(qū)組數(shù)需根據(jù)研究的內(nèi)容來確定。如觀察4種藥物治療非淋菌性尿道炎療效，在試驗設(shè)計時，應(yīng)按性別、是否查到病原生物、是否合并前列腺炎等能影響療效的幾種因素分成若干區(qū)組，然后再將各區(qū)組中的患者隨機分配于各4個治療組。隨機區(qū)組設(shè)計把條件一致或相近的研究對象編入同一區(qū)組并隨機分配于各處理組，使各處理組之間可比性更強，在最后的統(tǒng)計分析中由于消除了各區(qū)組間不同條件產(chǎn)生的影響，因而隨機誤差小，研究的效率較高。（4） 配對（matched pairs）: 此法是將條件相同或相近的患者配成對子，然后再將每對中的成員隨機分配到兩種療法組，相當于兩例的

19、區(qū)組隨機。其優(yōu)點是同對的試驗對象間均衡性增大，因而可提高試驗的效率。（5） 分層隨機（ stratifled randomization）: 根據(jù)已知或假設(shè)對試驗結(jié)果有重要影響的變量而分層，再在各層內(nèi)隨機分配各種療法。如醫(yī)師認為療效隨性而變化，可將患者分為男女兩層，然后在各層中隨機分組。（6） 序貫設(shè)計 （sequential design）: 特點是事先不確定樣本含量，而是對現(xiàn)有樣本一個接一個地或一對接一對地展開試驗，一俟可下結(jié)論時，即可停止試驗，省時省力，常用于對照的臨床試驗、藥物評價或藥物篩選。隨機化可用于開放、單盲或雙盲設(shè)計，最重要的是應(yīng)用于雙盲設(shè)計。隨機化設(shè)計SOP：臨床試驗的隨機化

20、主要包括分組隨機和試驗順序隨機，常采用分層、區(qū)組隨機方法，步驟如下：l 隨機化參數(shù)設(shè)計。l 總例數(shù)。l 分層數(shù)：分層因素應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康暮陀绊懺囼灲Y(jié)果的因素來確定。如試驗中心、疾病亞型等。l 區(qū)組數(shù)和區(qū)組長度。l 處理組數(shù)：即試驗組和對照組組數(shù)。l 分配比例：分配至各處理組中受試者的比例。l 隨機化規(guī)定l 試驗中心隨機編碼規(guī)定。l 試驗病例隨機編碼規(guī)定。l 處理組隨機編碼規(guī)定。11 何為盲底？盲底如何保存？盲底就是受試患者的詳細分組情況。試驗總盲底一式二份分別密封后保存于申辦單位，一份總盲底用揭盲，另一份始終密封保存?zhèn)洳?，密封后妥善保存于申辦單位。雙盲臨床試驗開始前應(yīng)制定緊急情況下的破盲程序應(yīng)急

21、信件一式二份密封由主要研究者和申辦單位保存。12 為什么要設(shè)盲？什么叫雙盲和雙模擬？設(shè)盲是為了控制臨床試驗的過程中和結(jié)果解釋時產(chǎn)生偏倚的措施之一，這些偏倚可能來自于多個方面，如：由于對治療的了解而對受試者的篩選分組、受試者對治療的態(tài)度、研究者對安全有效性的評價、對脫落的處理以及在結(jié)果分析中剔除數(shù)據(jù)等。雙盲：指臨床試驗中受試者、研究者、參與療效和安全性評價的醫(yī)務(wù)人員、監(jiān)查人員及統(tǒng)計分析人員都不知道治療分配程序，即哪一個病例分入哪一個組別。 雙模擬：在臨床研究中，當兩種處理（如藥物的劑型、給藥方法等）不能做到相同時，為試驗藥與對照藥各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一

22、致。13 揭盲有何操作？雙盲臨床試驗常采用二次揭盲的方法，當病例報告表（CRF）雙份全部輸入計算機，并盲態(tài)審核后，數(shù)據(jù)將被鎖定，這時進行第一次揭盲（一級揭盲）。 一級揭盲 SOP:l 揭盲人員：申辦者和研究負責單位保存盲底人員。l 揭盲時間：數(shù)據(jù)庫鎖定后進行一級揭盲。l 揭盲內(nèi)容：將試驗藥物包裝完畢后進行封存的一級盲底開封，一級盲底只列出每個受試者所屬的處理組別（A組、B組或C組）l 將一級盲底交流統(tǒng)計專業(yè)人員輸入計算機與數(shù)據(jù)文件進行鏈接后，進行統(tǒng)計分析。l 作揭盲記錄，參加揭盲人員簽名。l 一級盲底及揭盲記錄資料歸檔。二級揭盲SOP:l 揭盲人員：申辦者、研究單位研究人員及管理人員、生物統(tǒng)計

23、專業(yè)人員。l 揭盲時間：總結(jié)報告會。l 揭盲內(nèi)容：將二級盲底開封。宣布將A、B、C等各組所代表的相應(yīng)試驗組成或?qū)φ战M。l 揭盲記錄，參加揭盲人員簽名。l 二級盲底歸檔及揭盲記錄資料歸檔。當雙盲試驗設(shè)計不是1：1時，例如試驗組與對照組是3:1的設(shè)計時，這時只有一次揭盲。14 藥物臨床試驗中為什么要設(shè)立對照組？對照組是指與試驗組處于同樣條件下的一組受試者，對照組和試驗組的唯一區(qū)別試試驗組接受試驗藥治療，對照組接受對照藥的治療，而兩組的其它條件如試驗入選條件一致，試驗進行中保持條件一致，設(shè)立對照組的主要目的是判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其它因素（如病情的自然發(fā)展或受試者機體內(nèi)環(huán)境變化）

24、引起的。有了對照組就能回答如果未服用試驗藥會發(fā)生什么情況。15 臨床試驗最低病例數(shù)是多少？與對照組的比例是多少？臨床試驗的病例數(shù)應(yīng)當符合統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)要求；臨床試驗的最低病例數(shù)（試驗組）要求：l I 期為為2030例，II期為100例，III期為400例，IV期為2000例。生物利用度試驗為1925例。l 避孕藥I期臨床試驗應(yīng)當按照本辦法的規(guī)定進行：II期臨床試驗應(yīng)當完成至少100對6個月經(jīng)周期的隨機對照試驗：III期臨床試驗應(yīng)當完成至少1000例12個月經(jīng)周期的開放試驗：IV期臨床試驗應(yīng)當充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。試驗藥物與對照藥物的比例一般為1：1，增大

25、兩者的比例則可能降低統(tǒng)計效率。由于II期和III期臨床試驗對照組不得少于100例。故在統(tǒng)計學允許采用最低例數(shù)的前提下，II期臨床試驗試驗組與對照組的比例可按1：1設(shè)計，III期臨床試驗可按3：1設(shè)計。16. 如何保證重現(xiàn)性？主要指實驗室的數(shù)據(jù)重現(xiàn)性、藥物有效性的重現(xiàn)性，首先必須要有足夠的樣本含量，其次必須做好數(shù)據(jù)的管理與質(zhì)量控制。實驗室數(shù)據(jù)重現(xiàn)性的保證要保證實驗室的質(zhì)量控制，藥物有效性的重現(xiàn)性的保證依賴嚴格執(zhí)行研究方案及各SOP和管理制度。17. 如何進行II期藥物臨床試驗？臨床試驗開始前：（1） 有國家食品藥品監(jiān)督局批文和藥檢部門簽發(fā)的藥品質(zhì)量檢驗報告。（2） 由申辦者提供研究者手冊及其他有

26、關(guān)資料。（3） 與申辦者討論并設(shè)計臨床實驗方案及試驗中所用的各種文件和記錄表格。（4） 主持召開臨床試驗布置會（申辦者、牽頭單位及參加單位的主要研究人員和監(jiān)查員參加），討論試驗方案，分配任務(wù)。（5） 修訂方案，制定隨即表。（6） 有關(guān)文件（臨床試驗批文、藥品檢驗報告、方案等）送倫理委員會審批，并獲書面批準書。（7） 與申辦者簽訂合同。（8） 試驗藥品的準備：分配、驗收、貯存、登記等。（9） 試驗場所必要的醫(yī)療設(shè)備、急救藥品和措施。試驗進行中：（1） 按試驗方案規(guī)定的標準入選病例（隨機、盲法）。（2） 入選受試者簽署知情同意書。（3） 按規(guī)定的流程圖進行臨床試驗，包括各項檢查。按規(guī)定時間填寫研究

27、病歷及病例報告表。（4） 監(jiān)查員與參加臨床試驗單位密切聯(lián)系，做好數(shù)據(jù)核對及其他聯(lián)系工作，并與研究者保持經(jīng)常聯(lián)系。（5） 研究者與各個參加單位保持經(jīng)常聯(lián)系，掌握臨床試驗進度和進展情況，協(xié)助解決試驗中的各種問題，并做好記錄。（6） 實驗方案中規(guī)定的特殊檢查項目，各參加單位應(yīng)及時將標本送至制定單位檢查。（7） 臨床試驗進程中根據(jù)申辦者提供的有關(guān)臨床試驗新的信息資料情況及時通報有關(guān)參加人員。（8） 臨床試驗進程中如對試驗方案、知情同意書，或向受試者提供的信息資料有新的修改補充時，均應(yīng)申報倫理委員會審批，并獲書面同意。（9） 臨床試驗過程中如藥政管理局部門對有關(guān)法規(guī)有補充意見時，應(yīng)及時對試驗方案做相應(yīng)修

28、改，并向倫理委員會報告。（10） 發(fā)生不良事件時，應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)報告主要研究者、申辦者及藥政管理部門和倫理委員會，及時給予適當處理并做好記錄。（11） 進行中期小結(jié)及評估，如發(fā)現(xiàn)問題需對試驗方案進行調(diào)整或修改時，應(yīng)送交倫理委員會審批后執(zhí)行。試驗結(jié)束后：（1） 由牽頭單位通知各參加單位停止臨床試驗的時間。（2） 收齊所有資料，由試驗負責人及監(jiān)查員審核后簽字。（3） 按試驗方案中的規(guī)定程序揭盲、統(tǒng)計、分析。（4） 各參加單位做好試驗報告，連同原始資料交牽頭單位。（5） 召集各參加單位討論總結(jié)報告，并進行修改補充。（6） 對療效做出評價，對不良事件或嚴重不良事件作出評估和說明，并對使用藥品的安全性作

29、出評價。（7） 按申報要求寫出寫出試驗總結(jié)，連同各參加單位的試驗報告，送交申辦者。（8） 原始資料歸檔。（9） 準備答辯。18. 試驗開始前應(yīng)需要對申辦者什么資料進行審核？臨床試驗開始前，機構(gòu)應(yīng)審核申辦者提交的下列資料是否齊全：= 國家食品藥品監(jiān)督管理局的臨床研究批件= 企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照復印件，藥品生產(chǎn)企業(yè)合格證復印件= 聯(lián)系人的法人委托書原件，聯(lián)系人身份證或/和工作證復印件= 試驗藥物臨床前實驗室資料（全套）= 研究者手冊= 臨床試驗方案及其修正案= 研究病歷或/和CRF= 知情同意書= 研究者履歷及相關(guān)文件= 倫理委員會批件，倫理委員會成員簽到表= 臨床試驗有關(guān)的實驗室檢測正常值范圍表=

30、醫(yī)學或?qū)嶒炇也僮髻|(zhì)控證明= 試驗用藥品與試驗相關(guān)物資的驗收單= 試驗藥物的藥檢證明= 緊急破盲信封（臨時保存，試驗結(jié)束時歸還申辦者）19. CRO的作用是什么？CRO（合同研究組織）是一種學術(shù)性或商業(yè)性的科學機構(gòu)。申辦者可委托其執(zhí)行臨床試驗中的某些工作和任務(wù)，此種委托必須做出書面規(guī)定。如申辦者委托CRO擔任臨床試驗的監(jiān)查工作。20. 如何充分保護受試者權(quán)益？受試者的權(quán)益是：知情權(quán)、自愿參加和退出權(quán)、隱私權(quán)、獲得及時治療權(quán)、賠償權(quán)。作為國家藥物臨床試驗機構(gòu)在藥物臨床試驗的過程中，必須充分保證每個受試者的個人權(quán)益，確保受試者的權(quán)益、安全和健康高于對科學和社會利益的考慮。成立獨立的倫理委員會，并向S

31、FDA備案。試驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準意見后方可實施。在試驗進行期間，試驗方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會批準；試驗中發(fā)生嚴重不良事件，應(yīng)及時向倫理委員會報告。倫理委員會對臨床試驗方案的審查意見應(yīng)在討論后以投票方式做出決定，參與該臨床試驗的委員應(yīng)當回避。研究者或者指定的代表必須向受試者說明有關(guān)臨床試驗的詳細情況；經(jīng)充分和詳細解釋試驗的情況后獲得知情同意書。21倫理審查的基本原則是什么？倫理委員會討論的內(nèi)容是什么？倫理審查的基本原則是：在藥物臨床試驗的過程中，必須對受試者的個人權(quán)益給予充分的保障，并確保試驗的科學性和可靠性。受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對科學和社會利益的考慮。倫理

32、委員會應(yīng)從保障受試者權(quán)益的角度嚴格按下列各項審議試驗方案：l 研究者的資格、經(jīng)驗、是否有充分的時間參加臨床試驗，人員配備及設(shè)備條件等是否符合試驗要求；l 試驗方案是否充分考慮了倫理原則，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風險和受益及試驗設(shè)計的科學性；l 受試者入選的方法，向受試者（或其家屬、監(jiān)護人、法定代理人）提供有關(guān)本試驗的信息資料是否完整易懂，獲取知情同意書的方法是否適當；l 受試者因參加臨床試驗而受到損害甚至發(fā)生死亡時，給予的治療和/或保險措施；l 對試驗方案提出的修正意見是否可接受；l 定期審查臨床試驗進行中受試者的風險程度。22什么文件要上報倫理委員會？I（1）申請臨床試驗機構(gòu)

33、項目負責人和主要研究者提交生物醫(yī)學研究倫理審查的申請和相關(guān)材料。倫理委員會秘書受理申請材料，以書面方式告知申請受理號，或告知申請材料需補充的缺項，以及與審查日期有關(guān)的提交補充材料的截止日期。（2）申請材料l 倫理審查申請表（申請者簽名并注明日期）和申請報告。l 申請項目的臨床前整套研究資料。l 臨床研究方案及其摘要，包括各試驗中心主要研究者同意遵循GCP原則和試驗方案的聲明及簽名頁，注明版本日期。l 研究者手冊。l 研究病歷和/或病例報告表。l 受試者日記卡和其他問卷表。l 向受試者提供的研究簡介和知情同意書，注明版本日期。l 用于招募受試者的材料（包括布告、廣告）。l 各試驗中心主要研究者專

34、業(yè)履歷（最新的，簽名并注明日期）。所有以前其他倫理委員會或管理機構(gòu)（無論是在同一地點或其他地點）對申請研究項目的重要決定（包括否定結(jié)論或修改方案）和對方案作修改的說明。應(yīng)提供以前的否定結(jié)論的理由。23闡述受試者的篩選過程？招募廣告，告知試驗的有關(guān)情況。通過詢問病史、體格檢查和必要的理化檢查，篩選合格的受試者。符合試驗方案規(guī)定的納入標準者，簽署知情同意書，隨機入組。不符合試驗方案規(guī)定的納入標準、符合排除標準者，不納入試驗，同時給予就醫(yī)指導。24受試者入選年齡界限？ 一般情況下的年齡界限：期耐受性臨床試驗：1850歲；期藥代動力學試驗：1945歲，同批受試者年齡不宜相差10歲。生物利用度和生物等效

35、性試驗：1840歲，同批受試者年齡不宜相差10歲。、期臨床試驗；1865歲。特殊情況下如治療老年疾病或兒科用藥的臨床試驗，可根據(jù)具體試驗藥物的情況而定年齡，但年齡的界定應(yīng)由一定的科學依據(jù)。25如何撰寫知情同意書？l 撰寫知情同意書的基本原則：知情同意書設(shè)計就符合“完全告知”，“充分理解”，“自主選擇”的原則。采用受試者能夠理解的文字和語言。知情同意書不包含要求或暗示受試者放棄他們獲得賠償權(quán)利的文字，或必須舉證研究者的疏忽或技術(shù)缺陷才能索取免費醫(yī)療或賠償。l 知情同意書主要內(nèi)容包括為“知情”與“同意”兩部分?！爸楦嬷眱?nèi)容：研究背景與研究目的：哪些人不宜參加研究；其他可替代的治療；如果參加了研

36、究將需要做什么（包括研究程序，給予的治療方案，告知受試者可能被分配到試驗不同級別，檢查操作，需要受試者配合的事項）；根據(jù)已有的試驗和試驗結(jié)果推測受試者預期可能的受益，可能發(fā)生的風險與不便，以及出現(xiàn)與研究相關(guān)損傷的醫(yī)療與補償費用；保密問題；怎樣獲得更多的信息；自愿參加研究的原則，在試驗的任何階段有隨時退出研究且不會遭到歧視或報復，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不受影響的權(quán)力。“同意簽字”內(nèi)容：聲明已閱讀了有關(guān)研究資料，所有的問題都得到了滿意答復；完全理解了有關(guān)醫(yī)學的資料以及該研究可能產(chǎn)生的風險與受益；確認已有充分的時間進行考慮；知曉了參加研究是自愿的，有權(quán)在任何時間退出本研究且不會受到歧視或報復，其醫(yī)療待遇與

37、權(quán)益不會受到影響；同意藥品監(jiān)督管理部門、倫理委員會或申辦者查閱研究資料；表示自愿參加研究。對無能表達同意的受試者，應(yīng)向其法定代理人提供上述介紹與說明。l 簽字項，包括受試者與研究者均要簽字并注明日期。無能力表達同意的受試者應(yīng)取得其法定監(jiān)護人同意及簽名并注明日期。26受試者知情同意的標準操作規(guī)程l 原則 臨床試驗開始前，研究者必須獲得受試者的知情同意書。 知情同意過程符合“完全告知”，“充分理解”，“自主選擇”的原則。l 知情告知的操作規(guī)知程 知情同意書獲得倫理審查委員會的批準。 知情同意開始于和一個可能的受試對象的初次接觸，并繼續(xù)貫穿于研究的整個過程。 研究者或其指定的代表必須向受試者提供有關(guān)

38、臨床試驗的詳細情況。通過向可能的受試對象告知信息重復和解釋，回答他們提出的問題，保證每個人理解每項程序。 向受試者提供的信息必須以適合個體理解水平的語言和文字來表達。如果研究具有重大風險，而受試者對所提供信息的理解可能有困難，可以使用視聽資料和小冊子幫助理解，或使用一個口頭的或書面的測驗來判斷受試者是否充分理解了這些信息，或倫理委員會委派代表見證研究者與受試者是否充分理解了這些信息，或倫理委員會委派代表見證研究者與受試者之間的信息交流，并判斷受試者的理解程度。根據(jù)受試人群的特征，所傳達信息的類型，在知情同意的方式、時間安排、地點、在場的相關(guān)人員等方面采取任何能增進受試者理解所提供信息的措施。

39、給予每個人足夠的時間考慮以做出決定，包括同家屬或其他人商量的時間，研究者獲取他們的知情同意，并在這個過程中表現(xiàn)出他們的尊嚴和自主權(quán)的尊重。 通過研究者培訓，確認獲取知情同意的研究者對研究有充分了解，并能回答可能的受試對象的提問；主要研究者必須能響應(yīng)受試者的要求并回答其提問。l 同意簽字的操作規(guī)程 自主選擇經(jīng)充分和詳細解釋試驗的情況后獲得受試者自愿參加研究的知情同意書。受試者應(yīng)在沒有受到強迫、不正當影響或勸誘、或脅迫下做出決定。任何形式的脅迫都使知情同意無效。 獲得知情同意書 由受試者或其法寶代理人在知情同意書上簽字并注明日期，執(zhí)行知情同意過程的研究者也需在知情同意書上簽名并注明日期。 對無行為

40、能力的對象，原則上不作為受試者，除非該研究對于所代表的人群是健康是必須的，而且不可能由具有法律及行為能力的個體來完成，則這些病人也可以進入試驗，同時應(yīng)由其法寶監(jiān)護人簽名并注明日期。 兒童原則上不能作為受試者。除非該試驗藥物的擬定適應(yīng)證僅限于兒童，并必須征得其法寶監(jiān)護人簽署的知情同意書；當兒童實際上能做出同意參加研究的決定時，還必須征得其本人同意。 在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗藥物有望挽救生命，恢復健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗方案和有關(guān)文件中清楚說明接受這些對象的方法，并事先取得倫理委員會同意。 弱勢群體如病人、特別是

41、患有嚴重疾病的住院病人應(yīng)邀參加由他們的醫(yī)生進行的研究工作，或?qū)W生、部隊人員、雇員等參加由他們管理員進行的研究，可以要求一些形式的監(jiān)查，如倫理委員長會委派代表在場觀察，或考慮由一個中立的第三方來獲取知情同意，將強迫或不正當影響的可能性降到最低。 如發(fā)現(xiàn)涉及試驗用藥品的重要新資料則必須將知情同意書作書面修改送倫理委員會批準后，兩次取得受試者同意。 27出現(xiàn)嚴重不良事件后知情同意書要不要及時修改？要不要送交倫理委員會再討論？ 出現(xiàn)嚴重不良事件后知情同意書需要進行及時修改，將臨床試驗新發(fā)現(xiàn)的信息告知受試者，并送交倫理委員會再討論。 28何時填寫知情同意書？ 知情同意書應(yīng)在受試者接受任何研究步驟之前，研

42、究者完全告知，受試者充分理解后，給與受試者充分的時間考慮自主選擇后簽署知情同意書。29知情同意書包括幾份？由誰保管？ 知情同意書一式兩份，試驗前準備期知情同意書由研究者保存原件，申辦者保存副件；已經(jīng)簽字的知情同意書也是一式兩份，研究者保存原件，受試者保存副件。30藥品管理的SOP指什么？l 臨床試驗用藥品由申辦者準備和提供。申辦者負責對臨床試驗用藥品作適當?shù)陌b與標簽，并標明為臨床試驗專用。l 試驗用藥品入庫驗收由藥劑科庫房負責。l 試驗藥品由專人專柜管理，不得銷售；l 在雙肓試驗中檢查試驗藥物與對照藥或安慰劑在外形、氣味、包裝、標簽和其他特性上是否一致；l 試驗用藥品的使用記錄應(yīng)包括數(shù)量、裝

43、運、遞送、接收、分配、應(yīng)用后剩余藥品的回收與銷毀等方面信息；l 主要研究者必須制定專人擔任“臨床試驗用藥管理員”?！霸囼炈幬锕芾韱T”的職責是：負責從藥劑科庫房按試驗藥物編碼從小到大的順序、分批領(lǐng)取試驗藥物，并做好領(lǐng)用記錄；領(lǐng)取試驗藥物后，應(yīng)專柜上鎖保管，負責在臨床試驗用藥物使用記錄表上記錄有關(guān)藥品分發(fā)、剩余藥品回收的信息；負責將剩余藥品退回藥劑科庫房。l 研究者負責試驗用藥物的使用，必須保證所有試驗用藥品公用于該臨床試驗的受試者，其課題與用法應(yīng)遵照試驗方案。試驗用藥品不得在市場上經(jīng)銷。研究者不行把試驗用藥物轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗參加者。l 臨床試驗剩余藥品的銷毀或返還申辦者由藥劑科和機構(gòu)項目負現(xiàn)人

44、負責。l 試驗用藥品的供給、使用、儲藏及剩余藥物的處理過程應(yīng)接受機構(gòu)辦公室的檢查。機構(gòu)辦公室監(jiān)督研究者不得把試驗用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗參加者。l 上述過程需由專人負責并記錄在案。31剩余試驗藥品能否給其他相關(guān)患者使用？為什么？不能。GCP第五十五條明確規(guī)定：臨床試驗用藥品的使用由研究者負責，研究者必須保證所有試驗用藥品僅用于該臨床試驗的受試者，其課題與用法應(yīng)遵照試驗方案，剩余的藥品退回申辦者，上述過程需由專人負責并記錄在案。研究者不得把試驗用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗參加者。32如何處理剩余的試驗藥物？剩余藥品由申辦者回收、銷毀。33試驗藥物發(fā)放登記表必須包括那些內(nèi)容？l 受試者姓名代碼l 藥物

45、編碼l 發(fā)藥日期，以及分發(fā)給每個受試者的藥物數(shù)量l 回收剩余藥物的數(shù)量l 藥品管理員簽字34如何發(fā)放試驗用藥品？符合入選條件的患者將按比例隨機分入試驗組和對照組，試驗期間觀察醫(yī)生應(yīng)按每位受試者就診先后順序和藥品編號發(fā)放藥品，該藥品編號將在整個試驗過程中保持不變。每次患者就診只能得到足夠一個治療階段服用的藥品，此處應(yīng)交代每個階段患者所得藥品的數(shù)量，每次隨訪發(fā)藥時，觀察藥品管理員應(yīng)及時填寫藥品發(fā)放登記表，詳實記錄患者接受、服用和歸還的藥品數(shù)量，用以判斷受試者服藥的依從性。35如何保證發(fā)藥的隨機性？要保證發(fā)藥的隨機性，必須根據(jù)生物統(tǒng)計學專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機分配表進行編碼，受試者應(yīng)嚴格按照試驗用藥物編號

46、的順序入組，不得隨意變動，否則會破壞隨機化效果。36什么是藥物清洗期？受試者在進入臨床試驗前采取停止正在服用的治療藥或服用安慰劑的方法的一個過程。目的在于消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用和穩(wěn)定基線水平。如病情不允許，可在使用相對固定的藥物和劑量情況下，待病情穩(wěn)定后再根據(jù)方案的要求開始臨床試驗。在交叉設(shè)計的藥品臨床試驗中，兩個試驗周期間應(yīng)設(shè)立清洗期，以避免前一個試驗藥品對后一個藥品產(chǎn)生影響。兩個試驗周期之間的清洗期不小于10個T1/2。藥物濃度消除一半所需要的時間稱為藥物的消除半衰期，以T1/2表示。來表示藥物消除的快慢。37什么是藥物臨床試驗的依從性？依從性良好的百分比范圍是多少？依從性包括受試

47、者依從性和研究者依從性。受試者依從性是指受試者是否按研究計劃的規(guī)定用藥。研究者依從性是指研究者是否嚴格執(zhí)行試驗方案、SOP、以及GCP。受試者的依從性良好的百分比范圍是：80%120%。38何為脫落病例？脫落病例如何處理？所有填寫了知情同意書并篩選合格進入試驗的患者，均有權(quán)利隨時退出臨床試驗，無論何時何因退出，只要沒有完成方案所規(guī)定觀察周期的受試者，稱為脫落病例。當患者脫落后，研究者應(yīng)盡可能與患者聯(lián)系，完成所能完成的評估項目，并填寫試驗結(jié)束表，盡可能記錄最后一次服藥時間。對因不良反應(yīng)而脫落者，經(jīng)隨訪最后判斷與試驗藥物有關(guān)者，必須記錄在CRF表并通知申辦者。對任何脫落病例，研究者必須在CRF表中

48、填寫脫落的原因，一般情況下有6種：即不良事件、缺乏療效、違背試驗方案（包括依從性差者）、失訪（包括患者自行退出）、被申辦者中止和其他。臨床試驗的脫落率一般應(yīng)在20%以內(nèi)。39臨床試驗數(shù)據(jù)如何記錄？l 研究者必須在診治受試者同時書寫研究病歷，保證數(shù)據(jù)記錄及時、完整、準確、真實。l 研究病歷記錄的數(shù)據(jù)發(fā)球源數(shù)據(jù)。如果要修改研究病歷記錄的任何數(shù)據(jù)，必須提供有關(guān)證據(jù)，證明該數(shù)據(jù)屬記錄錯誤，例如年齡的修改必須提供受試者身份證的復印件，否則修改的源數(shù)據(jù)將有可能被認為有告假嫌疑。做任何有證據(jù)的更正只能劃線，旁注改后的數(shù)據(jù)并解釋更正原因，由研究者簽名并注明日期，不得擦涂、覆蓋原始記錄。l 門診受試者的原始化驗

49、單粘貼在研究病歷上，住院受試者的原始化驗單粘貼在住院病歷上。門診與住院受試者的化驗結(jié)果均需填寫至研究病歷的“理化檢查結(jié)果報告表”。l 對所有不良事件，包括治療前正常、治療后異常而不能以病情惡化解釋的實驗室數(shù)據(jù)，填寫不良事件表并隨訪至恢復正常。l 每一受試者的試驗觀察完成后，研究者應(yīng)在3個工作日內(nèi)將“研究病歷”、“知情同意書”、“患者服藥記錄卡”交本單位主要研究者審核、簽名；一周內(nèi)，交項目負責人復審并存入機構(gòu)資料檔案室，發(fā)現(xiàn)問題及時處理并記錄。質(zhì)保督查員應(yīng)定期檢查研究病歷記錄情況。40病倒報告表如何填報？l 病例報告表可以是書面或電子的。l 病倒報告表中的數(shù)據(jù)來自源文件一致。l 書面的CRF填報

50、規(guī)程： 只有經(jīng)過培訓授權(quán)的研究者或研究協(xié)助人員才能將數(shù)據(jù)填入病例報告表。研究者發(fā)源保證病例報告表填寫正確，完整、易辨認。病例報告表應(yīng)采用試驗編碼代替受試者姓名。 只有經(jīng)授權(quán)的研究者或研究協(xié)助人員才能在病例報告表上作更正。不允許監(jiān)查員或申辦者在病例報告表上作更正。研究者在任何更正應(yīng)當使原記錄清晰可見并旁注解釋，不能涂蓋原記錄。觀察項目缺乏數(shù)據(jù)應(yīng)加以說明。必須注意，病例報告表的任何更正應(yīng)有源文件的記錄予以證實，否則其真實性將可能愛到懷疑。任何未加解釋的錯誤和遺漏均可能引起對信息的質(zhì)疑。 監(jiān)查員應(yīng)及時審核病例報告表，確認其填寫正確、完整，任何更正后的數(shù)據(jù)與源文件的記錄一致，并且源文件的相應(yīng)記錄沒有任

51、何修改。l 電子CRF填報規(guī)程 主要研究者指定專人承擔“電子CRF錄入員”工作，負責初審研究病歷的記錄，以及登錄填報電子CRF的工作。 研究者完成每例研究觀察后，必須在3天內(nèi)將研究病歷交給主要研究者審核，1周內(nèi)完成電子CRF登錄?！半娮覥RF錄入員”收到研究病歷后必須首先審查：研究病歷的項目記錄是否完整，理化檢查報告結(jié)果與病歷記錄是否一致。 完成電子CRF填報工作后，將研究病歷交給項目負責人。 監(jiān)查員應(yīng)認真地核對100%的源數(shù)據(jù)與電子CRF數(shù)據(jù)的一致性，包括：電子CRF中記錄數(shù)據(jù)與研究病歷數(shù)據(jù)的一致性，理化檢查數(shù)據(jù)與實驗室數(shù)據(jù)的一致性，受試者身份與簽署知情同意書的核實。41不良事件與不良反應(yīng)的

52、區(qū)別？不良事件是病人或臨床試驗的受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。不良反應(yīng)是在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品的新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定，所有有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。42試驗中出現(xiàn)不良事件與試驗藥物的因果關(guān)系如何判斷？有哪五級分類法？按“肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、不可能”五級評定法對不良事件和試驗用藥之間存在的關(guān)聯(lián)做出評估。確定不良事件與藥物是否存在因果關(guān)系，可以從以下幾方面進行分析。用藥與出現(xiàn)不良事件的時間關(guān)系是否具合理的

53、時間順序；已知的藥物反應(yīng)類型；停藥后不良事件是否有所緩解；或在嚴密觀察并確保安全的情況下，重復給藥時不良事件是否再次出現(xiàn)等。43發(fā)生嚴重不良事件如何處理？l 醫(yī)療救治：研究者負責對受試者采取有效的處理措施和積極的救治，并決定是否中止觀察；l 破肓：必要時由主要研究者決定是否需要緊急破肓；若需要，則執(zhí)行緊急破肓SOP。l 判斷因果關(guān)系：研究者應(yīng)盡快判斷不良事件與試藥物之間的因果關(guān)系；l 記錄：研究者應(yīng)對嚴重不良事件的發(fā)生、處理情況如實、詳細記錄；l 報告：研究者應(yīng)立即向主要研究者、項目負責人報告。項目負責人負責在24小時內(nèi)向省級以上藥品監(jiān)督管理部門、省級以上衛(wèi)生行政部門、臨床試驗組長單位的主要研

54、究者、倫理委員會、早辦者等提交快速報告。后續(xù)報告根據(jù)情況變化陸續(xù)提交，直到隨訪結(jié)束。l 隨訪：應(yīng)隨訪至受試者恢復正常或達到平穩(wěn)狀態(tài)。44如何記錄不良事件？藥物臨床研究中發(fā)生了不良事件，研究者應(yīng)積極治療，如實填寫不良事件記錄表，記錄不良事件的發(fā)生時間、嚴重程度、持續(xù)時間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸，并說明不良事件嚴重程度的判斷標準，判斷不良事件與試驗藥物關(guān)系的分類標準（如肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)和肯定無關(guān)）。45什么情況下要停藥？不良事件反復或多次發(fā)生、嚴重不良事件發(fā)生時需停藥。病情控制程度：如在一些試驗中使用受試藥物的受試者在一定時間內(nèi)病情未達到某種程度的改善。雖然尚未完成規(guī)定的療程，為

55、了保護受試者，讓受試者停藥接受其他已知的更有效的治療。合并癥、并發(fā)癥及其他生理變化情況：在臨床試驗中；受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥及其他生理變化，可能不適宜繼續(xù)接受試驗，對此試驗方案應(yīng)事先作出規(guī)定。受試者依從性情況：在試驗過程中，有大的違背試驗方案的情況。對此，方案應(yīng)對違背的程度事行做出規(guī)定。46應(yīng)急信件何時拆閱及處理？隨試驗用藥品下發(fā)到主要研究者手中的應(yīng)急信件只有在該受試者發(fā)生嚴重不良事件，需立即查明所服用藥物的種類時，才可拆閱。此時，研究者將被中止試驗，并作為脫落病例處理，同時將處理后結(jié)果通知臨床監(jiān)查員，研究人員還應(yīng)在CRF表中詳細記錄揭肓的理由、目的、揭肓者并簽字。47統(tǒng)計檢驗中常用哪

56、兩種假設(shè)？統(tǒng)計檢驗中常用的兩種假設(shè)是：等效假設(shè)和優(yōu)劣性假設(shè)。優(yōu)效性檢驗：檢驗的目的是推斷組間差別是否有顯著意義。等效/非劣性檢驗：檢驗?zāi)康氖峭茢嘣囼炈幬锱c對照藥物是否臨床等效。Q=第1類錯誤（假陽性） 當H0是真實時，拒絕H。的概率B=第2類錯誤（假陰性） 當H0是不真實時，不拒絕H。的概率48藥物臨床試驗是有效假設(shè)還是無效假設(shè)？ 是無效假設(shè)。49什么是意向分析原則、全數(shù)據(jù)集、符合方案數(shù)據(jù)集和安全性數(shù)據(jù)集？意向性分析原則，即ITT（Intention-to-Treat Principle）原則，是指分析應(yīng)包羅的在的隨機的受試者，也即原計劃好處理的全部受試者都需進入分析，而不是根據(jù)實際上完成的受試者，按這個原則氣做的分析是最好的分析，其結(jié)果是每一個隨機到試驗組或?qū)φ战M的受試者都應(yīng)該完整地隨訪，記錄研究結(jié)果如療效、安全性評價而不管他們的依從性如何。全