抗菌藥物PK.PD理論與用藥方案優(yōu)化

1、抗菌藥物 PK/PD理論與用藥方案優(yōu)化,簡 介,PK(Pharmacokinetic)：藥代動力學，是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，并運用數(shù)學原理和方法闡述血藥濃度隨時間變化的規(guī)律的一門學科。 機體對藥物的處置過程 PD(Pharmacodynamics)：藥物效應動力學，研究藥物對機體的作用及其機制，即在藥物的作用下，機體發(fā)生器官生理功能及細胞代謝活動的變化規(guī)律。 藥物對機體的作用,抗菌藥物藥動學理論簡介,抗菌藥物藥效學理論簡介,抗菌藥物PK/PD分類依據(jù),各類抗菌藥物PK/PD特點,給藥方案優(yōu)化,抗菌藥物藥動學理論簡介,抗菌藥物藥效學理論簡介,抗菌藥物PK/PD分類依據(jù)

2、,各類抗菌藥物PK/PD特點,給藥方案優(yōu)化,抗菌藥物藥代動力學簡介,distribution,elimination,absorption,metabolism,藥物從給藥部位進入血循環(huán)后，通過各種生理屏障向組織轉運過程。,藥物主要通過腎臟或經(jīng)肝臟代謝后以原形或代謝物經(jīng)尿液或腸道排出體外的過程。,藥物從給藥部位進入血循環(huán)的過程。,藥物進入機體后，經(jīng)酶轉化變成代謝產(chǎn)物的過程。,吸收,分布,代謝,排泄,影響因素,相關PK參數(shù),藥物解離度 脂溶性 胃排空時間 腸蠕動功能 血流量 首過效應 其他,生物利用度 達峰時間(Tmax) 血藥峰濃度(Cmax),濃度依賴性抗菌藥物吸收越快、越完全，藥物峰濃度越

3、高，治療作用越強。 藥物聯(lián)用會影響胃腸道的吸收。 進食可使口服四環(huán)素類、利福平和異煙肼等的吸收減少。,口服喹諾酮類、四環(huán)素類,含AI3+、Ca2+、Fe2+等陽離子藥物,形成難溶性螯合物，吸收減少,藥物的組織穿透力,相關PK參數(shù),藥物的脂溶性 相對分子質量 分子結構 血清蛋白結合率,表觀分布容積(Vd) 蛋白結合率(PB),1,2,3,利奈唑胺屬于中度親脂性抗菌藥物,肝微粒體細胞色素P450酶(CYP450)系統(tǒng),促進藥物生物轉化的主要酶(即肝藥酶)。,因遺傳多態(tài)性和其他影響因素(如年齡、疾病、營養(yǎng)),酶水平或活性的個體差異較大。,經(jīng)其代謝的抗菌藥物：紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、酮康唑、氟康唑、咪康唑

4、、伊曲康唑、環(huán)丙沙星及異煙肼等。,酶的誘導藥物：苯巴比妥、水合氯醛、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、螺內(nèi)酯等,酶的抑制藥物：氯霉素、西咪替丁、異煙肼、紅霉素、甲硝唑、胺碘酮等,藥物的排泄途徑,大多數(shù)抗菌藥物主要經(jīng)腎臟排泄，部分抗菌藥物通過肝腎雙通道排泄。,腎臟疾病時因腎小球濾過或腎小管功能受損，影響抗菌藥物的消除。,肝臟疾病也可減弱對藥物的代謝或排泄。,與代謝和排泄有關的參數(shù)主要有消除半衰期(T1/2)和清除率。,抗菌藥物藥動學理論簡介,抗菌藥物藥效學理論簡介,抗菌藥物PK/PD分類依據(jù),各類抗菌藥物PK/PD特點,給藥方案優(yōu)化,最低抑菌濃度（MIC）：體外培養(yǎng)基中可抑制細菌生長所需的最低抗菌藥物

5、濃度,最低殺菌濃度（MBC）：可殺死99.9%病原菌所需的最低藥物濃度。 MBC與MIC值相近時，說明該藥可能為殺菌劑。,防耐藥突變濃度（MPC）：防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴增所需的最低抗菌藥物濃度。,耐藥突變選擇窗（MSW）：細菌MPC與MIC之間的濃度范圍。 此范圍內(nèi)，耐藥突變菌株更容易被選擇性富集。即使抑制了敏感菌的生長，臨床治療可能成功，但也可能導致細菌耐藥突變。,抗生素后效應（PAE）：抗菌藥物與細菌短暫接觸后，細菌受到非致死性損傷，當藥物清除后，細菌生長仍持續(xù)受到抑制的效應。,殺菌曲線：抗菌藥物的時效曲線。反映藥物濃度與殺菌能力的關系。 濃度依賴性藥物，較高濃度范圍內(nèi)，濃度,殺

6、菌能力；非濃度依賴性藥物，濃度達到閾值（約4-5倍MIC），再增加濃度，殺菌能力出現(xiàn)飽和。,抗菌藥物藥動學理論簡介,抗菌藥物藥效學理論簡介,抗菌藥物PK/PD分類依據(jù),各類抗菌藥物PK/PD特點,給藥方案優(yōu)化,濃度依賴性,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、達托霉素、多黏菌素、硝基咪唑類等 對致病菌的殺菌效應和臨床療效取決于Cmax，而與作用時間關系不密切。即血藥Cmax越高，清除致病菌的作用越迅速、越強。 提高此類抗菌藥物療效的策略主要是提高血藥Cmax，一般推薦日劑量單次給藥方案 對于治療窗較窄的藥物需注意不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。,時間依賴性,大多數(shù)PAE或T1/2較短的內(nèi)酰胺類、林可霉素、部

7、分大環(huán)內(nèi)酯類藥物等屬于此類。 藥物的抗菌效應與臨床療效主要與藥物和細菌接觸時間密切相關，而與濃度升高關系不密切，血藥濃度高于致病菌MIC的45倍以上時，其殺菌效能幾乎達到飽和狀態(tài)，繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應不再增加。 以提高%TMIC來增加臨床療效，一般推薦日劑量分多次給藥和(或)延長滴注時間的給藥方案。 延長滴注時間優(yōu)化內(nèi)酰胺類的給藥方案需要關注抗菌藥物在輸液中的穩(wěn)定性，對于不穩(wěn)定的時間依賴性抗菌藥物可以考慮增加給藥頻次。,時間依賴性且抗菌作用時間長,替加環(huán)素、利奈唑胺、阿奇霉素、四環(huán)素類、糖肽類等。 屬為時間依賴性，但由于PAE或T1/2較長，使其抗菌作用持續(xù)時間延長。 評估此類藥物的P

8、K/PD指數(shù)主要為AUC024/MIC。一般推薦日劑量分2次給藥方案。,抗菌藥物藥動學理論簡介,抗菌藥物藥效學理論簡介,抗菌藥物PK/PD分類依據(jù),各類抗菌藥物PK/PD特點,給藥方案優(yōu)化,抗菌藥物藥動學理論簡介,抗菌藥物藥效學理論簡介,抗菌藥物PK/PD分類依據(jù),各類抗菌藥物PK/PD特點,給藥方案優(yōu)化,按常見致病菌與耐藥特點選擇藥物,01,02,選擇組織分布濃度較高的抗菌藥物,03,根據(jù)藥物PK/PD特點優(yōu)化給藥方案,04,必要時局部用藥增加感染部位濃度,我國CAP常見病原體：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、嗜肺軍團菌等 我國HAP常見病原體：鮑曼不動桿

9、菌、腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等、非典型病原體、真菌 肺炎鏈球菌、肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率高 HAP中腸桿菌科細菌產(chǎn)ESBL的比例很高 耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌(CRE)，且分離率逐年增加 非發(fā)酵菌(鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌)對碳青霉烯類的耐藥率居高不下,常見致病菌與耐藥特點,(1)肺炎鏈球菌：青霉素(MICMIC。 當應用替加環(huán)素治療HAP時(MIC1 mg/L)，推薦首劑200 mg，然后100 mg，1次/12 h（說明書推薦用法：首劑100mg，之后50mg，q12h，一般MIC0.5mg/L）,根據(jù)藥物PK/PD特點優(yōu)化給藥方案,當肺部感染是由XDR或全耐藥(PDR)的鮑曼