各細(xì)胞因子功能分析.ppt

1、第十章,細(xì) 胞 因 子,1,本章教學(xué)大綱 【目的要求】 1掌握 細(xì)胞因子的概念、細(xì)胞因子的共同特性，掌握幾種細(xì)胞因子（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFN、TNF、TGF-、CSF和EPO）的主要分泌細(xì)胞和生物學(xué)活性。 2熟悉 IL-8、IL-17（IL-25）的分泌細(xì)胞和生物學(xué)活性；一些細(xì)胞因子在臨床上的應(yīng)用。 3了解 細(xì)胞因子受體家族及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。,2,【教學(xué)內(nèi)容】 1.細(xì)胞因子的概念和共同特性。 2.細(xì)胞因子的種類和功能：IL（IL-1、IL-2， IL-18）、IFN、TNF、CSF、趨化因子生長因子等。 3.細(xì)胞因子受體（尤其共用受體）家

2、族，細(xì)胞因子受體 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 4.細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生，細(xì)胞因子與疾病的診斷及治 療。,3,細(xì)胞因子（cytokine，CK） 是一類由細(xì)胞產(chǎn)生的、具有多種生物學(xué)功能的小分子多肽或糖蛋白。,4,第一節(jié) 細(xì)胞因子的共同特點(diǎn),一、一般特點(diǎn) 1. 組成 （1）單體：大多數(shù)，如IL-2、IL-3、IFN-； （2）二聚體：如：IL-12； （3）三聚體：TNF。 2. 高親和力，高效性（10-1510-9M的濃度范圍內(nèi) 即可發(fā)揮其生物學(xué)作用）。,5,二、作用方式 自分泌（autocrine)：作用的靶細(xì)胞是其產(chǎn)生細(xì)胞 （如：T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2刺激T細(xì) 胞本身生長）。 旁分泌（paracrine)：

3、細(xì)胞因子的產(chǎn)生細(xì)胞和靶細(xì)胞非 同一細(xì)胞，但是二者臨近，如T 細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2支持B細(xì)胞的增 殖和分化。 內(nèi)分泌（endocrine）：某些細(xì)胞因子，如TGF-、 TNF等，通過血液循環(huán)對(duì)遠(yuǎn)距 離的細(xì)胞發(fā)揮作用。,6,三、作用的共同特點(diǎn) 多效性：一種細(xì)胞因子對(duì)不同細(xì)胞產(chǎn)生不同的生物學(xué) 效應(yīng)（如IFN- 巨噬細(xì)胞/Th2細(xì)胞） 重疊性：幾種不同的細(xì)胞因子作用于同一靶細(xì)胞，產(chǎn) 生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)（如IL-4和IL-6 均刺激B細(xì)胞增殖）,7,協(xié)同性：兩種或兩種以上的細(xì)胞因子共同作用，并 且一種細(xì)胞因子強(qiáng)化另一種細(xì)胞因子的功 能，兩者表現(xiàn)為協(xié)同作用，如IL-3和IL-11 共同刺激造血干細(xì)胞的

4、分化成熟。 拮抗性：一種細(xì)胞因子抑制另一種細(xì)胞因子的功 能。（如IL-4IFN-） 細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)（cytokine network）。,8,9,第二節(jié) 細(xì)胞因子的分類及其生物學(xué)功能,按功能分六大類,10,一、白細(xì)胞介素 （interleukins，ILs） 能夠介導(dǎo)白細(xì)胞間及其他細(xì)胞間相互作用的 細(xì)胞因子。 （一）IL-1（又稱淋巴細(xì)胞刺激因子） 1. 細(xì)胞來源 主要由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 存在形式 IL-1和IL-1。,11,3. 主要生物學(xué)功能 （1）局部低濃度 免疫調(diào)節(jié)：協(xié)同刺激APC和T 細(xì)胞活化，促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體。 （2）大量產(chǎn)生 內(nèi)分泌效應(yīng)：誘導(dǎo)肝臟急性期蛋

5、白合成；引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。,12,（二）IL-2 （又稱T細(xì)胞生長因子，TCGF） 1. 細(xì)胞來源 主要由T細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。 3. 主要生物學(xué)功能 （1）活化T細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生； （2）刺激NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK殺傷活性及產(chǎn)生 細(xì)胞因子，誘導(dǎo)LAK細(xì)胞產(chǎn)生； （3）促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體； （4）激活巨噬細(xì)胞。,13,（三） IL-4 1. 細(xì)胞來源 主要由Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜堿 性粒細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）促細(xì)胞增殖、分化； （2）誘導(dǎo)IgG1 和IgE產(chǎn)生； （3）促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化； （4）抑制Th1細(xì)胞活化及分

6、泌細(xì)胞因子； （5）協(xié)同IL-3刺激肥大細(xì)胞增殖等。,14,（四）IL-6 1. 細(xì)胞來源 主要由單核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞、 血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）刺激活化細(xì)胞增殖，分泌抗體； （2）刺激細(xì)胞增殖及CTL活化； （3）刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反 應(yīng)； （4）促進(jìn)血細(xì)胞發(fā)育。,15,（五）IL-10 1. 細(xì)胞來源 主要Th2細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）抑制前炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生； （2）抑制MHC-II類分子和B-7分子的表達(dá)； （3）抑制T細(xì)胞合成IL-2、IFN-等細(xì)胞因子； （4）可促進(jìn)B細(xì)胞分化增殖。,16,（六）IL-12 1

7、. 細(xì)胞來源 主要由單核-巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）激活和增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性及IFN-產(chǎn)生； （2）促進(jìn)Th0向Th1細(xì)胞分化，分泌IL-2、IFN-； （3）增強(qiáng)CD8+ CTL細(xì)胞殺傷活性； （4）可協(xié)同IL-2誘生LAK細(xì)胞； （5）抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化和IgE合成。,17,二、干擾素（interferon, IFN） （一）分型（根據(jù)其來源、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)） 1. I型 IFN-、IFN- （1）細(xì)胞來源 1）IFN-：白細(xì)胞（主要單核吞噬細(xì)胞）產(chǎn)生； 2）IFN-：成纖維細(xì)胞產(chǎn)生（二者結(jié)合相同受 體）； （2）主要誘生劑 病毒、polyI-C （人工

8、合成雙股RNA）。,18,2. II型 IFN- （1）主要細(xì)胞來源 活化的Th1細(xì)胞、CD8+ CTL 和NK細(xì)胞； （2）主要誘生劑 抗原或有絲分裂原。,19,（二）主要生物學(xué)活性 1. 型干擾素 （1）抗病毒和抗腫瘤 1）誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復(fù)制； 2）增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞殺傷； 3）促進(jìn)MHC-類分子表達(dá)，增強(qiáng)CTL對(duì)病毒感染 細(xì)胞和腫瘤等靶細(xì)胞的殺傷。 （2）免疫調(diào)節(jié)： 與型干擾素類似。,20,2. 型干擾素 （1）免疫調(diào)節(jié)作用（主要） 1）活化巨噬細(xì)胞； 2）促進(jìn)APC(s)表達(dá)MHC-類分子，提高抗原 提呈能力； 3）促進(jìn)MHC-類分子表達(dá)，增強(qiáng)N

9、K細(xì)胞和CTL 細(xì)胞的殺傷活性； 4）促進(jìn)B細(xì)胞分化、增殖； 5）抑制Th2細(xì)胞分化及細(xì)胞因子合成。 （2）抗病毒和抗腫瘤作用（與型干擾素類似）。,21,摘自Microbiology and Immunology on-line,22,干擾素,23,病毒感染過程中主要抗病毒細(xì)胞與分子的變化,24,三、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF） 根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)不同，分為：TNF-、TNF- （一）TNF- 1. 組成及分子量: 同源三聚體, 51 KD 。 2. 細(xì)胞來源：單核巨噬細(xì)胞（主要）； T細(xì)胞、NK細(xì)胞和肥大細(xì)胞。,25,3. 主要功能 (1) 低濃度 - 自

10、分泌、旁分泌效應(yīng) 1) 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)： 使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1，促白細(xì)胞 聚集于炎癥局部； 刺激單核巨噬細(xì)胞等合成、分泌細(xì)胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，導(dǎo) 致炎性細(xì)胞浸潤和增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的殺傷。,26,2) 促進(jìn)MHC-I類分子表達(dá)，增強(qiáng)CTL對(duì)靶細(xì)胞（如：病毒感染細(xì)胞）的殺傷。 3) 殺傷腫瘤細(xì)胞：直接殺傷，引起組織出血壞死。,27,(2) 高濃度 內(nèi)分泌效應(yīng) 1）引起發(fā)熱； 2）協(xié)同IL-1、IL-6誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期蛋白； 3）抑制骨髓造血干細(xì)胞的分裂； 4）引起代謝紊亂，導(dǎo)致惡液質(zhì)； 5）介導(dǎo)內(nèi)毒素致感染性休克。,28,（二）TNF- 又稱淋巴毒素（l

11、ymphotoxin，LT）與TNF-的氨基酸序列為28%同源性，二者結(jié)合同一受體。 1. 細(xì)胞來源：激活的T細(xì)胞。 2. 生物學(xué)功能： （1）與TNF-相似，在局部發(fā)揮效應(yīng)； （2）與細(xì)胞表面LT-形成復(fù)合物發(fā)揮作用。,29,腫瘤壞死家族細(xì)胞因子,30,四、集落刺激因子 （colony- stimulating factor，CSF） （一）總述 1. 概念：選擇性刺激造血干細(xì)胞分化發(fā)育成 某一細(xì)胞譜系的細(xì)胞因子的統(tǒng)稱。 2. 包括： SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、 M-CSF、EPO、TPO、 IL-3（multi-CSF）、IL-7等。,31,（二）分述 1. 干細(xì)胞因子

12、（stem cell factor，SCF，又稱c-Kit 配體） （1）存在形式：跨膜型、分泌型 （2）細(xì)胞來源：骨髓基質(zhì)細(xì)胞 （3）生物學(xué)功能： 1）刺激多能造血干細(xì)胞發(fā)育； 2）刺激肥大細(xì)胞增殖。,32,2. Flt3配體（Flt3 ligand，F(xiàn)L） （1） 存在形式：跨膜型、分泌型 （2） 細(xì)胞來源：基質(zhì)細(xì)胞。 （3） 生物學(xué)功能：刺激原始造血干細(xì)胞的增殖 和分化。,33,3. 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF） （1）細(xì)胞來源：活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、 內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。 （2）生物學(xué)功能： 1） 刺激骨髓各系前體細(xì)胞生長和分化； 2） 刺激骨髓前體細(xì)胞向粒

13、細(xì)胞和單核細(xì)胞分化。,34,4. 粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF） （1）細(xì)胞來源：活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、 內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。 （2）生物學(xué)功能： 1） 刺激粒細(xì)胞前體細(xì)胞的分化成熟； 2） 增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞的吞噬殺傷功能，延長其存 活間。,35,5. 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF） (1) 細(xì)胞來源：單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。 (2) 生物學(xué)功能： 1）刺激單核-巨噬細(xì)胞增殖分化； 2）延長單核-巨噬細(xì)胞存活時(shí)間，增強(qiáng)其功能。,36,6. 紅細(xì)胞生成素（erythropoietin, EPO） (1) 細(xì)胞來源：腎小管周圍間質(zhì)細(xì)胞。 (2) 生

14、物學(xué)功能：促骨髓紅細(xì)胞前體分化為成熟紅 細(xì)胞。 7. 血小板生成素（thrombopoietin, TPO） (1) 細(xì)胞來源：平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞。 (2) 生物學(xué)功能：刺激骨髓巨核細(xì)胞分化成熟為血 小板。,37,集落刺激因子,38,作者：Dr Colin Hewitt,39,作者：Dr Colin Hewitt,40,41,細(xì)胞因子在B細(xì)胞的生長與分化中的功能,42,43,44,五、趨化因子（chemokines） （一）概念：吸引白細(xì)胞向一定方向移行，也是刺激白細(xì)胞活化的小分子蛋白。 （二）按照半胱氨酸殘排列基序不同分亞族： 1. CXC亞族（亞族）：氨基端的兩個(gè)半胱氨酸被其它任一氨基酸

15、分開。,45,（1）白細(xì)胞介素-8（IL-8） 為主要代表。 1）細(xì)胞來源：活化的單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì) 胞、成纖維細(xì)胞和巨核細(xì)胞。 2) 主要功能：趨化中性粒細(xì)胞，介導(dǎo)炎癥反 應(yīng)。,46,47,2. CC亞族（亞族） 氨基端的兩個(gè)半胱氨酸相鄰MCP-1（單核細(xì)胞趨化蛋白-1）為主要代表 （1） 細(xì)胞來源：活化的T細(xì)胞。 （2）主要功能：趨化并活化單個(gè)核細(xì)胞（單核細(xì)胞 和T細(xì)胞）。,48,3. C亞族（亞族） 氨基端只含有一個(gè)半胱氨酸。 （1） 成員：lymphotactin-和lymphotactin-。 （2） 主要功能：趨化淋巴細(xì)胞。 4. CX3C亞族（亞族） 兩個(gè)半胱氨酸被三個(gè)氨基酸

16、隔開。 （1）成員：Fractalkine。 （2）主要功能：趨化淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。,49,趨化因子,50,六、生長因子（growth factor，GF） (一) 包括 1. TGF-（transforming growth factor-， 轉(zhuǎn)化生長因子-）； 2. EGF（epithelial growth factor， 表皮生長因子）； 3. FGF（fibroblast growth factor， 成纖維細(xì)胞生長因子）；,51,4. NGF（nerve growth factor， 神經(jīng)生長因子）； 5. PDGF（platelet-derived growth factor，

17、 血小板源性生長因子）； 6. VEGF（vascular endothelial cell growth factor， 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子）等。,52,（二） TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3） 1. 細(xì)胞來源：T、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等 2. 生物學(xué)功能（免疫抑制調(diào)節(jié)劑）： (1) 抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生； (2) 抑制B細(xì)胞增殖和T細(xì)胞依賴性多克隆抗體的 產(chǎn)生；,53,(3) 抑制NK細(xì)胞活化和IL-2的LAK細(xì)胞誘導(dǎo)作用； (4) 抑制M活化和前炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生； (5) 抑制多種細(xì)胞增殖（如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和平 滑肌細(xì)胞），但促成纖維細(xì)胞增殖，加速傷口愈

18、 合； (6) 某些腫瘤細(xì)胞分泌TGF-，可逃避免疫應(yīng)答。,54,第三節(jié) 細(xì)胞因子受體家族及信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制,膜外區(qū)（細(xì)胞因子結(jié)合區(qū)） 跨膜區(qū)（富含疏水性氨基酸區(qū)） 胞質(zhì)區(qū)（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)）,細(xì)胞因子受體 （跨膜糖蛋白）,55,（一）細(xì)胞因子受體家族分五類 根據(jù)膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特征 1. 免疫球蛋白超家族 (1) 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)具有免疫球蛋白樣功能區(qū)。 (2) 成員包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受體。,56,2.型細(xì)胞因子受體家族（造血因子受體家族） （1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)近氨基端有二個(gè)不連續(xù)保守 半胱氨酸殘基（C），其羧基端 存 在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS， X代表

19、任一氨基酸）殘基序列。 （2）成員包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、 IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL- 15、GM-CSF、G-CSF的受體等。,57,3. 型細(xì)胞因子受體家族（干擾素受體家族） （1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)近氨基端含有四個(gè)不連續(xù)保 守半胱氨酸殘基。 （2）成員包括：I 型、II型IFN的受體 。,58,4. 型細(xì)胞因子受體家族（TNF/NGF受體家族） （1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)富含半胱氨酸基序。 （2）成員包括：TNF受體、NGF受體、Fas蛋白 及CD40分子。,59,5. 趨化因子受體家族（G蛋白偶聯(lián)受體家族） （1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含有7個(gè)

20、疏水性跨膜區(qū) （-螺旋 結(jié)構(gòu)），胞質(zhì)區(qū)與G蛋白（結(jié)合 GTP的蛋白）結(jié)合，將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 入細(xì)胞內(nèi)部。 （2）成員包括：CXCR 結(jié)合CXC型趨化因子 （如：IL- 8）CCR 結(jié)合CC型 趨化因子（如MCP-1）。,60,61,（二）細(xì)胞因子受體肽鏈組成及共同信號(hào)鏈 1. 肽鏈組成 (1) 一條肽鏈 如EPO、G-CSF的受體及趨化因 子受體家族成員； (2) 二條肽鏈 如IL-3、IL-5、GM-CS的受體等； (3) 三條肽鏈 如IL-2及IL-15的受體。,62,2. 共同信號(hào)鏈（或共同亞單位） (1) 指不同細(xì)胞因子受體共用的一條相同的與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 有關(guān)的肽鏈。 (2) 目前發(fā)現(xiàn)有三種共同亞單位： 1) 鏈（c）：IL-2、IL-4、IL-7、IL- 9、 IL-15的受體共有； 2) 鏈：IL-3、IL-5、GM-CSF的受體共有； 3) gp130：IL-6、IL-12的受體共有。,63,（三）可溶性細(xì)胞因子受體 1. 存在: 血清、尿液等體液。 2. 包